Associazione tra l'esposizione alla terapia con fattori di crescita endoteliali antivascolari e gli esiti visivi nell'edema maculare diabetico e nell'occlusione della vena retinica

Sommario

In questa coorte retrospettiva, una maggiore frequenza di iniezioni, una durata più lunga del trattamento e un inizio precoce del trattamento sono stati associati indipendentemente a migliori risultati visivi. Sebbene i modelli di trattamento non standard fossero comuni e associati a risultati non aggiustati più bassi, la classificazione composita a trattamento standard non ha mantenuto un valore prognostico indipendente dopo aver considerato queste specifiche metriche di esposizione al trattamento.

Abstract

La terapia anti-vascolare con fattori di crescita endoteliale (anti-VEGF) è il trattamento di prima linea per l'edema maculare diabetico (DME) e l'occlusione della vena retinica (RVO), ma la pratica reale spesso differisce dai risultati degli studi clinici. Questo studio retrospettivo a centro singolo ha utilizzato cartelle cliniche elettroniche ospedaliere per valutare i modelli di trattamento anti-VEGF e le associazioni con gli esiti visivi. Abbiamo incluso 332 adulti che hanno ricevuto almeno un'iniezione intravitrea di ranibizumab, aflibercept o conbercept tra gennaio 2022 e gennaio 2024 e che hanno avuto almeno una misurazione post-basale della migliore correzione dell'acuità visiva (BCVA). La coorte comprendeva 180 pazienti con DME, 138 con RVO e 14 con altre diagnosi vascolari retiniche. Il trattamento standard richiedeva tre dosi di carico mensili, un regime di trattamento ed estensione con intervalli di 4–16 settimane, nessun intervallo >16 settimane e durata del trattamento ≥12 mesi; tutti gli altri modelli erano classificati come non standard. L'esito primario è stato il cambiamento del LogMAR BCVA all'ultimo follow-up disponibile. I gruppi standard e non standard includevano rispettivamente 132 e 200 pazienti. L'interruzione del trattamento per ≥6 mesi è stata comune nel gruppo non standard (68,50%). Gli esiti visivi non aggiustati hanno favorito il gruppo standard (mediana ΔBCVA, −0,23 vs. −0,07 LogMAR; tasso di miglioramento, 68,18% vs. 35,00%; P<0.001). Nelle analisi aggiustate, il BCVA basale, il numero totale di iniezioni e la durata del trattamento sono stati predittori positivi del miglioramento, mentre un tempo più lungo alla prima iniezione è stato un predittore negativo; il raggruppamento standard/non standard non è stato significativo (P=0,853). Gli eventi di sicurezza erano rari, limitando il confronto tra eventi rari. Modelli di trattamento non standard erano comuni e associati a risultati visivi non aggiustati più gravi; Ottimizzare l'esposizione all'iniezione e i tempi del trattamento possono migliorare i risultati reali.

Introduzione

Le malattie vascolari retiniche, in particolare l'edema maculare diabetico (DME) e l'occlusione della vena retinica (RVO), sono le principali cause di deterioramento visivo^{globale 1,2,3}. La loro incidenza sta aumentando a causa della diffusione crescente del diabete e della popolazione che^{invecchia 4} anni, imponendo un pesante onere ai sistemi sanitari^{pubblici 5}. L'IDF riporta ~500 milioni di adulti con diabete, un terzo dei quali ha retinopatia^{diabetica 6}. Essendo la principale causa di perdita della vista, la DME colpisce fino al 5% dei^{pazienti 7}. L'RVO, la seconda malattia vascolare retinica più comune dopo la retinopatia diabetica, ha un'incidenza annua di ~0,5%, in aumento significativo^{all'età di 8,9} anni. Una recente revisione sistematica completa e una meta-analisi confermano ulteriormente il notevole onere globale dell'RVO, evidenziando l'urgente necessità di strategie di gestione ottimizzate per mitigarne l'impatto^{visivo 10}. Pertanto, esplorare strategie di trattamento efficaci ha sia un significato clinico che sociale.

