In questa coorte retrospettiva, una maggiore frequenza di iniezioni, una durata più lunga del trattamento e un inizio precoce del trattamento sono stati associati indipendentemente a migliori risultati visivi. Sebbene i modelli di trattamento non standard fossero comuni e associati a risultati non aggiustati più bassi, la classificazione composita a trattamento standard non ha mantenuto un valore prognostico indipendente dopo aver considerato queste specifiche metriche di esposizione al trattamento.
Articolo di ricerca
Associazione tra l'esposizione alla terapia con fattori di crescita endoteliali antivascolari e gli esiti visivi nell'edema maculare diabetico e nell'occlusione della vena retinica
In questo articolo
Sommario
Abstract
La terapia anti-vascolare con fattori di crescita endoteliale (anti-VEGF) è il trattamento di prima linea per l'edema maculare diabetico (DME) e l'occlusione della vena retinica (RVO), ma la pratica reale spesso differisce dai risultati degli studi clinici. Questo studio retrospettivo a centro singolo ha utilizzato cartelle cliniche elettroniche ospedaliere per valutare i modelli di trattamento anti-VEGF e le associazioni con gli esiti visivi. Abbiamo incluso 332 adulti che hanno ricevuto almeno un'iniezione intravitrea di ranibizumab, aflibercept o conbercept tra gennaio 2022 e gennaio 2024 e che hanno avuto almeno una misurazione post-basale della migliore correzione dell'acuità visiva (BCVA). La coorte comprendeva 180 pazienti con DME, 138 con RVO e 14 con altre diagnosi vascolari retiniche. Il trattamento standard richiedeva tre dosi di carico mensili, un regime di trattamento ed estensione con intervalli di 4–16 settimane, nessun intervallo >16 settimane e durata del trattamento ≥12 mesi; tutti gli altri modelli erano classificati come non standard. L'esito primario è stato il cambiamento del LogMAR BCVA all'ultimo follow-up disponibile. I gruppi standard e non standard includevano rispettivamente 132 e 200 pazienti. L'interruzione del trattamento per ≥6 mesi è stata comune nel gruppo non standard (68,50%). Gli esiti visivi non aggiustati hanno favorito il gruppo standard (mediana ΔBCVA, −0,23 vs. −0,07 LogMAR; tasso di miglioramento, 68,18% vs. 35,00%; P<0.001). Nelle analisi aggiustate, il BCVA basale, il numero totale di iniezioni e la durata del trattamento sono stati predittori positivi del miglioramento, mentre un tempo più lungo alla prima iniezione è stato un predittore negativo; il raggruppamento standard/non standard non è stato significativo (P=0,853). Gli eventi di sicurezza erano rari, limitando il confronto tra eventi rari. Modelli di trattamento non standard erano comuni e associati a risultati visivi non aggiustati più gravi; Ottimizzare l'esposizione all'iniezione e i tempi del trattamento possono migliorare i risultati reali.
Introduzione
Le malattie vascolari retiniche, in particolare l'edema maculare diabetico (DME) e l'occlusione della vena retinica (RVO), sono le principali cause di deterioramento visivoglobale 1,2,3. La loro incidenza sta aumentando a causa della diffusione crescente del diabete e della popolazione cheinvecchia 4 anni, imponendo un pesante onere ai sistemi sanitaripubblici 5. L'IDF riporta ~500 milioni di adulti con diabete, un terzo dei quali ha retinopatiadiabetica 6. Essendo la principale causa di perdita della vista, la DME colpisce fino al 5% deipazienti 7. L'RVO, la seconda malattia vascolare retinica più comune dopo la retinopatia diabetica, ha un'incidenza annua di ~0,5%, in aumento significativoall'età di 8,9 anni. Una recente revisione sistematica completa e una meta-analisi confermano ulteriormente il notevole onere globale dell'RVO, evidenziando l'urgente necessità di strategie di gestione ottimizzate per mitigarne l'impattovisivo 10. Pertanto, esplorare strategie di trattamento efficaci ha sia un significato clinico che sociale.
I farmaci anti-VEGF si legano specificamente all'isoforma VEGF-A, bloccando il legame del VEGF ai suoi recettori, inibendo così la neovascolarizzazione, riducendo la permeabilità vascolare e alleviando l'edema maculare, migliorando e stabilizzando lavisione 11,12. I farmaci anti-VEGF comunemente usati nella pratica clinica includono ranibizumab, aflibercet, conbercept e il recentemente approvato faricimab. Meta-analisi contemporanee e confronti di reti hanno fornito un panorama comparativo completo di questi agenti, confermando l'efficacia complessiva della terapia anti-VEGF e evidenziando anche differenze sfumate nel carico del trattamento e nei regimi di dosaggio, particolarmente rilevanti per la praticareale 13. Numerosi RCT hanno dimostrato che la terapia anti-VEGF è significativamente superiore alla fotocoagulazione laser convenzionale e ai corticosteroidi nel migliorare l'acuità visiva in DME e RVO, rendendola il trattamento di prima linea raccomandato secondo le principali linee guidainternazionali 14,15. Tuttavia, esiste un divario significativo tra gli esiti terapeutici ideali riportati negli RCT e quelli osservati nella pratica clinica reale. Gli RCT tipicamente hanno criteri rigorosi di inclusione ed esclusione, e le popolazioni studiate sono spesso altamente selezionate, escludendo pazienti con gravi malattie sistemiche, scarsa aderenza o aspettativa di vitalimitata 16. Allo stesso tempo, gli RCT utilizzano protocolli di trattamento standardizzati e un rigoroso monitoraggio di follow-up per garantire che i pazienti ricevano cure standardizzate. Al contrario, il contesto reale è più complesso e variabile, con una maggiore eterogeneità dei pazienti, scelte terapeutiche più flessibili, un'aderenza variabile al follow-up e interruzioni e interruzioni del trattamento più frequenti. Questo evidenzia la necessità di un'analisi approfondita dei modelli di trattamento reali e dei fattori che li influenzano per ottimizzare la pratica clinica e migliorare i risultati per i pazienti.
Il modello di trattamento è un fattore chiave nell'efficacia anti-VEGF, con tre regimi principali: fisso, pro re nata (PRN) e tratta-e-estendere (T&E)17. Il regime fisso richiede che i pazienti ricevano iniezioni regolari a intervalli prestabiliti. Sebbene ciò garantisca la continuità del trattamento, può portare a un eccesso di trattamento, aumentando i costi sanitari e i rischi correlati alleiniezioni 18. Il regime PRN utilizza indicatori di attività della malattia, come le variazioni dello spessore maculare centrale sulla tomografia di coerenza ottica, per determinare se iniettare. Sebbene teoricamente consenta un trattamento individualizzato, in pratica spesso porta a sottotrattamento e a maggiori fluttuazioni dellavisione 19. Il regime T&E combina i vantaggi dei due approcci precedenti. Dopo aver completato la dose di carico iniziale, regola dinamicamente l'intervallo di follow-up in base alla risposta terapeutica del paziente, garantendo sia una terapia individualizzata sia la continuità delle cure. Negli ultimi anni, è gradualmente diventato il modello di trattamento mainstream20. Tuttavia, il modo in cui il regime T&E viene implementato nel mondo reale e se raggiunge i risultati terapeutici attesi attualmente manca di un sufficiente supporto locale a supporto. La terapia anti-VEGF richiede iniezioni intravitree ripetute a lungo termine, e il processo di trattamento è gravoso con costi finanziari sostanziali, spesso portando a un'aderenza subottimale per il paziente. Una scarsa aderenza al trattamento non solo influisce direttamente sul controllo dell'edema maculare e sul mantenimento della vista, ma può anche portare a recidiva della malattia e a un deficit visivo irreversibile. Tuttavia, attualmente non esiste una definizione unificata di aderenza al trattamento e i criteri di valutazione variano notevolmente tra diversi studi, limitando la comparabilità dei risultati della ricerca.
Negli ultimi anni, con la diffusione dei sistemi di cartelle cliniche elettroniche, gli studi reali hanno ricevuto sempre più attenzione e sono stati applicati in oftalmologia. Sulla base dei dati generati nella pratica clinica di routine, gli studi reali possono riflettere condizioni e esiti terapeutici in popolazioni di pazienti più ampie, affrontare i limiti degli RCT in termini di generalizzazione e fornire prove più rilevanti per la pratica a supporto delle decisioni cliniche. Tuttavia, gli studi reali sulla terapia anti-VEGF per le malattie vascolari retiniche in Cina rimangono relativamente limitati, con una particolare mancanza di analisi sistematiche sulla regolarità dei modelli di trattamento, sull'aderenza e sulla loro relazione con gli esiti visivi. La maggior parte degli studi esistenti ha campioni di dimensioni ridotte, brevi periodi di follow-up e impiega prevalentemente analisi univariate, senza riuscire a controllare adeguatamente i fattori di confusione.
