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Biomateriali intelligenti per la rigenerazione ossea: dalla modulazione del microambiente alla terapia personalizzata

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DOI:

10.3791/71939

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8 settembre 2026

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1Department of Orthopedics, Yanbian University Hospital

In questo articolo

Sommario

Questa revisione riassume le strategie biomateriali intelligenti per la rigenerazione ossea, concentrandosi sulla modulazione del microambiente, sulla risposta a stimoli, sull'ingegneria immunitaria, sulla stampa 3D/4D, sulla progettazione assistita da intelligenza artificiale e sulle sfide traslazionali nella riparazione ossea personalizzata.

Abstract

L'evoluzione rapida dei biomateriali intelligenti ha aperto nuove prospettive terapeutiche per difetti ossei complessi, fratture non consolidate e ricostruzioni post-resezione tumorale. I sostituti ossei convenzionali spesso presentano una bioattività insufficiente, un'adeguata corrispondenza meccanica e una capacità limitata di modulare il microambiente di guarigione. Al contrario, i biomateriali intelligenti possono regolare dinamicamente le loro proprietà fisico-chimiche in risposta a stimoli esterni (luce, elettricità, campi magnetici o forze meccaniche) o a segnali interni (ROS, pH o attività enzimatica), consentendo un controllo preciso sui comportamenti cellulari e sulla dinamica del microambiente locale. I recenti progressi nei materiali ingegnerizzati dal punto di vista immunologico, in particolare quelli progettati per polarizzare i macrofagi verso un fenotipo M2 pro-riparativo, hanno mostrato potenzialità nel ridurre l'infiammazione e accelerare l'osteogenesi. Parallelamente, le tecnologie di stampa 3D/4D permettono un controllo programmabile dell'architettura dello scaffold, dei profili di degradazione e della distribuzione spaziale dei fattori bioattivi, sostenendo così strategie terapeutiche personalizzate. La scoperta di materiali guidata dall'intelligenza artificiale e l'ottimizzazione strutturale ampliano ulteriormente lo spazio progettuale per biomateriali ossei avanzati di nuova generazione ad alte prestazioni. Questa revisione offre una sintesi completa dei recenti progressi nei biomateriali intelligenti per la rigenerazione ossea, con particolare attenzione ai meccanismi sensibili a stimoli, alle strategie di modulazione immunitaria, alle tecnologie di produzione avanzate e alla progettazione assistita dall'IA, evidenziando al contempo le principali barriere e le future direzioni per la loro traduzione clinica. In questa revisione, il termine biomateriale intelligente è utilizzato come termine generico; biomateriale sensibile a stimoli indica la sottocategoria che risponde a un trigger esterno (luce, magnetico, elettrico, meccanico, pH, ROS o enzima); il termine biomateriale intelligente è considerato sinonimo di biomateriale intelligente. Questi termini non sono usati in modo intercambiabile.

Introduzione

I difetti ossei di grandi dimensioni, le pseudartrosi da frattura e la ricostruzione post-resezione tumorale rimangono tra le sfide più ardue nell'ambito dell'ortopedia, causando una morbosità e una disabilità significative a livello mondiale1,2. Sebbene gli approcci terapeutici tradizionali—tra cui innesti autologhi, innesti allogenici, impianti metallici e bioceramici convenzionali—abbiano migliorato in una certa misura gli esiti clinici, essi sono comunque limitati dalla scarsità di siti donatori, dal rischio di rigetto immunitario, dall'insorgenza di infezioni, da una bioattività insufficiente e da una capacità limitata di modulare il complesso microambiente rigenerativo3,4,5. Queste limitazioni risultano particolarmente evidenti nei difetti segmentali estesi, nella perdita ossea associata all'infiammazione e nelle situazioni che richiedono una ricostruzione strutturale personalizzata, in cui i materiali convenzionali non sono più in grado di soddisfare le esigenze di una riparazione precisa e di una rigenerazione funzionale6.

I rapidi progressi nell'ingegneria dei tessuti ossei hanno catalizzato l'emergere di biomateriali intelligenti. A differenza dei materiali statici, i biomateriali intelligenti possono regolare dinamicamente le loro proprietà fisico-chimiche in risposta a stimoli esterni come la luce, campi elettrici o magnetici e forze meccaniche, oppure a segnali patologici interni tra cui specie reattive dell'ossigeno (ROS), pH acido o attività enzimatica anomala3,7,8,9,10. Tale capacità di risposta consente una modulazione precisa dei comportamenti cellulari, delle cascate infiammatorie e dei processi rigenerativi. Parallelamente, l'affermarsi dell'ingegneria immunologica ha introdotto materiali in grado di orchestrare la polarizzazione dei macrofagi, la funzione delle cellule T e le reti di citochine, consentendo così una regolazione fase-specifica dell'infiammazione, della riparazione e del rimodellamento, migliorando notevolmente la guarigione ossea4,11. I progressi nella stampa 3D/4D permettono inoltre un controllo personalizzabile sull'architettura dello scaffold, sulle proprietà meccaniche, sulla distribuzione spaziale dei fattori bioattivi e persino sulla trasformazione dinamica della forma, sostenendo strategie terapeutiche altamente personalizzate11,12,13. Inoltre, l'integrazione dell'intelligenza artificiale (AI) nella selezione dei materiali, nell'ottimizzazione strutturale e nella progettazione individualizzata sta accelerando il ciclo di sviluppo dei biomateriali intelligenti di nuova generazione per la rigenerazione ossea14 (Figura 1).

Nonostante questi promettenti progressi negli studi preclinici e sugli animali, esistono ancora barriere significative che ostacolano la traduzione clinica. Tra queste vi sono la complessità intrinseca della risposta a più stimoli in vivo, le discrepanze tra la cinetica di degradazione del materiale e la sequenza temporale della rigenerazione ossea, l'instabilità delle funzioni immunomodulatrici, le difficoltà nella produzione su scala industriale e la mancanza di quadri normativi standardizzati15. Pertanto, è essenziale una sintesi sistematica delle attuali strategie di progettazione, dei meccanismi di risposta agli stimoli, degli approcci immunomodulatori e delle tecnologie avanzate di produzione al fine di chiarire i principi sottostanti e guidare i progressi nella traduzione clinica.

Sulla base di queste considerazioni, proponiamo che la progettazione di biomateriali intelligenti debba allinearsi con le tre fasi consecutive della guarigione delle lesioni ossee — infiammazione, riparazione e rimodellamento — piuttosto che fornire un'unica funzione statica durante tutto il processo di guarigione. Pertanto, la nostra discussione si concentra principalmente su diversi aspetti: (i) le esigenze biologiche in ciascuna fase della guarigione ossea e i relativi principi di progettazione per i biomateriali intelligenti; (ii) le principali reazioni chimiche e i segnali fisici che possono essere attivati su richiesta; (iii) le piattaforme produttive e computazionali che supportano applicazioni personalizzate (stampa 3D/4D, progettazione assistita da intelligenza artificiale, organi su chip); e (iv) gli ostacoli alla traduzione clinica che devono essere superati prima dell'applicazione. A differenza delle recensioni recenti che classificano i materiali in base alla composizione chimica o all'applicazione, questa revisione si distingue per un quadro progettuale allineato alle fasi di guarigione e confronta in modo chiaro i livelli di evidenza per ciascun tipo di materiale, che vanno da studi in vitro a prove su animali di grandi dimensioni e persino a studi clinici.