I farmaci anti-VEGF si legano specificamente all'isoforma VEGF-A, bloccando il legame del VEGF ai suoi recettori, inibendo così la neovascolarizzazione, riducendo la permeabilità vascolare e alleviando l'edema maculare, migliorando e stabilizzando la^{visione 11,12}. I farmaci anti-VEGF comunemente usati nella pratica clinica includono ranibizumab, aflibercet, conbercept e il recentemente approvato faricimab. Meta-analisi contemporanee e confronti di reti hanno fornito un panorama comparativo completo di questi agenti, confermando l'efficacia complessiva della terapia anti-VEGF e evidenziando anche differenze sfumate nel carico del trattamento e nei regimi di dosaggio, particolarmente rilevanti per la pratica^{reale 13}. Numerosi RCT hanno dimostrato che la terapia anti-VEGF è significativamente superiore alla fotocoagulazione laser convenzionale e ai corticosteroidi nel migliorare l'acuità visiva in DME e RVO, rendendola il trattamento di prima linea raccomandato secondo le principali linee guida^{internazionali 14,15}. Tuttavia, esiste un divario significativo tra gli esiti terapeutici ideali riportati negli RCT e quelli osservati nella pratica clinica reale. Gli RCT tipicamente hanno criteri rigorosi di inclusione ed esclusione, e le popolazioni studiate sono spesso altamente selezionate, escludendo pazienti con gravi malattie sistemiche, scarsa aderenza o aspettativa di vita^{limitata 16}. Allo stesso tempo, gli RCT utilizzano protocolli di trattamento standardizzati e un rigoroso monitoraggio di follow-up per garantire che i pazienti ricevano cure standardizzate. Al contrario, il contesto reale è più complesso e variabile, con una maggiore eterogeneità dei pazienti, scelte terapeutiche più flessibili, un'aderenza variabile al follow-up e interruzioni e interruzioni del trattamento più frequenti. Questo evidenzia la necessità di un'analisi approfondita dei modelli di trattamento reali e dei fattori che li influenzano per ottimizzare la pratica clinica e migliorare i risultati per i pazienti.

Il modello di trattamento è un fattore chiave nell'efficacia anti-VEGF, con tre regimi principali: fisso, pro re nata (PRN) e tratta-e-estendere (T&E)¹⁷. Il regime fisso richiede che i pazienti ricevano iniezioni regolari a intervalli prestabiliti. Sebbene ciò garantisca la continuità del trattamento, può portare a un eccesso di trattamento, aumentando i costi sanitari e i rischi correlati alle^{iniezioni 18}. Il regime PRN utilizza indicatori di attività della malattia, come le variazioni dello spessore maculare centrale sulla tomografia di coerenza ottica, per determinare se iniettare. Sebbene teoricamente consenta un trattamento individualizzato, in pratica spesso porta a sottotrattamento e a maggiori fluttuazioni della^{visione 19}. Il regime T&E combina i vantaggi dei due approcci precedenti. Dopo aver completato la dose di carico iniziale, regola dinamicamente l'intervallo di follow-up in base alla risposta terapeutica del paziente, garantendo sia una terapia individualizzata sia la continuità delle cure. Negli ultimi anni, è gradualmente diventato il modello di trattamento mainstream²⁰. Tuttavia, il modo in cui il regime T&E viene implementato nel mondo reale e se raggiunge i risultati terapeutici attesi attualmente manca di un sufficiente supporto locale a supporto. La terapia anti-VEGF richiede iniezioni intravitree ripetute a lungo termine, e il processo di trattamento è gravoso con costi finanziari sostanziali, spesso portando a un'aderenza subottimale per il paziente. Una scarsa aderenza al trattamento non solo influisce direttamente sul controllo dell'edema maculare e sul mantenimento della vista, ma può anche portare a recidiva della malattia e a un deficit visivo irreversibile. Tuttavia, attualmente non esiste una definizione unificata di aderenza al trattamento e i criteri di valutazione variano notevolmente tra diversi studi, limitando la comparabilità dei risultati della ricerca.

Negli ultimi anni, con la diffusione dei sistemi di cartelle cliniche elettroniche, gli studi reali hanno ricevuto sempre più attenzione e sono stati applicati in oftalmologia. Sulla base dei dati generati nella pratica clinica di routine, gli studi reali possono riflettere condizioni e esiti terapeutici in popolazioni di pazienti più ampie, affrontare i limiti degli RCT in termini di generalizzazione e fornire prove più rilevanti per la pratica a supporto delle decisioni cliniche. Tuttavia, gli studi reali sulla terapia anti-VEGF per le malattie vascolari retiniche in Cina rimangono relativamente limitati, con una particolare mancanza di analisi sistematiche sulla regolarità dei modelli di trattamento, sull'aderenza e sulla loro relazione con gli esiti visivi. La maggior parte degli studi esistenti ha campioni di dimensioni ridotte, brevi periodi di follow-up e impiega prevalentemente analisi univariate, senza riuscire a controllare adeguatamente i fattori di confusione.