In questo contesto, il presente studio mira a utilizzare dati di cartelle cliniche elettroniche a singolo centro per analizzare retrospettivamente i modelli reali di trattamento anti-VEGF in una coorte di pazienti cinesi con malattie vascolari retiniche, concentrandosi sulle associazioni tra regolarità del trattamento, selezione del farmaco, caratteristiche di base ed esiti visivi. La novità principale di questo studio risiede nella sua valutazione sistematica e quantitativa della regolarità del trattamento utilizzando un insieme di criteri definiti localmente e nell'identificazione di comportamenti terapeutici specifici modificabili—oltre alla semplice classificazione di gruppi—che sono indipendentemente associati alla prognosi visiva in un contesto clinico cinese. Attraverso questo studio, speriamo di identificare problemi e carenze esistenti nella pratica clinica locale attuale, determinare i fattori chiave che influenzano il miglioramento della vista e fornire supporto basato su evidenze per ottimizzare le strategie di trattamento anti-VEGF, migliorare la regolarità del trattamento e migliorare la prognosi visiva a lungo termine nei pazienti. Inoltre, i risultati possono servire da riferimento per stabilire un sistema di valutazione della qualità per la terapia anti-VEGF su misura per il contesto cinese, contribuendo così alla standardizzazione della diagnosi e del trattamento della malattia del fondo d'occhio.
Protocollo
Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Università Medica di Tianjin (Numero di approvazione: 2024-025). Questo studio aderiva ai principi della Dichiarazione di Helsinki e alle Misure per la Revisione Etica della Ricerca Biomedica che coinvolge l'Uomo. Poiché si trattava di un'analisi retrospettiva basata su dati clinici precedentemente deidentificati, il protocollo dello studio è stato rivisto e approvato dal comitato etico dell'ospedale, e il requisito di consenso informato è stato revocato.
Progettazione dello studio
Questo studio di coorte retrospettivo e a centro singolo ha utilizzato dati reali provenienti dalle cartelle cliniche elettroniche del nostro ospedale e dal sistema di archiviazione delle immagini oftalmologiche per analizzare i modelli di trattamento anti-VEGF e gli esiti visivi nei pazienti con malattie vascolari retiniche. Il periodo di studio si è svolto da gennaio 2022 a gennaio 2024. Tutti i dati clinici sono stati estratti tramite il sistema informativo ospedaliero e il database specializzato di oftalmologia, inclusi caratteristiche demografiche dei pazienti, informazioni diagnostiche, regimi di trattamento, registrazioni di follow-up e risultati dell'esame di acuità visiva. Il flusso di lavoro dettagliato dello studio è mostrato nella Figura 1.
Definizione della coorte e regole di follow-up
Data indice: data della prima iniezione intravitrea di anti-VEGF.
Follow-up minimo: Per essere idonei all'analisi primaria, i pazienti dovevano effettuare almeno una misurazione BCVA post-basale dopo la data indice.
Punto temporale della valutazione dell'esito primario: Per bilanciare la variabilità intrinseca nel follow-up reale, l'esito primario (variazione della BCVA rispetto alla baseline) è stato valutato all'ultima visita di follow-up disponibile all'interno della finestra di studio (fino a gennaio 2024). Questo approccio riflette la pratica reale ma introduce variabilità nel tempo di osservazione.
Regole di censura: I pazienti sono stati censurati al momento dell'ultima visita clinica registrata, del decesso o alla fine del periodo di studio (gennaio 2024), a seconda di quale sia avvenuta per prima. I pazienti che sono passati a una terapia non anti-VEGF (ad esempio, un impianto corticosteroide) o che hanno subito una vitrectomia durante il follow-up sono stati censurati al momento del cambio o dell'intervento e non sono stati inclusi nell'analisi primaria.
Regola di classificazione del Gruppo di Trattamento Standard: La classificazione nel Gruppo di Trattamento Standard richiedeva che il paziente soddisfacesse tutti i criteri (completamento di 3 dosi di carico, regime T&E, nessun intervallo >16 settimane, durata ≥ 12 mesi) durante l'intero periodo di follow-up osservabile. I pazienti che non avevano ancora raggiunto i 12 mesi di follow-up entro la soglia dei dati sono stati classificati in base al loro modello osservato; se soddisfacevano tutti gli altri criteri ma avevano <12 mesi di follow-up, non venivano classificati come Standard.
Giustificazione della definizione standard del trattamento: I cutoff selezionati si basavano su una combinazione di protocolli di sperimentazione clinica e standard di pratica reali. L'intervallo massimo di 16 settimane (4 mesi) corrisponde al limite superiore del calendario di dosaggio approvato per l'aflibercetto e alla fase di estensione del trattamento e dell'estensione (T&E) raccomandata nelle principali lineeguida 21. La durata del trattamento di 12 mesi è stata scelta perché rappresenta il periodo minimo necessario per completare la fase iniziale di carico (3 iniezioni mensili) e raggiungere un controllo stabile della malattia sotto un regime T&E, come supportato da precedenti studi reali 22,23,24. Queste soglie erano predefinite nel protocollo dello studio e non derivavano dall'esplorazione dei dati guidata dagli esiti.
Nota metodologica fondamentale sulla definizione del gruppo: La definizione del Gruppo di Trattamento Standard richiede intrinsecamente che i pazienti rimangano sotto trattamento attivo e osservazione per almeno 12 mesi e mantengano intervalli regolari di iniezione per tutto quel periodo. Di conseguenza, questo raggruppamento è in parte condizionato all'opportunità di trattamento e alla durata del follow-up. I pazienti con follow-up più breve, quelli che hanno interrotto precocemente o quelli che hanno sperimentato prolungamento dell'intervallo prima di completare i 12 mesi sono stati automaticamente assegnati al gruppo non standard. Questo condizionamento temporale può introdurre una forma di bias di immortalità temporale o condizionamento nei confronti tra gruppi, poiché l'esposizione (standard vs. non standard) non è puramente definita dalla linea di base, ma viene accertata nel periodo di follow-up. Pertanto, i confronti di gruppo devono essere interpretati principalmente come associazioni descrittive e il contributo indipendente della variabile di raggruppamento oltre ai suoi componenti costitutivi (ad esempio, numero di iniezioni, durata del trattamento) deve essere valutato con cautela nel modello multivariabile.
Criteri di inclusione
I pazienti erano idonei all'inclusione se soddisfacessero i criteri diagnostici per una malattia vascolare retinica, confermata da angiografia del fondo di fondo della fluoresceina (FFA), tomografia di coerenza ottica (OCT) e esame clinico, inclusi edema maculare diabetico (DME), occlusione della vena retinica (RVO) (centrale o ramificata) o altre retinopatie ischemiche (ad esempio, sindrome ischemica oculare) come diagnosticate da uno specialista retinico curante. Tutti i pazienti inclusi dovevano aver ricevuto almeno un'iniezione intravitrea di un agente anti-VEGF, inclusi ranibizumab, aflibercept o conbercetto. Lo studio è stato limitato ai pazienti di età pari o superiore a 18 anni. Inoltre, erano obbligatori registri completi dell'acuità visiva corretta (BCVA) al punto di partenza e almeno una visita di follow-up.
Criteri di esclusione
I pazienti sono stati esclusi dallo studio se presentavano altre malattie oculari che potevano compromettere gravemente la vista, come degenerazione maculare legata all'età (AMD), cataratta grave, glaucoma avanzato o atrofia ottica. Sono stati esclusi anche coloro che avevano precedentemente sottoposto fotocoagulazione panretinica (PRP) o trattamento laser maculare focale, in cui il periodo di trattamento si sovrapponeva al periodo di follow-up di questo studio. Una storia di chirurgia intraoculare, inclusa estrazione di cataratta, vitrectomia o trauma oculare che potesse influire sull'accuratezza della valutazione dell'acuità visiva, era un altro motivo di esclusione. I pazienti con infezione oculare attiva o infiammazione, come endoftalmite infettiva o uveite attiva, non sono stati inclusi. Sono state escluse le persone in gravidanza o in fase di allattamento, così come coloro con gravi malattie sistemiche e aspettativa di vita inferiore a un anno, o coloro che non sono stati in grado di collaborare con gli esami di acuità visiva. Infine, i pazienti con dati della cartella clinica gravemente mancanti sono stati esclusi dall'analisi.
