Gap anionico corretto da albumina e mortalità nei pazienti in terapia intensiva settica: un'analisi che utilizza Medical Information Mart per la terapia intensiva IV

Sommario

Questo studio retrospettivo su 8.286 pazienti con sepsi in terapia intensiva (ICU) dal database Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV) ha rilevato che un maggiore gap anione corretto per albumina (ACAG) era significativamente associato a un aumento della mortalità ospedaliera e in terapia intensiva a 30 giorni, mostrando una relazione non lineare con un punto di svolta a 23 anni.

Abstract

La valutazione prognostica precoce è cruciale per i pazienti con sepsi nelle unità di terapia intensiva (ICU). Questo studio ha indagato la relazione tra il gap anionico corretto da albumina (ACAG) e gli esiti clinici nei pazienti in terapia intensiva con sepsi. Questo studio di coorte retrospettiva ha analizzato 8.286 pazienti con sepsi dal database MIMIC-IV (versione 2.2). Gli esiti primari sono stati mortalità ospedaliera a 30 giorni e mortalità in terapia intensiva a 30 giorni. Gli autori hanno utilizzato l'analisi Kaplan-Meier, i test log-rank, la regressione di Cox multivariabile e la regressione a spline cubica ristretta (RCS) per valutare le associazioni tra ACAG e l'esito. Le analisi dei sottogruppi hanno valutato la coerenza tra diversi fattori. Livelli più alti di ACAG sono stati significativamente associati a un aumento dei rischi di mortalità. Come variabile continua, ACAG ha previsto indipendentemente una mortalità ospedaliera più elevata in modelli completamente aggiustati (HR 1,01, IC 95% 1,01–1,02, p < 0,001). L'analisi quartile ha rivelato che i pazienti nel quarto trimestre (ACAG > 26,62) avevano un rischio di mortalità ospedaliera superiore del 41% rispetto al primo trimestre nei modelli completamente aggiustati (HR 1,41, IC 95% 1,24–1,49, p < 0,001). Per la mortalità in terapia intensiva, il quarto trimestre ha mostrato un rischio superiore del 54% rispetto al primo trimestre (HR 1,54, IC 95% 1,41–1,75, p < 0,001), anche se l'ACAG continua non è stata significativa nel modello completamente aggiustato (p = 0,099), suggerendo un effetto soglia. L'analisi RCS ha identificato un'associazione non lineare con un punto di svolta in ACAG = 23. Le analisi dei sottogruppi hanno confermato effetti costanti, con interazioni significative per indice di massa corporea, lesione renale acuta, terapia sostitutiva renale continua e ventilazione meccanica. Livelli più elevati di ACAG sono significativamente associati a un aumento della mortalità a 30 giorni nei pazienti con sepsi in terapia intensiva, mostrando un modello non lineare con un punto di svolta a 23. Il monitoraggio dell'ACAG può facilitare la valutazione del rischio nei pazienti con sepsi critica, soprattutto quando i valori superano questa soglia. Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire i meccanismi e convalidarne l'utilità clinica.

Introduzione

La sepsi è una sindrome eterogenea derivante da una risposta corporea inappropriata all'infezione. I suoi tassi di incidenza e mortalità rimangono elevati in varie popolazioni e fasce d'età, imponendo un onere significativo al sistema sanitario^{globale 1}. La sepsi e lo shock settico sono condizioni critiche caratterizzate da perfusione tissutale inadeguata e ipossia, che portano a disfunzioni multiorganali e comportano rischi potenzialmente^{letali 2,3}. Nonostante i progressi nella diagnosi e nel trattamento della sepsi, essa continua a essere una delle principali cause di alta mortalità dei pazienti, seconda solo alle gravi condizioni^cardiache. Applicando dati clinici minimi all'arrivo del paziente per la diagnosi, i fornitori di assistenza sanitaria possono valutare tempestivamente ed efficacemente la prognosi, identificare i casi potenzialmente critici e somministrare trattamenti precoci mirati. Questo approccio può ridurre la mortalità tra i pazienti con sepsi. Un obiettivo chiave è l'identificazione dei biomarcatori per prevedere la mortalità da sepsi.