In questo contesto, il presente studio mira a utilizzare dati di cartelle cliniche elettroniche a singolo centro per analizzare retrospettivamente i modelli reali di trattamento anti-VEGF in una coorte di pazienti cinesi con malattie vascolari retiniche, concentrandosi sulle associazioni tra regolarità del trattamento, selezione del farmaco, caratteristiche di base ed esiti visivi. La novità principale di questo studio risiede nella sua valutazione sistematica e quantitativa della regolarità del trattamento utilizzando un insieme di criteri definiti localmente e nell'identificazione di comportamenti terapeutici specifici modificabili—oltre alla semplice classificazione di gruppi—che sono indipendentemente associati alla prognosi visiva in un contesto clinico cinese. Attraverso questo studio, speriamo di identificare problemi e carenze esistenti nella pratica clinica locale attuale, determinare i fattori chiave che influenzano il miglioramento della vista e fornire supporto basato su evidenze per ottimizzare le strategie di trattamento anti-VEGF, migliorare la regolarità del trattamento e migliorare la prognosi visiva a lungo termine nei pazienti. Inoltre, i risultati possono servire da riferimento per stabilire un sistema di valutazione della qualità per la terapia anti-VEGF su misura per il contesto cinese, contribuendo così alla standardizzazione della diagnosi e del trattamento della malattia del fondo d'occhio.

Protocollo

Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Università Medica di Tianjin (Numero di approvazione: 2024-025). Questo studio aderiva ai principi della Dichiarazione di Helsinki e alle Misure per la Revisione Etica della Ricerca Biomedica che coinvolge l'Uomo. Poiché si trattava di un'analisi retrospettiva basata su dati clinici precedentemente deidentificati, il protocollo dello studio è stato rivisto e approvato dal comitato etico dell'ospedale, e il requisito di consenso informato è stato revocato.

Progettazione dello studio
Questo studio di coorte retrospettivo e a centro singolo ha utilizzato dati reali provenienti dalle cartelle cliniche elettroniche del nostro ospedale e dal sistema di archiviazione delle immagini oftalmologiche per analizzare i modelli di trattamento anti-VEGF e gli esiti visivi nei pazienti con malattie vascolari retiniche. Il periodo di studio si è svolto da gennaio 2022 a gennaio 2024. Tutti i dati clinici sono stati estratti tramite il sistema informativo ospedaliero e il database specializzato di oftalmologia, inclusi caratteristiche demografiche dei pazienti, informazioni diagnostiche, regimi di trattamento, registrazioni di follow-up e risultati dell'esame di acuità visiva. Il flusso di lavoro dettagliato dello studio è mostrato nella Figura 1.

Definizione della coorte e regole di follow-up
Data indice: data della prima iniezione intravitrea di anti-VEGF.

Follow-up minimo: Per essere idonei all'analisi primaria, i pazienti dovevano effettuare almeno una misurazione BCVA post-basale dopo la data indice.

Punto temporale della valutazione dell'esito primario: Per bilanciare la variabilità intrinseca nel follow-up reale, l'esito primario (variazione della BCVA rispetto alla baseline) è stato valutato all'ultima visita di follow-up disponibile all'interno della finestra di studio (fino a gennaio 2024). Questo approccio riflette la pratica reale ma introduce variabilità nel tempo di osservazione.

Regole di censura: I pazienti sono stati censurati al momento dell'ultima visita clinica registrata, del decesso o alla fine del periodo di studio (gennaio 2024), a seconda di quale sia avvenuta per prima. I pazienti che sono passati a una terapia non anti-VEGF (ad esempio, un impianto corticosteroide) o che hanno subito una vitrectomia durante il follow-up sono stati censurati al momento del cambio o dell'intervento e non sono stati inclusi nell'analisi primaria.