Calcolo della dimensione del campione
Basandosi sulla differenza nei tassi di miglioramento della vista tra il gruppo di trattamento standard (definito come il completamento di tre dosi di carico, l'aderenza a un regime di trattamento e prolungazione con intervalli ≤16 settimane e la durata del trattamento ≥12 mesi) e il gruppo di trattamento non standard (definito come qualsiasi deviazione da questi criteri) in studi reali precedenti (tassi di miglioramento attesi del 65% e del 35%, rispettivamente)25. Con α=0,05 e β=0,20 (potenza statistica dell'80%), è stata utilizzata la formula di calcolo della dimensione del campione per confrontare due proporzioni. Si stima che fossero necessari almeno 52 pazienti in ciascun gruppo. Dato un tasso di mancanza di dati del 20%, è stata stabilita una lista finale di inserimento previsto di almeno 130 pazienti. In totale 332 pazienti sono stati effettivamente inclusi in questo studio, soddisfacendo i requisiti statistici.
Regimi di trattamento e definizioni di gruppo
Tipi di agenti anti-VEGF e assegnazione di gruppi di farmaci
Gli agenti anti-VEGF coinvolti in questo studio includevano: Ranibizumab: 0,5 mg/0,05 mL, somministrato tramite iniezione intravitreale; Aflibercetto: 2 mg/0,05 mL, somministrato tramite iniezione intravitrea; Conbercetto: 0,5 mg/0,05 mL, somministrato tramite iniezione intravitreale. In questa coorte, nessun paziente ha cambiato agente anti-VEGF durante il periodo di follow-up; ogni paziente riceveva esclusivamente un singolo agente. Pertanto, l'assegnazione del gruppo farmacologico per l'analisi dei sottogruppi si basava sull'agente ricevuto durante l'intero percorso di trattamento.
Criteri di raggruppamento per i modelli di trattamento
In base all'aderenza al trattamento e alla regolarità del follow-up, i pazienti sono stati divisi in due gruppi. I pazienti sono stati classificati nel Gruppo di Trattamento Standard solo se sono stati soddisfatti tutti i seguenti criteri: completamento delle tre iniezioni consecutive mensili a dose di carica; adozione di un regime T&E con intervalli aggiustati dinamicamente in base all'edema maculare/attività di ischemia retinica (4–16 settimane); nessun intervallo di iniezione > 16 settimane (4 mesi); e la durata del trattamento ≥ 12 mesi. I pazienti sono stati classificati nel Gruppo di Trattamento Non Standard se venivano soddisfatti i seguenti criteri: interruzione del trattamento (nessuna iniezione per ≥6 mesi consecutivi, con motivi principali che includono difficoltà finanziarie, disagio nel trasporto o percezione soggettiva del miglioramento della malattia); dose di carico incompleta; frequenza di iniezione insufficiente (intervallo medio di iniezione >16 settimane); intervallo di follow-up eccessivamente lungo (due intervalli consecutivi >4 mesi sotto il regime T&E); oppure auto-terminazione iniziata dal paziente senza valutazione medica.
Misure di esito clinico
Misura di risultato primaria
Cambiamento nell'acuità visiva corretta (ΔBCVA): La variazione del BCVA (dopo la trasformazione LogMAR) rispetto alla base all'ultima visita di follow-up disponibile. Per i 96 pazienti con malattia bilaterale (28,92%), il cambiamento medio del LogMAR su entrambi gli occhi è stato utilizzato come risultato visivo del paziente.
Misure di risultato secondarie
Tasso di miglioramento della vista: Proporzione di pazienti con un miglioramento del LogMAR di ≥0,2 (equivalente a un aumento di ≥2 linee nella tabella di Snellen). Tasso di stabilità visiva: Proporzione di pazienti con una variazione assoluta del LogMAR di <0,1 (fluttuazione visiva entro ±1 linea). Tasso di peggioramento della vista: Percentuale di pazienti con un aumento del LogMAR di ≥0,1 (perdita della vista di ≥1 linea). Miglioramento anatomico: riduzione dello spessore del sottocampo centrale (CST) rispetto alla linea di base (applicabile solo ai pazienti con DME). Carico del trattamento: numero totale di iniezioni, intervallo medio di iniezione. Indicatori di sicurezza: incidenza di endoftalmite, incidenza di distacco retinico, incidenza di pressione intraoculare elevata (>21 mmHg o aumento di >5 mmHg rispetto alla base) e incidenza di altri eventi avversi gravi (SAE).
Analisi statistica
Le variabili continue sono presentate come media ± SD; Le variabili categoriche sono presentate come frequenze (%). I confronti di gruppo utilizzavano il test t o test Mann-Whitney U per le variabili continue e il test chi-quadrato o test esatto di Fisher per le variabili categoriche. La regressione logistica multivariata ha identificato fattori associati al miglioramento della vista (miglioramento LogMAR ≥0,2). Analisi stratificate esplorative per tipo di malattia e agente anti-VEGF hanno riassunto gli esiti dei sottogruppi; non sono stati effettuati test formali di interazione. Il P<0,05 a due code è stato considerato significativo. Riconosciamo che diversi fattori di confondimento clinicamente importanti—inclusi ma non limitati a RVO ischemica vs. non ischemica, gravità della retinopatia diabetica, controllo glicemico (HbA1c), funzione renale, biomarcatori OCT (ad esempio, presenza di liquido intraretinico, liquido subretinico, foci iperriflettenti), stato del cristallino/progressione della cataratta, assicurazione/stato di pagamento, distanza di viaggio e motivi diretti dal medico per l'estensione degli intervalli di iniezione—non erano costantemente disponibili in questo dataset retrospettivo e non poteva essere incluso nel modello. Dato il disegno osservazionale, retrospettivo e il potenziale di confondimento residuo, tutti i risultati sono riportati come associazioni piuttosto che come effetti causali.
Risultati
Caratteristiche di base dei pazienti
Sono stati inclusi in totale 332 pazienti. Tra questi, 180 (54,22%) avevano edema maculare diabetico (DME), 138 (41,57%) avevano occlusione della vena retinica (RVO; comprendenti 72 con RVO centrale e 66 con RVO di ramo), e 14 (4,22%) avevano altre diagnosi, tra cui vasculite retinica e retinopatia ischemica. Le caratteristiche basali misurate non sono state statisticamente diverse tra i gruppi di trattamento standard e non standard, inclusi età, sesso, lato colpito, distribuzione dei tipi di malattia, durata del diabete, BCVA basale, CST basale, comorbidità e selezione anti-VEGF (tutti P>0,05). Le differenze medie standardizzate (SMD) per tutte le variabili di base erano inferiori a 0,20, suggerendo un equilibrio accettabile sulle covariate osservate. Tuttavia, i confondimenti residui derivanti da fattori non misurati o misurati in modo impreciso (ad esempio, stato ischemico, controllo glicemico, biomarcatori OCT, fattori socioeconomici) non possono essere esclusi. Vedi Tabella 1.
Analisi dei modelli di trattamento
Distribuzione dei tipi di trattamento non standard
La Tabella 2 presenta la distribuzione di vari comportamenti di trattamento non standard nel gruppo di trattamento non standard. Tra i 200 pazienti con trattamenti non standard, l'interruzione del trattamento per ≥6 mesi è stata la più comune (137 casi, 68,50%), con le principali cause che sono le difficoltà finanziarie (39,00%), il disagio di trasporto (16,00%) e i pazienti che percepiscono soggettivamente un miglioramento della malattia e successivamente interrompono il trattamento da soli (13,50%). Inoltre, la dose di carico incompleta (26,50%), la frequenza di iniezione insufficiente (19,50%) e l'intervallo di follow-up eccessivamente lungo (12,50%) hanno rappresentato proporzioni considerevoli. Inoltre, il 15,50% dei pazienti ha mostrato contemporaneamente più comportamenti non standard.