Nella pratica clinica, vengono impiegati molteplici parametri per prevedere la sepsi, tra cui la proteina C-reattiva (CRP), la procalcitonina (PCT), l'interleucina-6 (IL-6), il conteggio dei globuli bianchi (WBC) e il rapporto neutrofili/linfociti (NLR), tra gli^{altri 5}. Tuttavia, alcuni di questi indicatori o sistemi di punteggio presentano alcune limitazioni, come mancanza di specificità o bassa^{sensibilità 6}. Inoltre, alcuni parametri sono troppo complessi per essere applicati facilmente in contesti clinici. Rispetto a questi biomarcatori tradizionali, il gap anione corretto da albumina (ACAG) offre il potenziale vantaggio di integrare sia lo stato acido-base (tramite il gap anio) sia lo stato nutrizionale/infiammatorio (tramite albumina), pur essendo facilmente calcolabile con test di laboratorio di routine. Pertanto, rimane necessario parametri sensibili, specifici e facilmente reperibili per prevedere la gravità e la prognosi della sepsi. Questo è fondamentale per i clinici per sviluppare piani di diagnosi e trattamento efficaci, allocare in modo efficiente le risorse mediche e alleviare il carico finanziario su pazienti e famiglie.

L'acidosi metabolica è comunemente osservata nei pazienti criticamente malati per varie cause⁷. Gli studi hanno indicato che il tipo di acidosi metabolica al momento del ricovero in terapia intensiva è correlato con la mortalità dei^{pazienti 8,9}. Clinicamente, il gap anionico siero (AG) viene tipicamente utilizzato per valutare il tipo di acidosi metabolica e il grado di squilibrio^{acido-basico 10,11}. Le ricerche attuali hanno dimostrato che l'AG è un promettente predittore per varie malattie, tra cui insufficienza^{cardiaca 12}, infarto^{miocardico 13}, lesione renale^{acuta 14} e infarto^{cerebrale 15}. Al contrario, uno studio¹⁶ ha riportato che la capacità predittiva della MG per la mortalità da sepsi è limitata. Tuttavia, altri^{ricercatori 17} hanno suggerito che ciò possa essere dovuto all'influenza della carica di albumina, causando l'AG a mostrare un comportamento "pseudo-normale^" 18,19,20. Il gap anionico corretto da albumina (ACAG) potrebbe riflettere meglio l'equilibrio acido-base nei pazienti con malattie epatiche²⁰ e^{renali 21}, guidando così il trattamento clinico.

Studi^{recenti 14,15} hanno esplorato l'ACAG in sottogruppi specifici di sepsi, come quelli con lesione renale^{acuta 22} o cirrosi²³, e negli anziani²⁴, ma non è stata effettuata una valutazione completa dell'ACAG in una vasta popolazione di sepsi in terapia intensiva non selezionata — in particolare l'identificazione di una relazione non lineare e di una soglia clinicamente agibile. Pertanto, questo studio mira a indagare l'associazione indipendente tra ACAG e mortalità a 30 giorni (sia in ospedale che in terapia intensiva) in una vasta coorte di pazienti in terapia intensiva con sepsi utilizzando il database MIMIC-IV, esplorare la potenziale relazione non lineare tra ACAG e mortalità tramite regressione a spline cubica restrita (RCS), specificamente testando la presenza di un punto di flessione; e valutare la coerenza di questa associazione tra i sottogruppi clinicamente rilevanti definiti da demografie, comorbidità e terapie di supporto agli organi. Si ipotizza che livelli elevati del gap anione corretti dall'albumina siano associati indipendentemente a un aumento della mortalità a 30 giorni, con una relazione non lineare sopra una specifica soglia, oltre la quale il rischio di mortalità aumenta bruscamente.