Revisione e prospettiva

Base biologica della guarigione ossea e regolazione del microambiente
La guarigione ossea è un processo rigenerativo altamente coordinato che si svolge attraverso fasi sovrapposte di infiammazione, riparazione del tessuto e rimodellamento. Queste fasi non sono eventi indipendenti, ma un programma biologico continuo controllato da cellule immunitarie, cellule osteogeniche, cellule vascolari, componenti della matrice extracellulare e da segnali biochimici e meccanici locali16,17. Nella fase infiammatoria iniziale, il danno tissutale induce la formazione di ematoma e il rapido reclutamento di neutrofili e macrofagi. Queste cellule rimuovono il tessuto necrotico e rilasciano mediatori infiammatori, tra cui il fattore di necrosi tumorale, l'interleuchina-1 e l'interleuchina-6, che contribuiscono ad avviare la crescita vascolare e a reclutare cellule osteoprogenitrici nel sito della lesione18,19,20. Questa risposta infiammatoria iniziale è necessaria per avviare la riparazione, ma la sua durata e intensità devono essere strettamente controllate. Un'infiammazione eccessiva o persistente può compromettere la differenziazione osteogenica, ritardare l'angiogenesi e contribuire alla mancata unione o a una rigenerazione difettosa (Figura 2).

Quando l'infiammazione si risolve, la riparazione ossea entra in una fase riparativa caratterizzata dall'attività coordinata di condrociti, fibroblasti, osteoblasti, cellule staminali mesenchimali e cellule endoteliali. Durante questa fase, la formazione del callo cartilagineo, il deposito della matrice extracellulare, l'angiogenesi e la mineralizzazione collegano progressivamente la lesione e stabiliscono un modello strutturale per la formazione di nuovo osso16,21. I fattori di crescita come le proteine morfogenetiche dell'osso e il fattore di crescita endoteliale vascolare rivestono un ruolo centrale in questo processo poiché favoriscono l'impegno osteogenico e la neoformazione vascolare22,23. La fase finale di rimodellamento prevede la sostituzione del tessuto riparativo immaturo con osso maturo attraverso una formazione equilibrata della matrice mediata dagli osteoblasti e un riassorbimento mediato dagli osteoclasti17,24. Questa fase può protrarsi per mesi o anni ed è essenziale per ripristinare l'architettura ossea e la resistenza meccanica.

L'ambiente immunitario microscopico è sempre più riconosciuto come un fattore determinante della qualità della rigenerazione ossea. I macrofagi sono particolarmente importanti poiché il loro fenotipo cambia dinamicamente durante il processo di guarigione. I macrofagi di tipo M1 supportano la difesa iniziale, la rimozione dei detriti e il segnale infiammatorio, mentre i macrofagi di tipo M2 promuovono la risoluzione dell'infiammazione, l'angiogenesi, la differenziazione osteogenica e il rimodellamento del tessuto25,26,27. Anche i linfociti T contribuiscono a questo processo. I linfociti T regolatori possono sopprimere un'eccessiva attivazione immunitaria e creare un ambiente permissivo alla rigenerazione, mentre i linfociti T CD4⁺ e CD8⁺ influenzano l'attività dei macrofagi, la formazione vascolare e il metabolismo osseo28,29,30. Pertanto, una riparazione ossea efficace dipende non solo dalla stimolazione osteogenica, ma anche da una regolazione immunitaria coordinata.

I biomateriali intelligenti sono in una posizione unica per interagire con questo microambiente complesso. A differenza degli scaffold passivi, che forniscono principalmente un supporto strutturale, i biomateriali intelligenti possono essere progettati per regolare la chimica superficiale, la topografia, la rigidità, la porosità, il comportamento di degradazione e il rilascio di fattori bioattivi in risposta alle esigenze biologiche del sito della lesione. I gruppi funzionali superficiali, la bagnabilità e l'architettura su scala nano/micro possono influenzare il riconoscimento, l'adesione, la diffusione e la polarizzazione dei macrofagi, promuovendo così una transizione da uno stato infiammatorio prolungato verso uno stato immunitario pro-riparativo31,32. Nel frattempo, la rigidità della matrice, il modulo elastico, l'architettura dei pori e i gradienti biochimici spaziali possono modulare l'adesione, la migrazione e la differenziazione osteogenica delle cellule staminali mesenchimali33,34. Reti porose interconnesse supportano inoltre l'invasione vascolare, la diffusione dei nutrienti e la penetrazione dell'osso trabecolare35. Pertanto, il principio fondamentale della progettazione dei biomateriali intelligenti consiste nell'allineare le proprietà del materiale con i requisiti temporali e spaziali della guarigione ossea.

Gli eventi biologici descritti sopra impongono vincoli progettuali espliciti e risolti nel tempo per i biomateriali intelligenti. In primo luogo, la fase infiammatoria richiede che i biomateriali minimizzino la risposta verso il corpo estraneo e risolvano attivamente l'infiammazione, stimolando così l'incorporazione di scavenger di ROS (ad esempio, nanoparticelle di ceria, idrogeli coniugati con TEMPO), il rilascio di agenti antinfiammatori sensibili al pH (ad esempio, legami di Schiff scindibili a pH 5,5–6,5 nel microambiente acido della ferita) e chimiche di superficie immunomodulanti che indirizzano il reclutamento dei macrofagi verso un fenotipo pro-risolutorio. In secondo luogo, la fase riparativa richiede un rilascio sostenuto e spazialmente organizzato di segnali osteogenici e angiogenici, portando allo sviluppo di microsfere cariche di fattori di crescita, sistemi di rilascio basati sull'affinità (ad esempio, peptidi leganti l'eparina per BMP-2) e substrati con pattern elettrostatici che guidano l'allineamento delle cellule staminali mesenchimali (MSC). In terzo luogo, la fase di rimodellamento richiede compatibilità meccanica con l'osso ospite e degradazione su richiesta, motivando lo sviluppo di idrogeli dinamici da rigidi a morbidi, scaffold rivestiti di minerali e geometrie stampate in 4D adattabili allo stress. È importante sottolineare che queste tre regole progettuali non sono indipendenti: un materiale che risolve l'infiammazione precocemente non sarà efficace nella fase riparativa se si è già degradato. Questa accoppiamento temporale rappresenta la sfida progettuale centrale che motiva il concetto di biomateriale intelligente e che distingue questa revisione dalle analisi di biomateriali statici.

Un'ulteriore considerazione progettuale riguarda la variabilità specifica del paziente nelle traiettorie di guarigione, determinata da età, sesso, comorbilità (osteoporosi, diabete, fumo), polimorfismi genetici nei percorsi BMP e VEGF e geometria del difetto. Questa variabilità costituisce la giustificazione per i sistemi biomateriali personalizzati e a ciclo chiuso discussi nella sezione sulle tecnologie emergenti e la traduzione clinica, in cui il monitoraggio in tempo reale dei biomarcatori di guarigione (ad esempio, pH, temperatura, attività enzimatica) attiva il rilascio su richiesta di fattori di crescita o adatta le proprietà meccaniche.