Confronto del carico del trattamento
La Tabella 3 riassume gli indicatori di carico del trattamento. Per disegno, il gruppo di trattamento standard aveva, in media, più iniezioni (mediana 8,00 vs. 5,00, P<0,001), durata del trattamento osservata più lunga (19,00 vs. 11,00 mesi, P<0,001), intervalli di iniezione più brevi (10,00 vs. 18,00 settimane, P<0,001) e un tempo più breve dalla diagnosi alla prima iniezione (15,50 vs. 26,00 giorni, P<0,001) rispetto al gruppo non standard. Queste differenze riflettono in gran parte i criteri definitivi utilizzati per assegnare i pazienti a ciascun gruppo, piuttosto che rappresentare prove indipendenti di superiorità terapeutica.
Analisi degli esiti visivi
La Tabella 4 riassume le misure visive primarie e secondarie per i due gruppi. Il gruppo di trattamento standard mostrò un miglioramento mediano maggiore della BCVA rispetto al gruppo non standard (−0,23 vs. −0,07 LogMAR, P<0,001). Per gli esiti secondari, il gruppo con trattamento standard ha registrato un tasso di miglioramento della vista più alto (68,18% contro 35,00%) e un tasso di peggioramento della vista inferiore (8,33% contro 27,00%) rispetto al gruppo non standard (entrambi P<0,001). Il tasso di stabilità visiva è stato più basso nel gruppo di trattamento standard (23,48% vs. 38,00%, P=0,006), coerente con un maggior numero di pazienti che raggiungono la soglia di miglioramento. La proporzione di pazienti che hanno raggiunto un BCVA decimale finale di 0,3 o superiore è stata più alta nel gruppo di trattamento standard (59,09%) rispetto a quello non standard (41,00%, P=0,001).
Analisi dei sottogruppi
Analisi dei sottogruppi per tipo di malattia
La Tabella 5 presenta analisi esplorative dei sottogruppi stratificate per tipo di malattia. Queste analisi non erano predefinite per includere test formali di interazione; Pertanto, i risultati devono essere interpretati come generanti di ipotesi. A causa delle dimensioni limitate dei campioni all'interno dei sottogruppi, in particolare per l'occlusione della vena retinica centrale (CRVO), l'assenza di una differenza statisticamente significativa nella ΔBCVA non deve essere sovrainterpretata come prova di mancanza di effetto. Non sono stati condotti test di interazione formali per valutare se l'associazione tra regolarità del trattamento ed esiti differisse a seconda del tipo di malattia o dell'agente farmacologico. Tra i pazienti con DME, il gruppo con trattamento standard ha avuto un ΔBCVA mediano di -0,24 LogMAR e un tasso di miglioramento della vista del 70,27%, entrambi significativamente migliori rispetto al gruppo di trattamento non standard (-0,06 LogMAR, 33,02%; entrambi P<0,001). Tendenze simili sono state osservate nei pazienti con RVO, dove il gruppo di trattamento standard aveva una ΔBCVA mediana di -0,21 LogMAR e un tasso di miglioramento del 65,38%, significativamente migliore rispetto a quelli del gruppo di trattamento non standard (-0,08 LogMAR, 37,21%; P<0.001). Dopo aver ulteriormente stratificato RVO nei sottogruppi CRVO e occlusione della vena retinica ramificata (BRVO), sebbene la differenza di ΔBCVA tra i gruppi di trattamento standard e non standard nel sottogruppo CRVO non abbia raggiunto significatività statistica (P=0,133), il tasso di miglioramento della vista è rimasto significativamente migliore con il trattamento standard (60,71% vs. 31,82%, P=0,016). Nel sottogruppo BRVO, il trattamento standard ha mostrato vantaggi significativi sia nella ΔBCVA che nel tasso di miglioramento (entrambi P<0,05). Non sono stati eseguiti test di interazione formali per l'effetto del trattamento in base al tipo di malattia a causa delle dimensioni limitate dei campioni nei sottogruppi.
Analisi di sottogruppi da parte di diversi agenti anti-VEGF
La Tabella 6 presenta analisi esplorative dei sottogruppi per agente anti-VEGF. Tra i pazienti che ricevevano ranibizumab, aflibercept o conbercet, il gruppo di trattamento standard mostrava costantemente una mediana maggiore di ΔBCVA e tassi di miglioramento della vista più alti rispetto al gruppo non standard (tutti P<0,05 per i tassi di miglioramento). Questi risultati di sottogruppi sono descrittivi ed esplorativi; Non sono stati condotti test formali di interazione per valutare se l'associazione tra regolarità del trattamento ed esiti differisse a seconda del tipo di farmaco.
Esiti anatomici (nei pazienti DME)
La Tabella 7 confronta gli esiti anatomici tra i pazienti con DME nei gruppi di trattamento standard e non standard. Il gruppo di trattamento standard ha presentato una maggiore riduzione mediana della CST (−135,00 vs. −92,00 μm, P<0,001), un tasso più alto di CST <300 μm (56,76% vs. 28,30%, P<0,001) e un tasso più alto di riduzione della CST ≥100 μm (70,27% vs. 39,62%, P<0,001).
Analisi dei fattori che influenzano
Analisi univariata
La Tabella 8 presenta i risultati dell'analisi di regressione logistica univariata per i fattori che influenzano il miglioramento della vista (miglioramento LogMAR ≥ 0,2). Valori più alti di LogMAR BCVA (che indicano una peggiore acuità visiva basale), trattamento standard, maggior numero totale di iniezioni e durata del trattamento più lunga erano significativamente associati a maggiori probabilità di miglioramento della vista (tutti P<0,001). Al contrasto, intervalli medi di iniezione più lunghi e tempi più lunghi dalla diagnosi alla prima iniezione sono stati significativamente associati a minori probabilità di miglioramento della vista (entrambi P<0,001). Età, sesso, tipo di malattia, CST di base e scelta del farmaco non hanno mostrato associazioni significative in questa analisi univariata.
Analisi multivariata
La Tabella 9 presenta i fattori indipendenti che influenzano il miglioramento della vista identificati dall'analisi di regressione logistica multivariata. Dopo aver controllato altre variabili nel modello, valori più alti di LogMAR BCVA (OR=1,057, IC 95%: 1,043–1,074, P<0,001), numero totale di iniezioni (OR=1,331, IC 95%: 1,179–1,514, P<0,001) e durata del trattamento (OR=1,104, IC 95%: 1,042–1,173, P=0,001) sono rimasti predittori positivi del miglioramento della vista, mentre il tempo dalla diagnosi alla prima iniezione (OR=0,957, IC 95%: 0,924–0,991, P=0,015) era un predittore negativo. La variabile di raggruppamento del trattamento standard non ha raggiunto significatività statistica nel modello multivariato (P=0,853). Il test di adattamento Hosmer-Lemeshow ha dato χ2=6,452 (P=0,597), indicando che il modello aveva una calibrazione accettabile.
Analisi della sicurezza
La Tabella 10 confronta gli indicatori di sicurezza a livello di paziente durante la terapia anti-VEGF. Nel gruppo di trattamento standard rispetto a quello non standard, l'incidenza dell'endoftalmite è stata dello 0,76% (1 caso) contro dello 0,50% (1 caso) (P=1,000); Non si è verificato distacco di retina né ipertensione oculare persistente. L'emorragia vitrea si è verificata solo nel gruppo non standard (1,00%, 2 casi, P=0,520). La progressione della cataratta è stata simile (2,27% contro 2,50%, P=1,000). I tassi complessivi di eventi avversi gravi erano dello 0,76% contro l'1,50% (P=0,926). Gli eventi di sicurezza sono stati rari e i confronti di eventi avversi rari devono essere interpretati con cautela.
Dichiarazione di disponibilità dei dati:
I dataset de-identificati generati e analizzati durante il presente studio sono disponibili come materiale supplementare a supporto di questo articolo.