Protocollo

Fonte dei dati e progettazione dello studio

Uno studio di coorte retrospettiva è stato condotto utilizzando dati provenienti dalla versione 2.2 del database Medical Information Mart for Intensive Care IV. Questo database comprende due sistemi interni: una cartella clinica elettronica (EHR) completa a livello ospedaliero e un sistema informativo clinico specifico per la terapia intensiva, che copre i dati dal 2008 al 2024¹⁸. Questo studio è stato condotto in conformità con le linee guida istituzionali. Il database MIMIC-IV ha ricevuto l'approvazione dal Massachusetts Institute of Technology e dal Beth Israel Deaconess Medical Center. Questo studio è stato esaminato e approvato dal Comitato Etico della Ricerca Umana dell'Ospedale Ningbo No. 2 (numero di approvazione: YJ-NBEY-KY-2022-107-01, datato 7 settembre 2022). A causa del design retrospettivo e della natura anonima delle informazioni sanitarie dei pazienti, lo stesso comitato etico ha esentato il requisito del consenso informato con la stessa approvazione (YJ-NBEY-KY-2022-107-01). L'accesso al database è stato garantito da uno degli autori (JQ L), che ha ricevuto l'autenticazione necessaria e ha completato l'esame Collaborative Institutional Training Initiative (numero di autenticazione 60691748).

Data la natura retrospettiva di questo studio, non sono stati effettuati calcoli tradizionali della dimensione del campione o analisi di potenza. Tuttavia, il volume di registrazioni disponibili nel database è stato ritenuto adeguato a soddisfare gli obiettivi dello studio. Questa valutazione si basa sull'indagine della relazione tra il gap anionico corretto dall'albumina (ACAG) e gli esiti di mortalità all'interno di una vasta e diversificata popolazione di pazienti. I campioni di convenienza estratti dal database rappresentano efficacemente la popolazione di terapia intensiva, supportando così le analisi statistiche impiegate in questo studio.

Partecipanti

Lo studio ha coinvolto tutti i pazienti con sepsi dal database MIMIC-IV v2.2. La sepsi è stata definita secondo i criteri Sepsis-3.0, implementata utilizzando query in linguaggio di query strutturato (SQL) per identificare i pazienti con sospetta infezione e una valutazione sequenziale dell'insufficienza d'organo (SOFA) di ≥2 in 24^{ore e 19}. Tutti i pazienti di questa coorte venivano ammessi in terapia intensiva come primo punto di accesso ospedaliero; i pazienti ricoverati in reparti generali e successivamente trasferiti in terapia intensiva venivano esclusi per garantire una popolazione omogenea con un ricovero precoce in terapia intensiva. L'estrazione dei dati veniva effettuata tramite SQL tramite uno strumento di gestione^{database 20}, con tutto il software, i database e gli strumenti analitici utilizzati elencati in una Tabella dei Materiali ordinata alfabeticamente. I criteri di inclusione specificavano pazienti con sepsi di età superiore a 18 anni che erano stati ammessi in terapia intensiva per la prima volta. I criteri di esclusione includevano: (1) pazienti sotto i 18 anni; (2) ricoveri in terapia intensiva inferiori a 48 ore; (3) numerose ammissioni in terapia intensiva a causa di sepsi; e (4) dati insufficienti, come la mancanza di registri per albumina o gap anionico (Figura 1).

Procedure di ricerca e definizioni

L'estrazione dei dati da MIMIC-IV veniva effettuata utilizzando query SQL. I dati estratti comprendevano la demografia dei pazienti (età, altezza, peso, genere, stato assicurativo, razza e stato civile), la storia medica (inclusa ipertensione, diabete di tipo 2, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, tumori maligni, malattia renale cronica, cirrosi, epatite, polmonite, bronconia ostruttiva cronica e iperlipidemia) e i risultati iniziali degli esami di laboratorio. Questi risultati includevano conteggi dei globuli bianchi e rossi, sodio, potassio, calcio, cloruro, glucosio, gap anio, pH nel sangue, tempo della trombombina, fibrinogeno, tempo di tromboplastica parziale, rapporto internazionale di normalizzazione, colesterolo totale, aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi. Inoltre, informazioni su trattamenti speciali (come la terapia di sostituzione renale continua e la ventilazione meccanica), punteggi clinici (SOFA, valutazione della fisiologia acuta e della salute cronica III [APACHE III], punteggio semplificato di fisiologia acuta II [SAPS II], punteggio di gravità acuta della malattia di Oxford [Oasis], indice di comorbidità di Charlson [Charlson] e scala del coma di Glasgow [GCS]), e esiti clinici (durata del ricovero ospedaliero, mortalità in ospedale, ricovero in terapia intensiva e mortalità in terapia intensiva) sono state raccolte. Durante la pulizia dei dati, sono stati esclusi i predittori con >30% di dati mancanti.