Infine, le regole di progettazione derivate dalla biologia devono essere confrontate esplicitamente con la base di evidenze per ogni classe di materiale. Le sezioni seguenti adottano quindi una struttura regola di progettazione → esempio di materiale → livello di evidenza (in vitro/animale piccolo/animale grande/clinico) lungo tutto il testo, affrontando una lacuna fondamentale nelle attuali revisioni sui biomateriali intelligenti.

Biomateriali intelligenti sensibili a stimoli per la rigenerazione ossea
I biomateriali sensibili a stimoli rappresentano una classe fondamentale di biomateriali intelligenti poiché sono in grado di convertire segnali fisici esterni o segnali patologici endogeni in risposte programmabili del materiale. Tali risposte possono includere variazioni nella velocità di degradazione, nelle proprietà meccaniche, nelle caratteristiche superficiali, nel rilascio di farmaci, nella presentazione di fattori di crescita o nelle interazioni cellulari3,15,36,37 (Figura 3). Nella rigenerazione ossea, questa proprietà è particolarmente preziosa poiché il microambiente della lesione cambia notevolmente nel tempo. Le fasi infiammatorie iniziali possono contenere specie reattive dell'ossigeno in eccesso, pH acido ed enzimi proteolitici, mentre le fasi successive di riparazione richiedono angiogenesi, differenziazione osteogenica, deposizione di minerali e rimodellamento meccanico. I materiali sensibili a stimoli possono quindi fornire una regolazione adattata alle diverse fasi, anziché un supporto statico.

I biomateriali sensibili a stimoli esterni vengono attivati da stimoli fisici applicati, tra cui luce, stimolazione elettrica, campi magnetici, ultrasuoni, carico meccanico e segnali piezoelettrici. I sistemi sensibili alla luce, in particolare i materiali sensibili alla luce nel vicino infrarosso, hanno ricevuto notevole attenzione poiché la luce nel vicino infrarosso può innescare conversione fototermica, reazioni fotochimiche e rilascio controllato di molecole terapeutiche38,39,40. In difetti ossei complicati da resezione tumorale o infezione, i materiali fototermici possono svolgere una doppia funzione: ablazione locale del tumore o attività antibatterica, seguita dalla promozione della riparazione ossea15,40. Tuttavia, questa strategia si scontra anche con sfide legate alla traslazione clinica. La penetrazione della luce nei tessuti profondi è limitata, la dose termica deve essere attentamente controllata per evitare danni collaterali e l'implementazione clinica richiede l'integrazione di dispositivi ottici nei flussi di lavoro chirurgici o postoperatori41. Pertanto, i sistemi sensibili alla luce potrebbero essere più adatti per difetti superficiali, esposti chirurgicamente o accessibili mediante dispositivi.

I biomateriali elettrici e piezoelettrici si ispirano alle proprietà elettromeccaniche naturali dell'osso. L'osso è un tessuto meccanosensibile e il carico meccanico può generare segnali bioelettrici che influenzano il rimodellamento osseo e il mantenimento della massa42. Polimeri conduttivi, nanomateriali a base di carbonio e scaffold elettroattivi possono modulare il potenziale della membrana cellulare, il segnale intracellulare, la differenziazione osteogenica e la mineralizzazione43,44,45. I biomateriali piezoelettrici collegano ulteriormente la regolazione meccanica ed elettrica convertendo la deformazione in stimolazione elettrica localizzata46,47. Questo aspetto è particolarmente rilevante per difetti portanti, in cui il movimento fisiologico e lo stress meccanico fanno parte dell'ambiente di guarigione. Integrando il supporto meccanico con la regolazione bioelettrica, questi materiali potrebbero potenziare l'osteogenesi senza fare affidamento esclusivamente su fattori di crescita solubili. Tuttavia, intensità e durata della stimolazione, compatibilità del dispositivo e sicurezza a lungo termine richiedono un'accurata ottimizzazione prima della traduzione clinica.

I biomateriali sensibili al campo magnetico offrono un'altra via per il controllo remoto e spazialmente localizzato. Incorporando nanoparticelle magnetiche, come componenti a base di ossido di ferro, impalcature o idrogeli possono rispondere a campi magnetici esterni, consentendo un rilascio mirato di farmaci, un reclutamento cellulare potenziato, un'angiogenesi migliorata e una stimolazione osteogenica43,48. Rispetto ai sistemi sensibili alla luce, la stimolazione magnetica può garantire una penetrazione più profonda nei tessuti e un controllo remoto non invasivo. Tuttavia, è necessario valutare attentamente la dose, la distribuzione, la degradazione e la ritenzione a lungo termine delle particelle magnetiche. I materiali sensibili alle sollecitazioni meccaniche sono anch'essi molto rilevanti per la riparazione ossea. Modulando rigidità, elasticità, geometria dei pori e architettura della superficie, questi sistemi possono mimare il microambiente meccanico dell'osso nativo e attivare le vie di meccanotrasduzione coinvolte nella differenziazione osteogenica45,49. Nel complesso, i materiali sensibili a stimoli esterni offrono un'elevata controllabilità temporale, ma il loro successo dipende da parametri di stimolazione sicuri, integrazione con dispositivi, riproducibilità e aderenza da parte del paziente.

I biomateriali internamente sensibili vengono attivati da segnali patologici o rigenerativi presenti nel microambiente locale. I materiali sensibili alle specie reattive dell'ossigeno sono particolarmente importanti poiché lo stress ossidativo eccessivo è comune nell'infiammazione cronica, nell'osteoporosi, nei difetti ossei associati ai tumori e nei processi di guarigione compromessi50,51. L'accumulo persistente di specie reattive dell'ossigeno danneggia le cellule, interrompe la segnalazione osteogenica e altera l'equilibrio tra formazione e riassorbimento osseo. Incorporando legami sensibili all'ossidazione, crosslinker degradabili dalle specie reattive dell'ossigeno o nanostrutture cariche di antiossidanti, questi materiali possono degradarsi selettivamente o rilasciare agenti terapeutici in ambienti ossidativi52,53. Gli idrogeli e le nanoparticelle sensibili alle specie reattive dell'ossigeno hanno dimostrato un potenziale nel ridurre l'infiammazione, ripristinare la segnalazione osteogenica e potenziare l'attività degli osteoblasti54.

I biomateriali sensibili al pH sono progettati per sfruttare microambienti acidi presenti in lesioni ossee associate a infiammazione, infezione o tumore. Componenti inorganici, sistemi a base di fosfato di calcio, reti polimeriche e idrogeli possono essere ingegnerizzati per sciogliersi, gonfiarsi o rilasciare farmaci preferenzialmente in condizioni leggermente acide55,56,57,58. Ciò consente il rilascio localizzato di agenti antibatterici, farmaci antitumorali, antiossidanti, fattori di crescita o molecole osteogeniche, limitando al contempo il rilascio non necessario nei tessuti sani. I biomateriali sensibili agli enzimi mirano all'attività proteolitica elevata, in particolare alle metalloproteasi della matrice, coinvolte nel rimodellamento della matrice extracellulare e nella riparazione dei tessuti. Incorporando leganti incrociati o sequenze peptidiche scindibili dagli enzimi, idrogeli e scaffold possono rilasciare fattori osteogenici o immunomodulatori su richiesta, mantenendo al contempo il supporto strutturale durante le fasi iniziali della guarigione59,60,61. Rispetto ai sistemi sensibili a stimoli esterni, i materiali sensibili a stimoli interni assomigliano a piattaforme a circuito chiuso poiché vengono attivati da segnali associati alla malattia o alla riparazione. Tuttavia, l'eterogeneità del microambiente, la variabilità tra pazienti, l'intensità insufficiente dello stimolo e la stabilità a lungo termine rimangono ostacoli significativi10,62. Le principali strategie di biomateriali sensibili a stimoli discusse in precedenza sono riassunte nella Tabella 1.