Regola di classificazione del Gruppo di Trattamento Standard: La classificazione nel Gruppo di Trattamento Standard richiedeva che il paziente soddisfacesse tutti i criteri (completamento di 3 dosi di carico, regime T&E, nessun intervallo >16 settimane, durata ≥ 12 mesi) durante l'intero periodo di follow-up osservabile. I pazienti che non avevano ancora raggiunto i 12 mesi di follow-up entro la soglia dei dati sono stati classificati in base al loro modello osservato; se soddisfacevano tutti gli altri criteri ma avevano <12 mesi di follow-up, non venivano classificati come Standard.

Giustificazione della definizione standard del trattamento: I cutoff selezionati si basavano su una combinazione di protocolli di sperimentazione clinica e standard di pratica reali. L'intervallo massimo di 16 settimane (4 mesi) corrisponde al limite superiore del calendario di dosaggio approvato per l'aflibercetto e alla fase di estensione del trattamento e dell'estensione (T&E) raccomandata nelle principali linee^{guida 21}. La durata del trattamento di 12 mesi è stata scelta perché rappresenta il periodo minimo necessario per completare la fase iniziale di carico (3 iniezioni mensili) e raggiungere un controllo stabile della malattia sotto un regime T&E, come supportato da precedenti studi reali 22,23,24. Queste soglie erano predefinite nel protocollo dello studio e non derivavano dall'esplorazione dei dati guidata dagli esiti.

Nota metodologica fondamentale sulla definizione del gruppo: La definizione del Gruppo di Trattamento Standard richiede intrinsecamente che i pazienti rimangano sotto trattamento attivo e osservazione per almeno 12 mesi e mantengano intervalli regolari di iniezione per tutto quel periodo. Di conseguenza, questo raggruppamento è in parte condizionato all'opportunità di trattamento e alla durata del follow-up. I pazienti con follow-up più breve, quelli che hanno interrotto precocemente o quelli che hanno sperimentato prolungamento dell'intervallo prima di completare i 12 mesi sono stati automaticamente assegnati al gruppo non standard. Questo condizionamento temporale può introdurre una forma di bias di immortalità temporale o condizionamento nei confronti tra gruppi, poiché l'esposizione (standard vs. non standard) non è puramente definita dalla linea di base, ma viene accertata nel periodo di follow-up. Pertanto, i confronti di gruppo devono essere interpretati principalmente come associazioni descrittive e il contributo indipendente della variabile di raggruppamento oltre ai suoi componenti costitutivi (ad esempio, numero di iniezioni, durata del trattamento) deve essere valutato con cautela nel modello multivariabile.

Criteri di inclusione
I pazienti erano idonei all'inclusione se soddisfacessero i criteri diagnostici per una malattia vascolare retinica, confermata da angiografia del fondo di fondo della fluoresceina (FFA), tomografia di coerenza ottica (OCT) e esame clinico, inclusi edema maculare diabetico (DME), occlusione della vena retinica (RVO) (centrale o ramificata) o altre retinopatie ischemiche (ad esempio, sindrome ischemica oculare) come diagnosticate da uno specialista retinico curante. Tutti i pazienti inclusi dovevano aver ricevuto almeno un'iniezione intravitrea di un agente anti-VEGF, inclusi ranibizumab, aflibercept o conbercetto. Lo studio è stato limitato ai pazienti di età pari o superiore a 18 anni. Inoltre, erano obbligatori registri completi dell'acuità visiva corretta (BCVA) al punto di partenza e almeno una visita di follow-up.

Criteri di esclusione
I pazienti sono stati esclusi dallo studio se presentavano altre malattie oculari che potevano compromettere gravemente la vista, come degenerazione maculare legata all'età (AMD), cataratta grave, glaucoma avanzato o atrofia ottica. Sono stati esclusi anche coloro che avevano precedentemente sottoposto fotocoagulazione panretinica (PRP) o trattamento laser maculare focale, in cui il periodo di trattamento si sovrapponeva al periodo di follow-up di questo studio. Una storia di chirurgia intraoculare, inclusa estrazione di cataratta, vitrectomia o trauma oculare che potesse influire sull'accuratezza della valutazione dell'acuità visiva, era un altro motivo di esclusione. I pazienti con infezione oculare attiva o infiammazione, come endoftalmite infettiva o uveite attiva, non sono stati inclusi. Sono state escluse le persone in gravidanza o in fase di allattamento, così come coloro con gravi malattie sistemiche e aspettativa di vita inferiore a un anno, o coloro che non sono stati in grado di collaborare con gli esami di acuità visiva. Infine, i pazienti con dati della cartella clinica gravemente mancanti sono stati esclusi dall'analisi.