Figura 1. Processo di ricerca. Diagramma di flusso che riassume lo screening dei pazienti, le esclusioni, l'idoneità, il raggruppamento e l'analisi. Abbreviazioni: AMD = Degenerazione maculare legata all'età; PRP = Fotocoagulazione panretinica; CST = Spessore del sottocampo centrale; BCVA = Acuità visiva meglio corretta; VEGF = fattore di crescita endoteliale vascolare. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
| Variabile | Totale (n=332) | Gruppo di trattamento standard (n=132) | Gruppo di trattamento non standard (n=200) | Statistiche | P | SMD |
| Caratteristiche demografiche | ||||||
| Età (anni), media±SD | 62,89±11,21 | 61,80±10,84 | 63.62±11.42 | t=-1.450 | 0.148 | 0.164 |
| Sesso, n (%) | χ2=0,645 | 0.422 | 0.090 | |||
| Maschio | 190 (57.23) | 72 (54.55) | 118 (59.00) | |||
| Femmina | 142 (42.77) | 60 (45.45) | 82 (41.00) | |||
| Lato colpito, n (%) | χ2=0,205 | 0.651 | 0.051 | |||
| Unilaterale | 236 (71.08) | 92 (69.70) | 144 (72.00) | |||
| Bilaterale | 96 (28.92) | 40 (30.30) | 56 (28.00) | |||
| Caratteristiche della malattia | ||||||
| DME, n (%) | 180 (54.22) | 74 (56.06) | 106 (53.00) | χ2=0,300 | 0.584 | 0.061 |
| RVO, n (%) | 138 (41.57) | 52 (39.39) | 86 (43.00) | χ2=0,426 | 0.514 | 0.073 |
| CRVO, n (%) | 72 (21.69) | 28 (21.21) | 44 (22.00) | χ2=0,029 | 0.865 | 0.019 |
| BRVO, n (%) | 66 (19.88) | 24 (18.18) | 42 (21.00) | χ2=0,397 | 0.529 | 0.071 |
| Altro, n (%) | 14 (4.22) | 6 (4.55) | 8 (4.00) | χ2=0,059 | 0.809 | 0.027 |
| Durata del diabete (anni), M (Q1, Q3)* | 12.00 (9.00, 16.00) | 12.00 (10.00, 14.00) | 12.00 (9.00, 17.00) | Z=-0,460 | 0.645 | 0.101 |
| BCVA di base (LogMAR), M (Q1, Q3) | 0.71 (0.52, 0.88) | 0.70 (0.50, 0.86) | 0.72 (0.54, 0.90) | Z=-1.209 | 0.227 | 0.134 |
| CST di base (μm), medio±SD | 422.14±102.99 | 412.55±98.34 | 428,47±105,71 | t=-1.381 | 0.168 | 0.156 |
| Comorbidità | ||||||
| Ipertensione, n (%) | 213 (64.16) | 77 (58.33) | 136 (68.00) | χ2=3.231 | 0.072 | 0.199 |
| Malattia renale diabetica, n (%)* | 92 (51.11) | 34 (45.95) | 58 (54.72) | χ2=1,342 | 0.247 | 0.176 |
| Malattie Cardiovascolari, n (%) | 76 (22.89) | 28 (21.21) | 48 (24.00) | χ2=0,350 | 0.554 | 0.067 |
| Selezione dei farmaci | ||||||
| Ranibizumab, n (%) | 118 (35.54) | 48 (36.36) | 70 (35.00) | χ2=0,065 | 0.799 | 0.028 |
| Aflibercetto, n (%) | 100 (30.12) | 38 (28.79) | 62 (31.00) | χ2=0,185 | 0.667 | 0.048 |
| Conbercetto, n (%) | 114 (34.34) | 46 (34.85) | 68 (34.00) | χ2=0,025 | 0.873 | 0.018 |
Tabella 1: Confronto delle caratteristiche di base. Le variabili demografiche e cliniche di base sono mostrate per la coorte totale e per gruppo di trattamento. Nota: *Solo nei pazienti con DME
| Tipi non standard | n | Rapporto costituente (%) |
| Interruzione del trattamento ≥6 mesi | 137 | 68.50 |
| Difficoltà finanziarie | 78 | 39.00 |
| Inconveniente nei trasporti | 32 | 16.00 |
| Percezione soggettiva del miglioramento della malattia | 27 | 13.50 |
| Dose di carico incompleta | 53 | 26.50 |
| Frequenza di iniezione insufficiente | 39 | 19.50 |
| Intervallo di follow-up eccessivo | 25 | 12.50 |
| Coesistenza di comportamenti non standard multipli | 31 | 15.50 |
Tabella 2: Distribuzione dei tipi di trattamento non standard nel gruppo di trattamento non standard (n = 200). I conteggi e i rapporti dei costituenti sono mostrati per l'interruzione del trattamento e altri comportamenti non standard.
| Variabile | Gruppo di trattamento standard (n=132) | Gruppo di trattamento non standard (n=200) | Statistiche | P |
| Numero totale di iniezioni (volte) | 8.00 (6.00, 10.00) | 5.00 (3.00, 6.00) | Z=9.712 | <0.001 |
| Durata del trattamento (mesi) | 19.00 (16.00, 21.25) | 11.00 (8.00, 16.25) | Z=9.364 | <0.001 |
| Intervallo medio di iniezione (settimane) | 10.00 (8.75, 12.00) | 18.00 (13.00, 23.00) | Z=-12.102 | <0.001 |
| Tempo dalla diagnosi alla prima iniezione (giorni) | 15.50 (11.00, 20.00) | 26.00 (19.00, 33.00) | Z=-9.966 | <0.001 |
Tabella 3: Confronto degli indicatori di carico di trattamento, M (Q1, Q3). Numero di iniezioni, durata del trattamento, intervallo di iniezione e tempo di iniezione vengono confrontati tra i gruppi.
| Variabile | Gruppo di trattamento standard (n=132) | Gruppo di trattamento non standard (n=200) | Statistiche | P |
| Risultato delle primarie | ||||
| ΔBCVA (LogMAR) | -0.23 (-0.31, -0.07) | -0.07 (-0.23, 0.11) | Z=-5.253 | <0.001 |
| Risultati secondari | ||||
| Tasso di miglioramento della vista | 90 (68.18) | 70 (35.00) | χ2=35.067 | <0.001 |
| Tasso di stabilità della vista | 31 (23.48) | 76 (38.00) | χ2=7,670 | 0.006 |
| Tasso di peggioramento della vista | 11 (8.33) | 54 (27.00) | χ2=17,597 | <0.001 |
| Finale BCVA ≥ 0,3 | 78 (59.09) | 82 (41.00) | χ2=10.424 | 0.001 |
Tabella 4: Confronto degli indicatori visivi di esame. Gli esiti primari e secondari della BCVA vengono confrontati tra i gruppi. Abbreviazione: BCVA = Acuità visiva meglio corretta.
| Tipo di malattia | Gruppo | n | ΔBCVA (LogMAR) | Statistiche | Tasso di miglioramento visivo, n (%) | Statistiche |
| DME | Gruppo di Trattamento Standard | 74 | -0.24 (-0.31, -0.08) | Z=-4.633; P<0.001 | 52 (70.27) | χ²=24.215; P<0.001 |
| Gruppo di trattamento non standard | 106 | -0.06 (-0.23, 0.11) | 35 (33.02) | |||
| RVO | Gruppo di Trattamento Standard | 52 | -0.21 (-0.28, -0.04) | Z=-2.393; P=0.017 | 34 (65.38) | χ²=10.310; P<0.001 |
| Gruppo di trattamento non standard | 86 | -0.08 (-0.23, 0.09) | 32 (37.21) | |||
| CRVO | Gruppo di Trattamento Standard | 28 | -0.21 (-0.23, -0.04) | Z=-1,503; P=0,133 | 17 (60.71) | χ²=5.827; P=0,016 |
| Gruppo di trattamento non standard | 44 | -0.07 (-0.22, 0.09) | 14 (31.82) | |||
| BRVO | Gruppo di Trattamento Standard | 24 | -0.25 (-0.32, -0.04) | Z=-2.176; P=0,030 | 17 (70.83) | χ²=4.799; P=0,028 |
| Gruppo di trattamento non standard | 42 | -0.08 (-0.26, 0.08) | 18 (42.86) |
Tabella 5: Confronto degli esiti visivi nei sottogruppi specifici della malattia. Gli esiti esplorativi dei sottogruppi sono mostrati per DME, RVO, CRVO e BRVO. Abbreviazioni: BRVO = Occlusione della vena retinica di ramo; CRVO = Occlusione della vena retinica centrale; DME = Edema maculare diabetico; RVO = Occlusione della vena retinica.