Strategie di ingegneria immunologica per la rigenerazione ossea
L'ingegneria immunologica è diventata una strategia centrale nella progettazione di biomateriali intelligenti poiché il sistema immunitario regola attivamente ogni fase della guarigione ossea. L'obiettivo dei biomateriali ingegnerizzati dal punto di vista immunologico non è semplicemente sopprimere l'infiammazione, ma guidare le risposte immunitarie in modo specifico per ogni fase. Un'impalcatura immunomodulante ben progettata dovrebbe consentire un'infiammazione protettiva iniziale, prevenire danni infiammatori cronici, favorire la transizione verso la riparazione del tessuto e sostenere l'osteogenesi e l'angiogenesi4,63. Questo concetto è particolarmente importante per difetti di grandi dimensioni, difetti associati a infezioni, ritardi nella guarigione legati all'invecchiamento e perdita ossea infiammatoria, condizioni in cui una disregolazione immunitaria compromette spesso la rigenerazione.

I macrofagi sono i bersagli immunitari più ampiamente studiati nei biomateriali rigenerativi ossei. Nella fase iniziale della riparazione, i macrofagi di tipo M1 secernono citochine pro-infiammatorie, tra cui il fattore di necrosi tumorale-α, l'interleuchina-1 e l'interleuchina-6. Queste citochine contribuiscono all'eliminazione dei patogeni, alla rimozione del tessuto necrotico e al reclutamento delle cellule riparative64,65,66. Tuttavia, un'attivazione persistente di tipo M1 può amplificare l'infiammazione, inibire la differenziazione osteogenica e compromettere la vascolarizzazione. Man mano che la guarigione progredisce, i macrofagi normalmente assumono un fenotipo riparativo di tipo M2, caratterizzato dalla secrezione di interleuchina-10, fattore di crescita trasformante-β, fattore di crescita dell'endotelio vascolare e proteine morfogenetiche ossee63,67,68. Questi mediatori favoriscono la risoluzione dell'infiammazione, la ricostruzione della matrice, l'angiogenesi e la formazione di nuovo osso. Una polarizzazione di tipo M2 tempestiva e adeguatamente modulata è quindi un fattore determinante per una riparazione efficace, mentre una predominanza prolungata di tipo M1 è associata a ritardo di guarigione e non unione69,70,71. I biomateriali intelligenti possono influenzare il comportamento dei macrofagi attraverso diversi segnali a livello del materiale. Carica superficiale, densità di gruppi funzionali, bagnabilità, rigidità, rugosità e topografia nano/microscopica possono influenzare l'adesione, la morfologia, la diffusione e lo stato di attivazione dei macrofagi68,72,73. Ad esempio, specifiche architetture superficiali possono ridurre un'eccessiva attivazione infiammatoria promuovendo al contempo un fenotipo favorevole alla riparazione. Inoltre, i biomateriali possono essere progettati per rilasciare molecole immunomodulatrici come l'interleuchina-4, l'interleuchina-13, microRNA o altri agenti bioattivi che rafforzano la polarizzazione di tipo M274. Queste strategie consentono ai biomateriali di agire come piattaforme immuno-istruitive piuttosto che come impianti inerti.

La regolazione di citochine e chemochine amplia ulteriormente il potenziale dei biomateriali ingegnerizzati dal punto di vista immunologico. La guarigione ossea richiede cambiamenti dinamici delle citochine: un segnale pro-infiammatorio iniziale avvia la riparazione, mentre successivi segnali anti-infiammatori e pro-riparativi favoriscono la formazione del tessuto69,70,71. Il rilascio controllato di interleuchina-4 o interleuchina-13 può ridurre l'infiammazione persistente e promuovere la transizione dei macrofagi verso un fenotipo riparativo74. Il rilascio sequenziale di fattore di crescita trasformante-β, fattore di crescita dell'endotelio vascolare e proteine morfogenetiche dell'osso può coordinare la ricostruzione della matrice, l'angiogenesi e l'osteogenesi75,76. Questo approccio programmato nel tempo potrebbe risultare superiore al rilascio continuo di un singolo fattore, poiché riflette meglio la sequenza fisiologica della guarigione ossea.

Le chemochine sono inoltre utili per reclutare cellule immunitarie e cellule progenitrici nel sito della lesione. La proteina chemiotattica per monociti-1 può attrarre macrofagi e cellule progenitrici mesenchimali attraverso un segnale mediato dal recettore CCR2, sostenendo così la modulazione immunitaria iniziale e l'avvio della riparazione77,78. Il legante chemochinico con motivo C-X-C 12 può favorire l'omissione delle cellule staminali e fornire una fonte cellulare sostenuta per l'osteogenesi79,80. Creando gradienti spaziali di chemochine, i biomateriali possono organizzare attivamente il reclutamento cellulare anziché fare affidamento sull'infiltrazione cellulare passiva. Tuttavia, la modulazione immunitaria deve essere attentamente bilanciata. Una soppressione eccessiva dell'infiammazione iniziale potrebbe compromettere l'eliminazione del tessuto danneggiato, mentre un rilascio incontrollato di chemochine potrebbe prolungare l'infiltrazione immunitaria. Analogamente, una polarizzazione eccessiva o mal sincronizzata verso un fenotipo simile all'M2 potrebbe compromettere il controllo immunitario. Pertanto, i biomateriali immunoingegnerizzati di nuova generazione dovrebbero perseguire una regolazione immunitaria dinamica, reversibile e a bersagli multipli, integrando in un quadro coordinato la modulazione dei macrofagi, il reclutamento delle cellule staminali, l'angiogenesi e la stimolazione osteogenica81,82.

Le recenti ricerche in osteoimmunologia hanno notevolmente rivisto il paradigma classico M1/M2. I fenotipi dei macrofagi sono ora considerati come un continuum piuttosto che come stati distinti M1/M2, e studi trascrittomica single-cell del callo di frattura hanno identificato almeno 5–7 sottopopolazioni di macrofagi trascrizionalmente distinte che compaiono e si risolvono in momenti diversi durante il processo di guarigione. Tra queste, gli osteomac — macrofagi residenti nei tessuti che rivestono le superfici ossee — svolgono ruoli non ridondanti nel mantenimento degli osteoblasti e sono stati proposti come un bersaglio distinto per l'immunomodulazione basata su biomateriali.