Calcolo della dimensione del campione
Basandosi sulla differenza nei tassi di miglioramento della vista tra il gruppo di trattamento standard (definito come il completamento di tre dosi di carico, l'aderenza a un regime di trattamento e prolungazione con intervalli ≤16 settimane e la durata del trattamento ≥12 mesi) e il gruppo di trattamento non standard (definito come qualsiasi deviazione da questi criteri) in studi reali precedenti (tassi di miglioramento attesi del 65% e del 35%, rispettivamente)²⁵. Con α=0,05 e β=0,20 (potenza statistica dell'80%), è stata utilizzata la formula di calcolo della dimensione del campione per confrontare due proporzioni. Si stima che fossero necessari almeno 52 pazienti in ciascun gruppo. Dato un tasso di mancanza di dati del 20%, è stata stabilita una lista finale di inserimento previsto di almeno 130 pazienti. In totale 332 pazienti sono stati effettivamente inclusi in questo studio, soddisfacendo i requisiti statistici.

Regimi di trattamento e definizioni di gruppo

Tipi di agenti anti-VEGF e assegnazione di gruppi di farmaci
Gli agenti anti-VEGF coinvolti in questo studio includevano: Ranibizumab: 0,5 mg/0,05 mL, somministrato tramite iniezione intravitreale; Aflibercetto: 2 mg/0,05 mL, somministrato tramite iniezione intravitrea; Conbercetto: 0,5 mg/0,05 mL, somministrato tramite iniezione intravitreale. In questa coorte, nessun paziente ha cambiato agente anti-VEGF durante il periodo di follow-up; ogni paziente riceveva esclusivamente un singolo agente. Pertanto, l'assegnazione del gruppo farmacologico per l'analisi dei sottogruppi si basava sull'agente ricevuto durante l'intero percorso di trattamento.

Criteri di raggruppamento per i modelli di trattamento
In base all'aderenza al trattamento e alla regolarità del follow-up, i pazienti sono stati divisi in due gruppi. I pazienti sono stati classificati nel Gruppo di Trattamento Standard solo se sono stati soddisfatti tutti i seguenti criteri: completamento delle tre iniezioni consecutive mensili a dose di carica; adozione di un regime T&E con intervalli aggiustati dinamicamente in base all'edema maculare/attività di ischemia retinica (4–16 settimane); nessun intervallo di iniezione > 16 settimane (4 mesi); e la durata del trattamento ≥ 12 mesi. I pazienti sono stati classificati nel Gruppo di Trattamento Non Standard se venivano soddisfatti i seguenti criteri: interruzione del trattamento (nessuna iniezione per ≥6 mesi consecutivi, con motivi principali che includono difficoltà finanziarie, disagio nel trasporto o percezione soggettiva del miglioramento della malattia); dose di carico incompleta; frequenza di iniezione insufficiente (intervallo medio di iniezione >16 settimane); intervallo di follow-up eccessivamente lungo (due intervalli consecutivi >4 mesi sotto il regime T&E); oppure auto-terminazione iniziata dal paziente senza valutazione medica.

Misure di esito clinico

Misura di risultato primaria
Cambiamento nell'acuità visiva corretta (ΔBCVA): La variazione del BCVA (dopo la trasformazione LogMAR) rispetto alla base all'ultima visita di follow-up disponibile. Per i 96 pazienti con malattia bilaterale (28,92%), il cambiamento medio del LogMAR su entrambi gli occhi è stato utilizzato come risultato visivo del paziente.

Misure di risultato secondarie
Tasso di miglioramento della vista: Proporzione di pazienti con un miglioramento del LogMAR di ≥0,2 (equivalente a un aumento di ≥2 linee nella tabella di Snellen). Tasso di stabilità visiva: Proporzione di pazienti con una variazione assoluta del LogMAR di <0,1 (fluttuazione visiva entro ±1 linea). Tasso di peggioramento della vista: Percentuale di pazienti con un aumento del LogMAR di ≥0,1 (perdita della vista di ≥1 linea). Miglioramento anatomico: riduzione dello spessore del sottocampo centrale (CST) rispetto alla linea di base (applicabile solo ai pazienti con DME). Carico del trattamento: numero totale di iniezioni, intervallo medio di iniezione. Indicatori di sicurezza: incidenza di endoftalmite, incidenza di distacco retinico, incidenza di pressione intraoculare elevata (>21 mmHg o aumento di >5 mmHg rispetto alla base) e incidenza di altri eventi avversi gravi (SAE).