| Tipo di farmaco | Gruppo | n | ΔBCVA (LogMAR) | Statistiche | Tasso di miglioramento visivo, n (%) | Statistiche |
| Ranibizumab | Gruppo di Trattamento Standard | 48 | -0.23 (-0.31, -0.09) | Z=-4.134; P<0.001 | 34 (70.83) | χ²=15.218; P<0.001 |
| Gruppo di trattamento non standard | 70 | 0.00 (-0.24, 0.11) | 24 (34.29) | |||
| Aflibercept | Gruppo di Trattamento Standard | 38 | -0.23 (-0.28, -0.06) | Z=-2.285; P=0,022 | 26 (68.42) | χ²=10.240; P<0.001 |
| Gruppo di trattamento non standard | 62 | -0.07 (-0.23, 0.09) | 22 (35.48) | |||
| Conbercetto | Gruppo di Trattamento Standard | 46 | -0.21 (-0.31, 0.05) | Z=-2.521; P=0.012 | 30 (65.22) | χ²=9.855; P=0,002 |
| Gruppo di trattamento non standard | 68 | -0.08 (-0.24, 0.09) | 24 (35.29) |
Tabella 6: Confronto degli esiti visivi nei sottogruppi specifici per farmaco. Gli esiti esplorativi dei sottogruppi sono mostrati dall'agente anti-VEGF. Abbreviazione: VEGF = fattore di crescita endoteliale vascolare.
| Variabile | Gruppo di trattamento standard (pazienti DME, n=74) | Gruppo di trattamento non standard (pazienti DME, n=106) | Statistiche | P |
| ΔCST (μm) | -135.00 (-168.00, -92.75) | -92.00 (-116.00, -50.50) | Z=-4.847 | <0.001 |
| CST <300 μm | 42 (56.76) | 30 (28.30) | χ2=14.702 | <0.001 |
| Riduzione CST ≥100 μm | 52 (70.27) | 42 (39.62) | χ2=16.405 | <0.001 |
Tabella 7: Confronto degli esiti anatomici nei pazienti con DME. La riduzione della CST e le soglie di risposta alla CST vengono confrontate tra i gruppi di trattamento tra i pazienti con DME. Abbreviazioni: CST = Spessore centrale del sottocampo; DME = Edema maculare diabetico.
| Variabile | β | S.E | OR(IC 95%) | P |
| Età | -0.012 | 0.01 | 0.988 (0.969, 1.007) | 0.215 |
| Sesso (Maschio vs. Donna) | -0.077 | 0.222 | 0.926 (0.599, 1.431) | 0.728 |
| Tipo di malattia (DME vs. altro) | 0.256 | 0.221 | 1.291 (0.838, 1.995) | 0.247 |
| BCVA di base (LogMAR) | 0.04 | 0.005 | 1.041 (1.030, 1.053) | <0.001 |
| CST di base (μm) | -0.001 | 0.001 | 0.999 (0.997, 1.001) | 0.395 |
| Aflibercept vs. Ranibizumab | -0.228 | 0.272 | 0.796 (0.466, 1.357) | 0.402 |
| Conbercept vs. Ranibizumab | -0.208 | 0.263 | 0.812 (0.484, 1.359) | 0.428 |
| Trattamento standard | 1.381 | 0.238 | 3.980 (2.508, 6.398) | <0.001 |
| Numero totale di iniezioni (multipli) | 0.286 | 0.044 | 1.331 (1.226, 1.455) | <0.001 |
| Durata del trattamento (mesi) | 0.144 | 0.022 | 1.155 (1.108, 1.208) | <0.001 |
| Intervallo medio di iniezione (settimane) | -0.071 | 0.018 | 0.932 (0.899, 0.964) | <0.001 |
| Tempo dalla diagnosi alla prima iniezione (giorni) | -0.059 | 0.012 | 0.943 (0.920, 0.964) | <0.001 |
Tabella 8: Analisi della regressione logistica univariata dei fattori che influenzano il miglioramento della vista. I rapporti di probabilità sono mostrati per le variabili di base, la selezione del farmaco, il modello di trattamento e le metriche di esposizione al trattamento.
| Variabile | β | S.E | OR(IC 95%) | P |
| Intercettazione | -4.637 | 1.396 | 0.001 | |
| Età | -0.019 | 0.014 | 0.981 (0.954, 1.009) | 0.191 |
| Sesso (Maschio vs. Donna) | -0.033 | 0.305 | 0.967 (0.531, 1.760) | 0.913 |
| Tipo di malattia (DME vs. altro) | 0.336 | 0.317 | 1.399 (0.754, 2.622) | 0.289 |
| BCVA di base (LogMAR) | 0.056 | 0.007 | 1.057 (1.043, 1.074) | <0.001 |
| CST di base (μm) | -0.001 | 0.002 | 1.000 (0.997, 1.002) | 0.745 |
| Aflibercept vs. Ranibizumab | -0.579 | 0.372 | 0.560 (0.267, 1.155) | 0.119 |
| Conbercept vs. Ranibizumab | -0.369 | 0.370 | 0.692 (0.332, 1.422) | 0.318 |
| Trattamento standard | 0.091 | 0.491 | 1.095 (0.415, 2.861) | 0.853 |
| Numero totale di iniezioni (multipli) | 0.285 | 0.064 | 1.331 (1.179, 1.514) | <0.001 |
| Durata del trattamento (mesi) | 0.099 | 0.030 | 1.104 (1.042, 1.173) | 0.001 |
| Intervallo medio di iniezione (settimane) | -0.009 | 0.031 | 0.991 (0.932, 1.051) | 0.760 |
| Tempo dalla diagnosi alla prima iniezione (giorni) | -0.044 | 0.018 | 0.957 (0.924, 0.991) | 0.015 |
Tabella 9: Analisi di regressione logistica multivariata dei fattori che influenzano il miglioramento della vista. I rapporti di odds aggiustati sono mostrati per le variabili incluse nel modello finale di regressione logistica.
| Eventi avversi | Gruppo di trattamento standard (n=132) | Gruppo di trattamento non standard (n=200) | Statistiche | P |
| Endoftalmite | 1 (0.76) | 1 (0.50) | - | 1.000 |
| Distacco di retina | 0 (0.00) | 0 (0.00) | - | - |
| Ipertensione oculare persistente | 0 (0.00) | 0 (0.00) | - | - |
| Emorragia vitrea | 0 (0.00) | 2 (1.00) | - | 0.520 |
| Progressione della cataratta | 3 (2.27) | 5 (2.50) | χ2=0,000 | 1.000 |
| Qualsiasi evento avverso grave | 1 (0.76) | 3 (1.50) | χ2=0,009 | 0.926 |
Tabella 10: Confronto degli indicatori di sicurezza [n (%)]. Il conteggio degli eventi avversi a livello di paziente e le percentuali sono mostrati per gruppo di trattamento.
Discussione
In questa coorte monocentrica e reale, abbiamo caratterizzato sistematicamente i modelli di trattamento anti-VEGF nei pazienti con malattie vascolari retiniche ed esplorato le loro associazioni con gli esiti visivi. I principali risultati sono tre. Innanzitutto, la terapia non standard era comune, colpendo il 60,24% della coorte, con l'interruzione del trattamento per ≥6 mesi come manifestazione più frequente. In secondo luogo, i pazienti del gruppo con trattamento standard hanno avuto risultati visivi non aggiustati significativamente migliori rispetto a quelli del gruppo non standard. In terzo luogo, nell'analisi multivariabile, la variabile composita di gruppo stessa non era associata indipendentemente al miglioramento della vista; piuttosto, le metriche specifiche di esposizione al trattamento — numero totale di iniezioni, durata del trattamento e inizio precoce del trattamento — erano i principali predittori indipendenti. Questi risultati evidenziano che il beneficio apparente di essere classificati come "standard" è in gran parte mediato da comportamenti terapeutici modificabili, piuttosto che dall'etichetta stessa.
La gestione della retinopatia diabetica e delle sue complicazioni, inclusa la DME, si è evoluta in un complesso panorama terapeutico in cui i modelli di trattamento influenzano significativamente gli esiti visivi a lungotermine 26. L'elevata frequenza di terapie non standard osservata qui (60,24%) è paragonabile ai tassi riportati in altri studi reali provenienti da diversi contesti sanitari. Ad esempio, Licht et al. hanno riscontrato un tasso di perdita rispetto al follow-up del 52,8% tra i pazienti che ricevevano iniezioni intravitree in Germania, con la percezione soggettiva del miglioramento e delle difficoltà di trasporto come causeprincipali 25. Analogamente, Abualhasan et al. hanno riportato un tasso di non adesione del 59,8% in una coorte palestinese, dovuto a vincoli finanziari e problemi dimobilità27. La concordanza tra queste popolazioni geograficamente ed economicamente diverse suggerisce che l'interruzione del trattamento e il follow-up irregolare possano rappresentare una sfida reale più ampia nell'erogazione anti-VEGF, anche se i confronti diretti tra studi sono limitati dalle differenze nelle definizioni e nei sistemi sanitari.