Il gap anione corretto da albumina (ACAG) è stato calcolato utilizzando le prime misurazioni disponibili del gap anionico siero e dell'albumina sirica ottenute entro 24 ore dall'ingresso in terapia intensiva. Se erano disponibili più misurazioni nelle prime 24 ore, venivano utilizzati i valori più vicini all'orario di ammissione. La formula per ACAG è:

Albumina - gap anionico corretto = gap anio + [40 - Albumina sierica (g/dL)] × 0,25²¹ (1)

Risultati e Misure

Gli esiti primari di questo studio sono stati mortalità ospedaliera a 30 giorni e mortalità in terapia intensiva a 30 giorni. La data indice per l'analisi di sopravvivenza era il momento del ricovero in terapia intensiva. I pazienti sono stati seguiti per 30 giorni da questa data indice, indipendentemente dallo stato di dimissione ospedaliera. Gli eventi di mortalità avvenuti dopo la dimissione sono stati registrati utilizzando i registri dell'indice dei decessi della previdenza sociale (SSDI) integrati nel database MIMIC-IV, garantendo una verifica accurata dei decessi fuori dall'ospedale.

Analisi statistica

Le variabili continue sono state espresse come media (deviazione standard) o mediana (intervallo interquartile), mentre le variabili categoriche sono state presentate come frequenza e percentuale. Per i dati che rispettano una distribuzione normale, sono stati utilizzati test t o analisi della varianza (ANOVA). I dati non seguiti dalla distribuzione normale sono stati analizzati utilizzando il test Mann-Whitney U o il test Kruskal-Wallis. L'analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier è stata impiegata per valutare l'incidenza degli eventi finali nei diversi livelli di ACAG, con differenze valutate tramite il test log-rank (Figura 2).

Il modello di rischio proporzionale di Cox è stato utilizzato per calcolare i rapporti di rischio (HR) e gli intervalli di confidenza (IC) al 95% per l'associazione tra ACAG e mortalità. ACAG è stata analizzata sia come variabile continua sia per quartili. Le modifiche al modello sono state effettuate come segue: il modello 1 prevedeva l'analisi univariata; Modello 2 aggiustato per età, genere, altezza, peso e razza; e il modello 3 aggiustato ulteriormente per stato assicurativo, stato civile, conteggi di globuli rossi e globuli rossi, RDW, albumina, cloruro, ALT, AST, SOFA score, APACHE III, SAPS II score, Oasis score, Charlson score e una serie di comorbidità tra cui ipertensione, diabete mellito di tipo 2, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, tumori maligni, malattia renale cronica, insufficienza renale acuta, cirrosi, epatite, polmonite, ictus, iperlipidemia, lesioni renali acute e broncopatia cronica ostruttiva. La collinearità tra le covariate nel modello 3 è stata valutata utilizzando il fattore di inflazione della varianza (VIF), con il VIF > 5 che indicava una collinearità significativa. Non è stata rilevata alcuna collinearità significativa (tutti i VIF < 3).