Oltre ai macrofagi, la risposta immunitaria durante la guarigione ossea coinvolge l'attività coordinata di neutrofili, cellule dendritiche, linfociti T e osteoclasti. Le trappole extracellulari dei neutrofili (NETs), nell'infiammazione iniziale, quando sono disregolate, ritardano la transizione M1→Transizione verso il fenotipo M2. Le cellule dendritiche collegano l'immunità innata e quella adattativa e modulano il reclutamento delle cellule staminali mesenchimali (MSC). Le cellule T, in particolare le Treg, promuovono la formazione ossea attraverso i segnali di IL-10 e CTLA-4, mentre le cellule Th17 possono avere un ruolo pro-osteoclastogenico. L'eterogeneità temporale di queste popolazioni suggerisce la necessità di un approccio immunomodulante specifico per ogni fase, piuttosto che generico.

Sebbene l'M1→Si ritiene generalmente che la transizione verso il fenotipo M2 sia benefica, ma evidenze recenti indicano che una polarizzazione eccessiva o prolungata di tipo M2 può compromettere la rigenerazione ossea. I macrofagi M2 secernono TGF-β, IL-10 e PDGF, i quali, a livelli elevati e prolungati, sono stati associati all'ossificazione eterotopica, all'adipogenesi midollare e all'incapsulamento fibroso piuttosto che all'integrazione ossea funzionale. Ciò sottolinea la necessità di una immunomodulazione temporaneamente limitata, in cui il biomateriale risolva attivamente l'infiammazione nei primi 7–10 giorni e successivamente cessi di indurre la polarizzazione M2, consentendo la transizione naturale alla fase di rimodellamento. Proponiamo che i futuri biomateriali intelligenti dovrebbero incorporare interruttori integrati (ad esempio, motivi immunomodulatori degradabili enzimaticamente) che prevengano una polarizzazione M2 prolungata oltre la fase riparativa. Le strategie di ingegneria immunologica discusse in questa sezione sono riassunte in Tabella 2.

Stampa 3D/4D e riparazione ossea personalizzata
La rigenerazione ossea personalizzata richiede biomateriali che soddisfino non solo le esigenze biologiche, ma anche le caratteristiche anatomiche e meccaniche di difetti individuali. La stampa tridimensionale si è affermata come uno strumento potente a questo scopo, poiché consente la progettazione di scaffold specifici per il paziente basata su immagini cliniche, ricostruzione digitale e produzione additiva precisa83,84,85,86. La tomografia computerizzata e la risonanza magnetica possono essere utilizzate per ricostruire la geometria, la curvatura, il volume e i requisiti di resistenza meccanica di un difetto osseo. Questi dati possono quindi guidare la fabbricazione di scaffold in grado di adattarsi a strutture anatomiche irregolari e fornire un supporto meccanico adeguato85,86,87. Ciò risulta particolarmente importante nella ricostruzione mandibolare, nei difetti segmentali delle ossa lunghe, nella riparazione craniofacciale e nei difetti post-resezione tumorale, in cui la precisione anatomica influenza fortemente gli esiti funzionali.

A livello microscopico, la stampa 3D consente il controllo delle dimensioni dei pori, della porosità, dell'interconnessione tra i pori e dell'architettura interna. Questi parametri sono fondamentali per la migrazione cellulare, l'invasione vascolare, la diffusione dei nutrienti, l'eliminazione dei rifiuti e la deposizione di nuovo tessuto osseo88. Strutture a gradiente possono riprodurre l'architettura eterogenea dell'osso nativo, bilanciando aree dense per il supporto meccanico con aree porose per l'integrazione biologica89,90. Impianti stampati biodegradabili possono inoltre ridurre le complicanze a lungo termine associate agli impianti metallici permanenti, come lo stress shielding, l'infiammazione cronica e la necessità di un intervento secondario di rimozione91,92. Pertanto, la stampa 3D offre una piattaforma per integrare precisione strutturale e funzionalità biologica.

Un altro importante vantaggio della stampa 3D è il controllo spaziale sulle biomolecole, le cellule e la composizione del materiale. I fattori di crescita, come le proteine morfogenetiche dell'osso e il fattore di crescita endoteliale vascolare, possono essere incorporati in regioni predefinite di un'impalcatura per creare zone funzionali che promuovono in modo coordinato l'osteogenesi e l'angiogenesi91,93. Questa strategia è particolarmente preziosa perché la rigenerazione ossea richiede una contemporanea vascolarizzazione e mineralizzazione. La somministrazione organizzata spazialmente può indirizzare diversi comportamenti cellulari in diverse regioni dell'impalcatura, imitando l'organizzazione corticale-trabecolare dell'osso nativo. Inoltre, la stampa 3D permette l'integrazione di più materiali con differenti velocità di degradazione, valori di rigidità o funzioni bioattive, creando impalcature che sono allo stesso tempo meccanicamente resistenti e biologicamente informative94.

La stampa 4D si basa sulla stampa 3D introducendo cambiamenti dipendenti dal tempo nella struttura o nella funzione. Utilizzando polimeri a memoria di forma o materiali sensibili a stimoli, le strutture stampate in 4D possono modificare la loro configurazione, rigidità, porosità, comportamento di degradazione o cinetica di rilascio in risposta a stimoli ambientali come temperatura, pH, ioni, idratazione o fluidi corporei83,86,95. Questa risposta dinamica potrebbe essere particolarmente utile per difetti irregolari, impianti mini-invasivi e guarigione ossea in fasi successive. Ad esempio, un'impalcatura compatta potrebbe essere impiantata attraverso una finestra chirurgica più piccola ed espandersi o adattarsi alla geometria del difetto in loco. Analogamente, un'impalcatura stampata in 4D potrebbe regolare il proprio comportamento di rilascio man mano che il microambiente passa da una fase infiammatoria a una fase riparativa83,96. Tuttavia, la stampa 4D è ancora meno matura dal punto di vista clinico rispetto alla stampa 3D. Stabilità della forma a lungo termine, comportamento di risposta prevedibile, produzione su scala industriale, sterilizzazione, affidabilità meccanica e sicurezza biologica devono essere rigorosamente valutati prima di una diffusa applicazione clinica83,84,97.

Tecnologie emergenti e traduzione clinica
Lo sviluppo futuro dei biomateriali intelligenti è sempre più legato all'intelligenza artificiale, ai sistemi di organoidi, ai modelli di osso-su-un-circuito e alle tecnologie di monitoraggio in tempo reale. L'intelligenza artificiale, in particolare il machine learning e il deep learning, può accelerare la scoperta di biomateriali analizzando grandi insiemi di dati che collegano composizione del materiale, struttura, proprietà meccaniche, comportamento di degradazione e risultati biologici98,99. Invece di basarsi esclusivamente su sperimentazioni empiriche, i modelli di apprendimento automatico possono prevedere materiali candidati con favorevole biocompatibilità, potenziale osteogenico, capacità immunoregolatorie e prestazioni meccaniche. L'intelligenza artificiale può inoltre supportare l'ottimizzazione delle impalcature integrando variabili cliniche come tipo di difetto, età del paziente, comorbilità, caratteristiche delle immagini e carico meccanico previsto100,101,102. Ciò potrebbe consentire al settore di passare da una progettazione generalizzata delle impalcature a una selezione personalizzata dei materiali (Figura 4).