L'associazione negativa tra irregolarità del trattamento ed esiti visivi era evidente nei nostri confronti non aggiustati. Il gruppo non standard aveva un ΔBCVA mediano di soli −0,07 LogMAR e un peggioramento del 27,00%, contro −0,23 LogMAR e 8,33% nel gruppo standard. Queste cifre sono in linea con studi precedenti, come quello di Shellvarajah et al., che hanno riscontrato una differenza di 17 lettere tra pazienti con nAMD aderenti e non aderenti a 12 mesie 28. Tuttavia, è fondamentale interpretare con cautela tali differenze a livello di gruppo. Poiché la definizione del gruppo standard richiedeva intrinsecamente che i pazienti rimanessero in trattamento per almeno 12 mesi a intervalli regolari, questa classificazione viene parzialmente accertata dopo l'inizio del follow-up. Di conseguenza, il confronto non aggiustato tra i gruppi è suscettibile al condizionamento o al bias del tempo immortale, e non dovrebbe essere interpretato come prova che l'etichetta composita "standard" causi direttamente risultati migliori.
L'analisi multivariata offre un quadro più dettagliato. Dopo aver aggiustato per BCVA basale, numero di iniezioni, durata del trattamento e tempo alla prima iniezione, la variabile di raggruppamento standard/non standard non era più significativa (P=0,853). Al contrario, ogni iniezione aggiuntiva (OR=1,331), durata del trattamento più lunga (OR=1,104) e ritardo diagnostico al trattamento più breve (OR=0,957 al giorno) sono rimasti predittori indipendenti del miglioramento della vista. Da un punto di vista meccanicistico, iniezioni più frequenti sostengono la soppressione del VEGF, stabilizzando così la struttura maculare e prevenendo edemaricorrente 29; Durata del trattamento più lunga garantisce un controllo duraturo della malattia e riduce il rischio di danni retiniciirreversibili 30; e un intervento precoce limita la durata dell'edema maculare, noto per causare lesioni aifotorecettori 31,32. I nostri risultati sono in linea con strategie terapeutiche più ampie per l'edema maculare, dove una soppressione costante del VEGF è cruciale per ottenere miglioramenti sia funzionali cheanatomici 33. Questi risultati suggeriscono che gli sforzi clinici dovrebbero concentrarsi sull'ottimizzazione di questi parametri specifici e azionabili del trattamento, piuttosto che sul raggiungimento di una categorizzazione composita in senso stretto.
Analisi esplorative specifiche per sottogruppi della malattia hanno mostrato associazioni tra trattamento standard e migliori risultati visivi in DME e RVO, anche se l'effetto è apparso meno marcato nel sottogruppo CRVO, dove la differenza ΔBCVA non ha raggiunto la significanza statistica. Questo può riflettere la componente ischemica e infiammatoria più grave del CRVO, che può attenuare la risposta alla monoterapiaanti-VEGF 34,35, o semplicemente una potenza statistica limitata dovuta a campioni ridotti di dimensioni. Analogamente, le analisi specifiche dei sottogruppi farmacologici hanno mostrato un maggiore miglioramento visivo nel gruppo di trattamento standard all'interno di ciascun sottogruppo di agenti anti-VEGF. Questi risultati non devono essere interpretati come prova di effetti terapeutici uniformi o equivalenza terapeutica perché non sono stati effettuati test di interazione o confronti diretti. I dati anatomici nei pazienti con DME hanno supportato i risultati funzionali: il gruppo con trattamento standard ha registrato una maggiore riduzione della CST (−135 vs. −92 μm) e un tasso più alto di raggiungimento della CST <300 μm (56,76% vs. 28,30%). Gli eventi di sicurezza erano rari e simili tra i gruppi; tuttavia, i bassi tassi di eventi e la segnalazione a livello di paziente limitano qualsiasi confronto significativo di complicanze rare.
Devono essere riconosciute diverse limitazioni. Innanzitutto, si trattava di uno studio retrospettivo a centro singolo, e i risultati potrebbero non essere generalizzabili ad altre popolazioni, sistemi sanitari o regioni geografiche. In secondo luogo, nonostante l'aggiustamento per le covariabili misurate, non possono essere esclusi i residui di confusione da fattori non misurati o misurati in modo impreciso—inclusi lo stato ischemico, il controllo glicemico (HbA1c), la funzione renale, i biomarcatori OCT (ad esempio, liquido intraretinico, liquido sottoretinico, fuoci iperriflettenti), lo stato delle lenti, le variabili socioeconomiche (tipo di assicurazione, distanza di viaggio) e le ragioni dirette dal medico per l'allungamento degli intervalli. Vale la pena notare che la gestione della malattia bilaterale richiede considerazione metodologica. Per i 96 pazienti (28,92%) con coinvolgimento bilaterale, abbiamo utilizzato la media dei valori di cambiamento del LogMAR da entrambi gli occhi come esito a livello di paziente. Sebbene questo approccio sia comunemente impiegato negli studi oftalmici reali per generare una misura sintesaria unica per paziente, non tiene conto delle correlazioni interoculari interne al paziente e può oscurare l'asimmetria clinicamente significativa tra gli occhi.
In terzo luogo, la definizione del gruppo di trattamento standard era condizionata alla durata del trattamento e alla regolarità del follow-up; I pazienti che hanno interrotto prematuramente o hanno avuto intervalli prolungati prima di completare i 12 mesi sono stati automaticamente assegnati al gruppo non standard. Questo introduce una forma di condizionamento o bias del tempo immortale, tanto che i confronti di gruppo sono in parte confusi dalla possibilità di rimanere nello studio. In quarto luogo, esiste una circolarità intrinseca tra la definizione di raggruppamento e le variabili di carico di trattamento (ad esempio, numero di iniezioni, durata del trattamento) utilizzate nel modello multivariabile, che può sovra-aggiustare e oscurare l'effetto della variabile di raggruppamento; Al contrario, la non significanza della variabile di gruppo non dovrebbe essere interpretata come prova che la regolarità del trattamento sia irrilevante, ma piuttosto come che il suo effetto è mediato da queste specifiche metriche di esposizione. Quinto, la durata del follow-up è stata variabile e l'esito primario è stato valutato all'ultima visita disponibile anziché a un punto temporale fisso, introducendo eterogeneità nelle finestre di osservazione. Sesto, nessun paziente ha cambiato agente anti-VEGF in questa coorte, quindi la gestione del cambio di farmaco non era applicabile; tuttavia, ciò limita anche la generalizzazione a contesti clinici dove avvengono i cambi. Settimo, i confronti di sicurezza sono poco potenti a causa di eventi rari, e nessuna statistica inferenziale dovrebbe essere sovrainterpretata. Infine, lo studio non può stabilire effetti causali; Tutti i risultati sono associazioni e qualsiasi linguaggio causale è stato esplicitamente evitato.
In conclusione, in questa coorte a centro singolo, i modelli di trattamento non standard erano frequenti, e la minore frequenza di iniezione, la durata del trattamento più breve e l'inizio ritardato del trattamento erano entrambi associati indipendentemente a risultati visivi inferiori. La classificazione composita di "trattamento standard" non ha mostrato un valore prognostico indipendente dopo aver considerato queste specifiche metriche di esposizione. Questi risultati sottolineano che ottimizzare i comportamenti terapeutici modificabili—in particolare garantire una frequenza di iniezione adeguata, mantenere la durata del trattamento e minimizzare il tempo fino alla prima iniezione—può essere più rilevante dal punto di vista clinico rispetto allo sforzo di ottenere un'etichetta categorica. I risultati non dimostrano che il trattamento standard in sé porti a una migliore visione, né valutano direttamente l'efficacia degli interventi nelle politiche sanitarie. Le ricerche future dovrebbero utilizzare progetti prospettici multicentrici con definizioni standardizzate e un follow-up più lungo per convalidare queste associazioni. Inoltre, sono necessarie indagini sull'efficacia dei programmi mirati di supporto all'aderenza, dell'educazione dei pazienti e dei programmi di assistenza finanziaria—così come sull'impatto reale di nuovi agenti con intervalli di dosaggio prolungati—per tradurre questi risultati osservativi in miglioramenti pratici.