Un modello di regressione a spline cubiche ristrette (RCS) con quattro nodi è stato applicato per esaminare la relazione non lineare tra ACAG basale e mortalità sia in ospedale che in terapia intensiva. L'analisi RCS ha testato specificamente un punto di svolta in cui cambia la pendenza della curva del rischio di mortalità. Analisi di sottogruppi sono state condotte per esplorare le potenziali differenze tra strati basate su età (≤70 anni vs. >70 anni), sesso, indice di massa corporea (BMI; <21,4, 21,4–31,2, ≥31,2 kg^/m2), presenza di ipertensione, diabete di tipo 2, infarto miocardico, malattia renale cronica, ictus, lesioni renali acute, nonché l'uso della terapia sostitutiva renale continua (CRRT) e della ventilazione meccanica. Queste analisi hanno valutato la coerenza del valore prognostico dell'ACAG per gli esiti primari. I modelli di Cox sono stati utilizzati anche nelle analisi dei sottogruppi per adeguare tutte le variabili di base. I valori p di interazione sono stati calcolati per valutare la modifica degli effetti. L'elaborazione e l'analisi dei dati sono state effettuate utilizzando la versione R 4.3.0 (RRID: SCR_001905), con la significatività statistica impostata a due code p < 0,05. Per gestire i valori mancanti, è stata applicata l'imputazione multipla tramite equazioni concatenate (MICE) utilizzando il pacchetto R "topi" sotto l'assunzione mancante a caso. Le variabili con valori mancanti superiori al 30% sono state escluse prima dell'imputazione.

Risultati

Tra i pazienti adulti nel database MIMIC-IV, 22.517 soggetti soddisfacevano i criteri di idoneità. Inizialmente, dal database sono stati estratti 152 fattori prognostici. Dopo la pulizia dei dati, sono stati esclusi 105 predittori con oltre il 30% di dati mancanti. Alla fine, nel modello di analisi sono stati inclusi 47 fattori prognostici.

Caratteristiche dei pazienti inclusi

Sono stati inclusi in totale 8.286 pazi...

Discussione

Questo studio dimostra che un maggiore gap anione corretto dall'albumina (ACAG) è significativamente associato a un aumento della mortalità a 30 giorni nei pazienti con sepsi grave. Una scoperta chiave e innovativa è la relazione non lineare tra ACAG e mortalità, con un punto di svolta pari a 23, oltre il quale il rischio aumenta in modo sproporzionato. Le analisi dei sottogruppi hanno rivelato una significativa modifica degli effetti tramite indice di massa corporea (BMI), lesione renal...

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
Strumento di gestione dei database	Navicat Premium (versione 16)	https://www.navicat.com	Utilizzato per eseguire query SQL ed estrarre dati dal database MIMIC-IV.
Database MIMIC-IV (versione 2.2)	Laboratorio MIT per la Fisiologia Computazionale	https://mimic.mit.edu	Fonte di cartelle cliniche elettroniche de-identificate per pazienti critici; l'accesso richiede il completamento della formazione CITI.
PostgreSQL	Gruppo di Sviluppo Globale PostgreSQL	https://www.postgresql.org	Sistema di gestione relazionale di database utilizzato per interrogare il database MIMIC-IV.
Pacchetto R: ggplot2	R Foundation for Statistical Computing	https://cran.r-project.org/package=ggplot2	Utilizzato per generare cifre di qualità di pubblicazione, inclusi curve di Kaplan-Meier e grafici RCS.
Pacchetto R: topi	R Foundation for Statistical Computing	https://cran.r-project.org/package=mice	Utilizzato per l'imputazione multipla di dati mancanti sotto l'assunzione mancante a caso.
Pacchetto R: rms	R Foundation for Statistical Computing	https://cran.r-project.org/package=rms	Utilizzato per la regressione a spline cubiche limitate (RCS) per modellare relazioni non lineari.
Pacchetto R: sopravvivenza	R Foundation for Statistical Computing	https://cran.r-project.org/package=survival	Fornisce funzioni per l'analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier e la regressione dei rischi proporzionali di Cox.
Software R (versione 4.3.0)	R Foundation for Statistical Computing	RRID: SCR_001905	Ambiente di calcolo statistico per tutte le analisi dei dati, inclusi la regressione di Cox, RCS e analisi di sottogruppi.