Le tecnologie degli organoidi e dell'osso-su-un-cip offrono piattaforme più fisiologicamente rilevanti per la valutazione di biomateriali intelligenti. Le colture tradizionali bidimensionali non riescono a riprodurre completamente le interazioni cellula-cellula, l'architettura tridimensionale, le reti simili a vasi sanguigni, la regolazione immunitaria o i gradienti meccanici e biochimici dinamici. Gli organoidi ossei e i sistemi microfluidici di osso-su-un-cip possono modellare in modo più accurato l'osteogenesi, l'angiogenesi, le interazioni tra cellule immunitarie e le risposte materiale-tessuto in condizioni controllate103,104. Questi sistemi potrebbero essere particolarmente utili per lo screening di formulazioni di biomateriali, la sperimentazione di combinazioni di farmaci o fattori di crescita e per ridurre la dipendenza da esperimenti precoci sugli animali. Il loro potenziale ad alto rendimento potrebbe accelerare l'ottimizzazione di sistemi complessi di biomateriali intelligenti102.

Nonostante i risultati preclinici incoraggianti, solo una piccola frazione dei biomateriali intelligenti ha raggiunto le fasi avanzate dei trial clinici o la commercializzazione. Tabella 3 riassume l'attuale panorama della traduzione clinica, elencando tecnologie rappresentative, il loro livello più alto di evidenza preclinica, lo stato dei trial clinici (se presenti) e le principali sfide ancora esistenti. Emergono due tendenze: (i) la stimolazione meccanica ed elettrica sono le uniche strategie ad aver ottenuto l'approvazione regolatoria (ad esempio dispositivi ad ultrasuoni pulsati a bassa intensità approvati dalla FDA, dispositivi PEMF approvati dalla FDA), mentre le chimiche sensibili a stimoli (attivate da pH, ROS o enzimi) rimangono prevalentemente a livello di studi su piccoli animali; (ii) i prodotti combinati multifunzionali (ad esempio scaffold stampati in 3D con rilascio di BMP) incontrano le barriere regolatorie e produttive più elevate a causa della complessità delle procedure di approvazione per prodotti combinati.

Tra tutte e sette le strategie sensibili a stimoli discussi in "Biomateriali intelligenti sensibili a stimoli per la rigenerazione ossea", stimiamo che >Il 70% delle pubblicazioni riporta solo studi in vitro (livello di evidenza 1) o su piccoli animali (livello di evidenza 2, difetto critico in roditore) <dati, meno del 15% includono una validazione in animali di grandi dimensioni (EL-3, difetto in coniglio/cane/pecora/maiale ≥5 mm), e soltanto pochi studi sono progrediti fino a prove cliniche registrate (EL-4) o all'approvazione regolatoria (EL-5). Questa discrepanza tra potenziale in vitro e traduzione clinica rappresenta una sfida centrale per il settore e giustifica i framework proposti per la valutazione standardizzata nelle "Conclusioni".

L'applicazione dell'intelligenza artificiale alla progettazione intelligente di biomateriali si è rapidamente estesa oltre lo screening semplice della composizione. Sei specifiche capacità dell'intelligenza artificiale sono particolarmente rilevanti per la rigenerazione ossea. (i) Intelligenza artificiale generativa per la scoperta di biomateriali: autoencoder variazionali e modelli diffusivi possono proporre nuove chimiche polimeriche, sequenze peptidiche o formulazioni composite con proprietà desiderate di tipo meccanico, di degradazione e di bioattività, integrando il tradizionale approccio sperimentale. (ii) Gemelli digitali della guarigione delle lesioni ossee: modelli specifici per il paziente basati su elementi finiti e su agenti, calibrati mediante dati di imaging e biomarcatori, possono simulare le traiettorie di guarigione e prevedere la geometria ottimale dello scaffold e la cinetica di rilascio. (iii) Ottimizzazione degli scaffold guidata dal machine learning: modelli surrogati addestrati su dati di stampa ad alta produttività accelerano la progettazione dell'architettura porosa, della topologia reticolare e delle interfacce multimateriale. (iv) Modellistica predittiva del comportamento di degradazione: reti neurali informate dalla fisica prevedono i tassi di degradazione in vivo in condizioni specifiche per il paziente di carico meccanico, infiammazione e pH, affrontando un collo di bottiglia fondamentale nella traduzione clinica. (v) Intelligenza artificiale interpretabile (XAI): SHAP, LIME e meccanismi di attenzione stanno iniziando a rendere interpretabili le raccomandazioni di progettazione basate sull'intelligenza artificiale, aspetto essenziale per l'accettazione regolatoria. (vi) Scarsità di dati e apprendimento federato: il settore affronta una cronica carenza di grandi dataset etichettati sulle prestazioni dei biomateriali; approcci federati e auto-sorvegliati, insieme alla generazione di dati sintetici, si stanno affermando come soluzioni.

Le tecnologie di monitoraggio in tempo reale potrebbero trasformare ulteriormente la riparazione ossea, passando da un follow-up statico a una gestione terapeutica dinamica. I sensori impiantabili e gli impianti intelligenti possono monitorare lo stress locale, la deformazione, la temperatura, il pH, la concentrazione di ossigeno o segnali legati alla guarigione dopo l'innesto105,106,107. La trasmissione dati senza fili e i sistemi basati sull'Internet delle cose potrebbero consentire ai clinici di rilevare precocemente ritardi nella guarigione, carichi anomali, rischi di infezione o il malfunzionamento dell'impianto, rispetto al follow-up tradizionale basato su immagini. Quando combinati con biomateriali reattivi, questi sistemi di monitoraggio potrebbero in futuro creare piattaforme terapeutiche a circuito chiuso in grado di rilevare le condizioni locali e regolare di conseguenza il trattamento.

Limitazioni attuali e sfide irrisolte
Nonostante i notevoli progressi, il campo si confronta con diverse sfide ancora irrisolte. (i) Disproporzione tra evidenze in vitro e cliniche: come indicato nella sezione "Tecnologie emergenti e traduzione clinica", >Il 70% degli studi sui biomateriali intelligenti rimane a livello EL-1/EL-2, e il passaggio alla traduzione clinica è ostacolato dalla scarsità di dati sulla sicurezza in animali di grandi dimensioni conformi ai principi di buona pratica di laboratorio (GLP). (ii) Modelli immunitari eccessivamente semplificati: la dicotomia M1/M2, sebbene didatticamente utile, non riesce più a rappresentare lo spettro di fenotipi dei macrofagi rivelato dalla trascrittomica a singola cellula. (iii) Integrazione limitata di variabili specifiche del paziente: la maggior parte delle progettazioni presuppone un percorso di guarigione generico e non tiene conto di età, sesso, comorbilità o background genetico. (iv) Mancanza di valutazioni standardizzate: il confronto tra studi è ostacolato dall’assenza di protocolli armonizzati per la valutazione di biosicurezza, immunogenicità, cinetica di degradazione e affidabilità meccanica. (v) Ambiguità normativa per i prodotti combinati: i biomateriali intelligenti che integrano un dispositivo, un farmaco e un componente biologico rientrano in categorie regolatorie complesse, i cui percorsi di approvazione rimangono mal definiti in molte giurisdizioni. Il superamento di queste limitazioni richiederà un’azione coordinata da parte di scienziati dei materiali, immunologi, clinici, enti regolatori e partner industriali.