Dichiarazioni
Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Aflibercept (Eylea) | Bayer | 61755-005-02 | Agente anti-VEGF somministrato per iniezione intravitreale. |
| Sistema SD-OCT alternativo | Carl Zeiss Meditec AG | Cirrus HD-OCT 5000 | Sistema OCT a dominio spettrale alternativo utilizzato per l'analisi dello spessore retinico e l'imaging retinico. |
| Valutazione della migliore acuità visiva corretta (BCVA) | Precision Vision, La Salle, IL, USA | Grafici ETDRS rivisti 2000 | Grafici ETDRS utilizzati per la valutazione standardizzata della BCVA. |
| Conbercept (Langmu) | Chengdu Kanghong Biotech | S20130002 | Agente anti-VEGF somministrato per iniezione intravitreale. |
| Sistema di angiografia fluorescente del fondo (FFA) | Heidelberg Engineering GmbH | 222611 / FDA 510(k): K101223 | Sistema utilizzato per l'angiografia fluorescente e l'imaging retinico. |
| Ranibizumab (Lucentis) | Novartis | 50242-080-03 | Agente anti-VEGF somministrato per iniezione intravitreale. |
| Biomicroscopio a fessura | Haag-Streit AG, Bern, Svizzera | BQ 900 | Biomicroscopio a fessura utilizzato per l'esame del segmento anteriore e posteriore. |
| Sistema di tomografia a coerenza ottica a dominio spettrale (SD-OCT) | Heidelberg Engineering, Germania | 222611 | Utilizzato per misurare lo spessore del subcampo centrale (CST) e valutare la morfologia dell'edema maculare. |
| Software SPSS Statistics | IBM Corp. | Versione 26.0 | Utilizzato per analisi statistiche, inclusi test t, test Mann-Whitney U, test del chi-quadro, test esatti di Fisher e regressione logistica. |
Riferimenti
- Aldokhail LS et al. Outcomes of anti-VEGF therapy in eyes with diabetic macular edema, vein occlusion-related macular edema, and neovascular age-related macular degeneration: a systematic review. Clin Ophthalmol. 2024;18:3837-51.
- Tatsumi T. Current treatments for diabetic macular edema. Int J Mol Sci. 2023;24(11):9591.
- Nichani PAH et al. Efficacy and safety of intravitreal faricimab in neovascular age-related macular degeneration, diabetic macular edema, and retinal vein occlusion: a meta-analysis. Ophthalmologica. 2024;247(5-6):355-72.
- Cakir L. Polypharmacy in type 2 diabetes mellitus and related conditions: a double-edged sword: a narrative review. Adv Clin Pharmacol Ther. 2025;2(2):39-46.
- Meng Y et al. Global, regional, and national burden of blindness due to diabetic retinopathy, 1990-2021. Ophthalmol Ther. 2025;14(10):2599-615.
- Wong TY, Tan TE. The diabetic retinopathy “pandemic” and evolving global strategies: the 2023 Friedenwald Lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023;64(15):47.
- Owens DR et al. IDF Diabetes Atlas: a worldwide review of studies utilizing retinal photography to screen for diabetic retinopathy from 2017 to 2024 inclusive. Diabetes Res Clin Pract. 2025;226:112346.
- Voigt AM et al. Incidence of retinal vein occlusion and its association with mortality: results from the Gutenberg Health Study. Ophthalmology. 2025;132(8):869-77.
- Sun MS, Cui HP, Tang JC. Global trends in retinal vein occlusion studies from 2004 to 2023: a bibliometric analysis. Int J Ophthalmol. 2025;18(9):1759-69.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Effectiveness and safety of anti-vascular endothelial growth factor therapies for macular edema in retinal vein occlusion: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Surv Ophthalmol. 2025;70(6):1067-89.
- Koksaldi S, Karti O, Saatci AO. Anti-vascular endothelial growth factor therapies in ophthalmology. Med Hypothesis Discov Innov Ophthalmol. 2025;14(3):107-35.
- Lombardo M et al. Aflibercept, ranibizumab, and bevacizumab for macular neovascularization secondary to age-related macular degeneration: a retrospective OCT-angiography study. Int J Retina Vitreous. 2025;11:111.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Comparative effectiveness and safety landscape of anti-VEGF therapies for neovascular age-related macular degeneration: insights from a systematic review and network meta-analysis. Biomed Pharmacother. 2026;196:118881.
- Tang HX et al. Comparing the efficacy of dexamethasone implant and anti-VEGF for the treatment of macular edema: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2024;19(7):e0305573.
- Figueira J et al. Guidelines for the management of center-involving diabetic macular edema: treatment options and patient monitorization. Clin Ophthalmol. 2021;15:3221-30.
- Schmaling KB, Kaplan RM. Bias in randomized controlled trials. In: Schmaling KB, Kaplan RM, editors. Rethinking clinical research: methodology and ethics. Cambridge University Press; Cambridge; 2025. p. 97-116.
- Lorenz K et al. Treatment regimens with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: real-world results from the PACIFIC study. Clin Ophthalmol. 2025;19:2927-37.
- Lertxundi U, Hernandez R, Medrano J. The impact of the ambiguous definition of “month” on pharmacotherapy. Med Hypotheses. 2019;129:109258.
- Scott IU et al. SCORE2 report 17: macular thickness fluctuations in anti-VEGF-treated patients with central or hemiretinal vein occlusion. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2022;260(5):1491-500.
- Nichani PAH et al. Treat-and-extend dosing of intravitreal anti-VEGF agents in neovascular age-related macular degeneration: a meta-analysis. Eye (Lond). 2023;37(14):2855-63.
- Chaikitmongkol V et al. Treat-and-extend regimens for the management of neovascular age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy: consensus and recommendations from the Asia-Pacific Vitreo-retina Society. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2021;10(6):507-18.
- Grimaldi G et al. One-year real-world outcomes of aflibercept 8 mg in treatment-naïve neovascular age-related macular degeneration: a Swiss Retina Research Network report. Ophthalmol Ther. 2026;15(3):1069-82.
- Parca O, Cetin EN. Comparison of ranibizumab, aflibercept, and dexamethasone implant monotherapy in treatment-naive eyes with diabetic macular edema: a 12-month real-life experience. Indian J Ophthalmol. 2024;72(Suppl 3):S453-8.
- Campos Polo R, Rubio Sánchez C, García Guisado DM, Díaz Luque MJ. Aflibercept for clinically significant diabetic macular edema: 12-month results in daily clinical practice. Clin Ophthalmol. 2018;12:99-104.
- Licht A et al. Lost to follow-up while undergoing intravitreal injection therapy: barriers to adherence in a real-world setting. Int J Retina Vitreous. 2026;12:39.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Which treatment modality offers the best outcomes for diabetic retinopathy? A systematic review and network meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2025;227:112379.
- Abualhasan H et al. Predictive factors for adherence to intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy in Palestinian patients with diabetic retinopathy, retinal vein occlusion, and age-related macular degeneration: a retrospective cohort study. BMC Ophthalmol. 2025;25:268.
- Shellvarajah M et al. Adherence to anti-VEGF treatment in patients with neovascular age-related macular degeneration: a real-world study. Ophthalmol Ther. 2025;14(6):1261-9.
- Korobelnik JF et al. Sustained disease control with aflibercept 8 mg: a new benchmark in the management of retinal neovascular diseases. Eye (Lond). 2024;38(17):3218-21.
- Teo KYC et al. Treatment regimens for optimising outcomes in patients with neovascular age-related macular degeneration. Eye (Lond). 2025;39(5):860-9.
- Wirkkala J, Kubin AM, Ohtonen P, Hautala N. Real-world outcomes of early and deferred anti-VEGF treatment in diabetic macular oedema in patients with type 1 diabetes. Ann Med. 2025;57(1):2530218.
- Deng Y et al. Delayed anti-vascular endothelial growth factor therapy in patients with type 2 diabetes mellitus and branch retinal vein occlusion-associated macular edema negatively affects visual outcomes. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1710295.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Are statins a promising therapeutic strategy for macular edema? Insights from a systematic review and meta-analysis. Int J Retina Vitreous. 2025;11:122.
- Munk MR et al. Integrated assessment of OCT, multimodal imaging, and cytokine markers for predicting treatment responses in retinal vein occlusion associated macular edema: a comparative review of anti-VEGF and steroid therapies. Diagnostics (Basel). 2024;14(17):1983.
- Spooner K, Fraser-Bell S, Hong T, Chang A. Optical-coherence tomography angiography and ultrawide-field angiography findings in eyes with refractory macular edema secondary to retinal vein occlusion switched to aflibercept: a subanalysis from a 48-week prospective study. Taiwan J Ophthalmol. 2021;11(4):352-8.
Ristampe e permessi
Richiedi il permesso di riutilizzare il testo o le figure di questo articolo JoVE
Richiedi permesso