Analisi statistica
Le variabili continue sono presentate come media ± SD; Le variabili categoriche sono presentate come frequenze (%). I confronti di gruppo utilizzavano il test t o test Mann-Whitney U per le variabili continue e il test chi-quadrato o test esatto di Fisher per le variabili categoriche. La regressione logistica multivariata ha identificato fattori associati al miglioramento della vista (miglioramento LogMAR ≥0,2). Analisi stratificate esplorative per tipo di malattia e agente anti-VEGF hanno riassunto gli esiti dei sottogruppi; non sono stati effettuati test formali di interazione. Il P<0,05 a due code è stato considerato significativo. Riconosciamo che diversi fattori di confondimento clinicamente importanti—inclusi ma non limitati a RVO ischemica vs. non ischemica, gravità della retinopatia diabetica, controllo glicemico (HbA1c), funzione renale, biomarcatori OCT (ad esempio, presenza di liquido intraretinico, liquido subretinico, foci iperriflettenti), stato del cristallino/progressione della cataratta, assicurazione/stato di pagamento, distanza di viaggio e motivi diretti dal medico per l'estensione degli intervalli di iniezione—non erano costantemente disponibili in questo dataset retrospettivo e non poteva essere incluso nel modello. Dato il disegno osservazionale, retrospettivo e il potenziale di confondimento residuo, tutti i risultati sono riportati come associazioni piuttosto che come effetti causali.

Risultati

Caratteristiche di base dei pazienti
Sono stati inclusi in totale 332 pazienti. Tra questi, 180 (54,22%) avevano edema maculare diabetico (DME), 138 (41,57%) avevano occlusione della vena retinica (RVO; comprendenti 72 con RVO centrale e 66 con RVO di ramo), e 14 (4,22%) avevano altre diagnosi, tra cui vasculite retinica e retinopatia ischemica. Le caratteristiche basali misurate non sono state statisticamente diverse tra i gruppi di trattamento standard e non standar...

Discussione

In questa coorte monocentrica e reale, abbiamo caratterizzato sistematicamente i modelli di trattamento anti-VEGF nei pazienti con malattie vascolari retiniche ed esplorato le loro associazioni con gli esiti visivi. I principali risultati sono tre. Innanzitutto, la terapia non standard era comune, colpendo il 60,24% della coorte, con l'interruzione del trattamento per ≥6 mesi come manifestazione più frequente. In secondo luogo, i pazienti del gruppo con trattamento standard hanno avuto r...

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
Aflibercept (Eylea)	Bayer	61755-005-02	Agente anti-VEGF somministrato per iniezione intravitreale.
Sistema SD-OCT alternativo	Carl Zeiss Meditec AG	Cirrus HD-OCT 5000	Sistema OCT a dominio spettrale alternativo utilizzato per l'analisi dello spessore retinico e l'imaging retinico.
Valutazione della migliore acuità visiva corretta (BCVA)	Precision Vision, La Salle, IL, USA	Grafici ETDRS rivisti 2000	Grafici ETDRS utilizzati per la valutazione standardizzata della BCVA.
Conbercept (Langmu)	Chengdu Kanghong Biotech	S20130002	Agente anti-VEGF somministrato per iniezione intravitreale.
Sistema di angiografia fluorescente del fondo (FFA)	Heidelberg Engineering GmbH	222611 / FDA 510(k): K101223	Sistema utilizzato per l'angiografia fluorescente e l'imaging retinico.
Ranibizumab (Lucentis)	Novartis	50242-080-03	Agente anti-VEGF somministrato per iniezione intravitreale.
Biomicroscopio a fessura	Haag-Streit AG, Bern, Svizzera	BQ 900	Biomicroscopio a fessura utilizzato per l'esame del segmento anteriore e posteriore.
Sistema di tomografia a coerenza ottica a dominio spettrale (SD-OCT)	Heidelberg Engineering, Germania	222611	Utilizzato per misurare lo spessore del subcampo centrale (CST) e valutare la morfologia dell'edema maculare.
Software SPSS Statistics	IBM Corp.	Versione 26.0	Utilizzato per analisi statistiche, inclusi test t, test Mann-Whitney U, test del chi-quadro, test esatti di Fisher e regressione logistica.