Limiti metodologici e standard di rendicontazione nella ricerca sui biomateriali intelligenti
Sebbene i biomateriali intelligenti presentino notevoli potenzialità, il divario tra dimostrazione in laboratorio e beneficio clinico rimane il problema irrisolto più importante. Una tendenza a pubblicare risultati positivi in vitro, unita a una limitata replicabilità e a pochi studi preclinici registrati, sovrastima la maturità percepita del settore. La comunità trarrebbe vantaggio da un passaggio verso progetti di studio registrati e una rendicontazione standardizzata.

Conclusioni

Smart biomaterials are reshaping bone regeneration by moving beyond passive structural support to actively regulate the local repair microenvironment. Stimulus-responsive platforms respond to external cues (light, electrical signals, magnetic fields, mechanical loading) and internal pathological signals (ROS, acidic pH, enzymatic activity), enabling precise spatiotemporal control of therapeutic release and cellular behavior. In parallel, immunoengineered biomaterials guide macrophage polarization and immune-cell recruitment to foster a regenerative microenvironment. The integration of 3D/4D printing, AI-driven design, organoid models, and bone-on-a-chip systems further expands the potential for personalized bone repair.

However, the current evidence base remains predominantly preclinical. Most studies rely on in vitro systems or small-animal models, and robust clinical data are scarce; these gaps must be acknowledged when interpreting the promising outcomes reported in the literature. Clinical translation is further limited by biosafety concerns, degradation-product toxicity, manufacturing reproducibility, and regulatory complexity.

Recent complementary studies further enrich this framework: Vignolo et al.108 discussed strategies for craniofacial tissue engineering and scalable bone regeneration; Cai et al.109 summarized advances in biomimetic bone scaffold development; Patel et al.110 reviewed bone morphogenetic protein-related therapies for medication-related osteonecrosis of the jaw; and Viraji et al.111 reported a wireless bioelectric stimulation strategy for bone regeneration.

Future advancements should focus on six strategic priorities: (1) developing temporally programmable, multifunctional systems that recapitulate the inflammation–repair–remodeling cascade; (2) engineering closed-loop platforms that integrate real-time biosensors with responsive actuators; (3) utilizing clinically relevant large-animal models and patient-derived disease constructs; (4) establishing standardized assessment protocols aligned with ARRIVE-like reporting guidelines; (5) advancing patient-specific designs by synergizing artificial intelligence with individual imaging and genomic data; and (6) bridging the translational gap through Good Laboratory Practice (GLP)-compliant safety evaluations, Good Manufacturing Practice (GMP) manufacturing, and proactive regulatory engagement. Ultimately, next-generation smart biomaterials capable of microenvironmental responsiveness, immune modulation, and personalized customization hold significant promise for delivering precise therapeutic interventions for complex bone defects, non-union fractures, and post-oncologic reconstruction.

Bone regeneration process; diagram of clinical needs, traditional strategies, biomaterial solutions.
Figure 1: Clinical demands, limitations of conventional strategies, and smart biomaterial-based solutions in bone regeneration. Population aging, rising incidence of bone defects, immune dysregulation, and personalized therapeutic needs underscore the need for improved bone repair. Traditional treatments—such as autografts/allografts, metal implants, and standard bioceramics—are limited by donor scarcity, immune rejection, stress shielding, low bioactivity, and uncontrolled degradation. Smart biomaterials overcome these shortcomings by responding to endogenous (pH, ROS, enzymes) and external stimuli (light, electrical, and mechanical cues), and by integrating advanced 3D/4D printing technologies to enable precise and personalized bone regeneration. Figure created by BioRender. https://BioRender.com Please click here to view a larger version of this figure.

Bone healing process diagram; inflammation, repair, remodeling phases; immune regulation and M2 polarization.
Figure 2: Temporal progression of bone healing and the stage-specific roles of immune regulation. Bone healing proceeds through the inflammatory, repair, and remodeling phases, accompanied by dynamic changes in cellular activities and cytokine levels (e.g., IL-1, IL-6, TNF-α). Early inflammation is dominated by M1 macrophages, which establish a pro-inflammatory microenvironment. As healing advances, macrophages transition toward the M2 phenotype, promoting osteogenesis and tissue repair. T cells—particularly regulatory T cells (Tregs)—further modulate M2 polarization, maintain immune homeostasis, and facilitate coordinated bone regeneration. Figure created by BioRender. https://BioRender.com Please click here to view a larger version of this figure.

Bone regeneration stimuli diagram; external/internal responses; electro, photo, enzyme-responsive.
Figure 3: Schematic illustration of external and internal stimulus-responsive smart biomaterials for bone regeneration. The left panel depicts materials responsive to external physical stimuli—including light, electrical signals, magnetic fields, ultrasound, and mechanical/piezoelectric cues—while the right panel shows biomaterials responsive to internal microenvironmental signals such as ROS, pH, enzymatic activity, ion concentrations, endogenous electric fields, and immune microenvironmental changes. Together, these distinct classes of stimuli-responsive materials promote bone regeneration through multiple coordinated mechanisms. Figure created by BioRender. https://BioRender.com. Please click here to view a larger version of this figure.

Clinical translation of smart biomaterials diagram; barriers, future directions; personalized therapy.
Figure 4: Key barriers and future directions for the clinical translation of smart biomaterials in bone regeneration. The left panel summarizes major bottlenecks hindering clinical translation, including biosafety and immunogenicity concerns, uncertainties in degradation kinetics, insufficient long-term mechanical and functional stability, and the regulatory complexity associated with multifunctional composite systems. The right panel highlights emerging future directions, such as multi-target synergistic material designs, patient-specific personalized therapies, AI-driven material optimization, and 4D-printed constructs capable of dynamically adapting to the in vivo environment. Figure created by BioRender. https://BioRender.com. Please click here to view a larger version of this figure.

Stimulus TypeRepresentative MaterialsKey Biological EffectsAdvantages / LimitationsReferences
Light (NIR)BP nanosheets, AuNRs, PDA coatings, ICG-loaded hydrogelsTumor ablation (PTT); antibacterial activity; controlled drug/GF release; MSC osteogenesisPros: High spatiotemporal precision; on-demand activation; dual antibacterial + osteogenic38,39,40,41
(External)Cons: Limited deep-tissue penetration; thermal dose control; suitable mainly for superficial defects
Electrical & PiezoelectricConductive polymers (PPy, PEDOT), CNTs, piezoceramics (BaTiO₃, PVDF)Enhanced MSC osteogenic differentiation; increased ALP activity; mineral deposition; angiogenesisPros: Mimics native bone electromechanics; no exogenous GF required; suitable for load-bearing defects43,44,45,46,47
(External)Cons: Stimulation parameter optimization unclear; long-term biosafety; patient compliance
MagneticIONPs (Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃), magnetic hydrogels, magnetoelectric compositesGuided drug delivery; enhanced cell recruitment; angiogenesis; osteogenic stimulationPros: Deep tissue penetration; noninvasive remote control; spatial targeting; no ionizing radiation43,44,45,46,47,48
(External)Cons: Particle dose and long-term retention concerns; potential iron overload; standardization lacking
MechanicalTunable-stiffness hydrogels, elastomeric scaffolds, stress-adaptive polymersMSC lineage commitment; matrix deposition; mechanically-driven osteogenesisPros: Directly mimics bone mechanical niche; passive (no external power); integrates with physiological loading45,46,47,48,49
(External)Cons: Static vs. dynamic loading complexity; patient-specific mechanical requirements; fatigue over time
UltrasoundLIPUS devices, ultrasound-responsive microbubblesAccelerated fracture healing; enhanced angiogenesis; increased callus formationPros: Clinically approved (Exogen®); noninvasive; established safety; good patient compliance15
(External)Cons: Mechanism incompletely understood; efficacy varies by defect type; optimal parameters not standardized
ROS-ResponsivePPS-based polymers, TK-linked hydrogels, ceria NPs, PDA-coated scaffoldsLocalized antioxidant release; inflammation reduction; restored osteogenic signaling; M1→M2 transitionPros: Closed-loop (activated by pathology); targets chronic inflammation and ROS-rich defects; selective degradation50,51,52,53,54
(Internal)Cons: ROS heterogeneity between patients; insufficient stimulus intensity in some defects; burst vs. sustained release
pH-ResponsiveCaP nanoparticles, chitosan-based hydrogels, Schiff-base-crosslinked networksSite-specific drug/GF release at acidic defect sites; antibacterial delivery; antitumor drug releasePros: Exploits endogenous acidosis (inflammation, infection, tumor); localized delivery; reduced systemic toxicity55,56,57,58
(Internal)Cons: pH gradient variability; burst release risk; limited specificity (inflammatory vs. tumor pH overlap)
Enzyme-Responsive (MMP)MMP-sensitive PEG hydrogels, peptide-functionalized scaffoldsOn-demand GF/cytokine release during tissue remodeling; cell-mediated scaffold remodeling; MSC recruitmentPros: Cell-driven release kinetics; matches tissue remodeling timeline; maintains structural support early59,60,61
(Internal)Cons: Enzyme level variability; patient-to-patient differences; long-term stability of peptide linkers; manufacturing complexity

Table 1: Stimulus-responsive comparison table. This table compares externally and internally responsive smart biomaterials across stimulus categories, triggering mechanisms, representative material platforms, key biological effects, advantages, and translational limitations. Externally responsive strategies (light/near-infrared, electrical/piezoelectric, magnetic, mechanical, and ultrasound) provide high spatiotemporal control through applied physical stimuli but require device integration and patient compliance. Internally responsive strategies (reactive oxygen species, pH, and enzyme/matrix metalloproteinase) function as closed-loop platforms activated by pathological or regenerative signals within the local microenvironment, offering pathology-specific regulation but facing challenges posed by microenvironmental heterogeneity and patient-to-patient variability. Please click here to download this Table.

Immunomodulatory DimensionKey Immune Cells / FactorsSmart Biomaterial-Based Modulation StrategiesPrimary Biological Effects on Bone HealingKey Design PrinciplesPotential Risks and Translational ChallengesReferences
Inflammatory Phase Immune ActivationM1 macrophages; TNF-α, IL-1, IL-6Surface chemical functionalization; micro-/nano-topographical modulationClearance of necrotic tissue; initiation of angiogenesis and tissue repairAllow transient, controlled pro-inflammatory signalingProlonged inflammation may impair bone healing64,65,66, 68,69,70,71,72,73
Immune transition during the reparative phaseM2 macrophages, IL-10, TGF-βSurface functionalization; IL-4/miRNA deliverySuppress inflammation; promote osteogenesis and angiogenesisPromote M2 polarization after inflammatory clearanceExcessive M2 polarization may impair immune surveillance63, 67, 68, 74
Osteogenic–angiogenic couplingVEGF,BMPsBiodegradable scaffolds; multilayer coatings; sequential releaseOsteogenesis; angiogenesis; matrix remodelingCoordinated osteogenic–angiogenic signaling is requiredOsteogenic–angiogenic signaling requires coordination22, 23, 75, 76
Temporal immune programmingIL-4/IL-13 → TGF-β/VEGF → BMPsProgrammable degradable materials; staged releaseCoordinate inflammation–repair–remodelingAvoid single release; enable staged controlHigh complexity; manufacturing and stability69,70,71,72,73,74,75,76
Immune cell recruitmentMCP-1/CCR2, CXCL12Chemokine gradients; factor bindingRecruit macrophages and MSCsCoordinate recruitment and polarizationCell source heterogeneity; individual variability77,78,80
Multitarget immune remodelingMacrophages + stem cells + osteoblastsFactor combinations; spatial release controlImprove the local immune–regenerative microenvironmentIntegrate temporal and spatial heterogeneityBalancing standardization and personalization63, 77,78,79,80,81,82

Table 2: Immunoengineering strategies for bone regeneration. This table summarizes major immunoengineering strategies used in smart biomaterial-assisted bone regeneration, including regulation of inflammatory activation, macrophage phenotype transition, osteogenic–angiogenic coupling, temporal immune programming, immune-cell recruitment, and multitarget immune remodeling. Key immune cells, regulatory factors, biomaterial-based modulation approaches, biological effects, design principles, and potential translational challenges are listed. Please click here to download this Table.

Decision criteria3D-printed bone scaffolds4D-printed bone scaffoldsReferences
Core design principlesImage-based, statically matched implantsIntroduce temporal dynamics for adaptive regulation83,84,85,86,95
Primary technological basisCT/MRI-driven reconstruction; layer-by-layer fabricationStimuli-responsive materials and programmable structures83,84,85,86,87, 95
Degree of personalizationPersonalized anatomy and mechanics; fixed after implantationDynamic in vivo adjustment of form and function85,86,87, 92, 95,96,97
Ability to mimic bone microarchitectureControlled porosity to mimic cortical–trabecular boneDynamic adaptation during bone repair88,89,90, 95, 96
Spatial control of bioactive factorsSpatial gradients of BMPs and VEGFEnvironment-responsive temporal release91, 93, 94, 96
Mechanical–biological functional synergyBalance mechanical support and cell infiltrationDynamic mechanical adaptation during healing88,90,91, 93,94,95
Adaptability to complex defectsFor defined, load-bearing bone defectsFor irregular or dynamic defects85,86,87, 92, 95,96,97
Surgical and implantation advantagesMature preoperative design; clear implantationIn situ adaptation reduces surgical complexity83, 85,86,87, 92, 96, 97
Primary clinical application stageMost mature, near-clinical technologyExploratory, early-stage translation83, 84, 95,96,97
Potential limitationsLimited dynamic responsivenessStability, controllability, and long-term safety need evaluation83, 84, 95, 97
Decision recommendationsLarge, load-bearing defects needing precise mechanicsIrregular defects needing adaptive control85,86,87, 89, 90, 92, 95,96,97

Table 3: Comparison of 3D and 4D printing strategies for personalized bone regeneration. This table compares 3D- and 4D-printed bone scaffolds with respect to design principles, technological basis, personalization capacity, bone microarchitecture mimicry, spatial or temporal control of bioactive factors, mechanical–biological synergy, adaptability to complex defects, surgical advantages, clinical maturity, limitations, and recommended application scenarios. Please click here to download this Table.

Dichiarazioni

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi.

Ringraziamenti

Questo lavoro non ha ricevuto finanziamenti specifici da alcuna agenzia pubblica, commerciale o senza scopo di lucro.

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