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Articolo di ricerca

Analisi clinica della coorte di miR-215-5p come biomarcatore diagnostico per l'osteoartrite e il suo meccanismo tramite EREG nel modello di condrociti indotti da IL-1β

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DOI:

10.3791/72124

⸱

31 luglio 2026

 ,  ,  , 
1Fujian University of Traditional Chinese Medicine, 2Department of Orthopedics, Xianyou County General Hospital, 3Department of Rehabilitation, Xianyou County General Hospital, 4Department of Orthopedics, Putian 95th Hospital

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

Questo studio mira a valutare il miR-215-5p siero come biomarcatore diagnostico per l'osteoartrite e a indagare il suo meccanismo regolatore nei condrociti indotti da IL-1β.

Abstract

L'osteoartrite (OA) è una malattia degenerativa articolare caratterizzata da degradazione della cartilagine articolare e infiltrazione infiammatoria sinoviale. Questo studio mira a valutare il miR-215-5p siero come biomarcatore diagnostico per l'OA e a indagare il suo meccanismo regolatore nei condrociti indotti da IL-1β. Sono stati reclutati 110 pazienti con OA e 105 controlli sani. L'espressione sirica di miR-215-5p ed EREG è stata determinata tramite reazione a catena della polimerasi da trascrizione inversa quantitativa. Il valore diagnostico di miR-215-5p per l'OA è stato valutato utilizzando una curva caratteristica operativa del ricevitore. I condrociti C28/I2 sono stati stimolati con IL-1β per costruire un modello di cellule OA. La vitalità cellulare, la capacità di migrazione e i livelli di citochine infiammatorie sono stati valutati tramite Cell Counting Kit-8, test Transwell e un saggio immunosorbente legato a enzimi (ELISA). L'associazione tra miR-215-5p ed EREG è stata convalidata utilizzando un saggio di doppio rapporto luciferasi e un saggio di immunoprecipitazione a RNA (RIP). Nei pazienti con OA, il miR-215-5p siero era regolato al rialzo, mentre l'EREG era sottoregolato. MiR-215-5p ha mostrato buone prestazioni diagnostiche per l'OA (area sotto la curva, AUC = 0,883). Nelle cellule C28/I2 trattate con interleucina-1β (IL-1β), l'inibizione del miR-215-5p ha aumentato la vitalità e la migrazione cellulare, e i livelli di IL-1β, IL-6 e fattore di necrosi tumorale α (TNF-α). L'EREG è stato confermato come bersaglio diretto del miR-215-5p. Il knockdown dell'EREG ha parzialmente invertito l'effetto promovente della ribassa del miR-215-5p sulla vitalità e capacità di migrazione delle cellule C28/I2 trattate con IL-1β e ne ha attenuato l'effetto inibitorio sui fattori infiammatori. miR-215-5p contribuisce alla patogenesi dell'OA regolando l'EREG e rappresenta un promettente biomarcatore diagnostico e potenziale bersaglio terapeutico per l'OA.

Introduzione

L'osteoartrite (OA) è una malattia degenerativa delle articolazioni, e la sua patologia è caratterizzata da degenerazione cartilaginea con infiammazionesinoviale 1,2. A livello globale, l'incidenza dell'OA rimane elevata e studi rilevanti hanno riportato una tendenza all'aumento anno dopoanno 3,4. È stato stabilito che fattori come obesità, invecchiamento, suscettibilità genetica e densità ossea sono associati allo sviluppodell'OA 5. Per quanto riguarda i sintomi clinici, i pazienti con OA spesso presentano dolori articolari, gonfiore, mobilità limitata e rigidità, che riducono gravemente la qualità della vita deipazienti 6,7. È importante notare che esistono diversi fenotipi di OA, e questi fenotipi riflettono adeguatamente la diversità della patogenesi dellamalattia 8. Attualmente, il trattamento dell'OA è ancora incentrato sul miglioramento dei sintomi, e i farmaci clinici comunemente usati includono analgesici e farmaci antinfiammatori non steroidei, che sono in grado solo di alleviare il dolore e non possono invertire efficacemente la progressione dellamalattia 9. Pertanto, esplorare nuovi biomarcatori dell'OA è diventato una necessità urgente per la ricerca attuale.

I microRNA (miRNA) sono una categoria di molecole di RNA a filamento corto che non sono coinvolte nella codificaproteica 10. Essi fungono da importanti molecole regolatorie geniche negli organismi multicellulari e possono influenzare l'espressione di numerosi geni codificanti perproteine 11. Numerosi studi hanno confermato che i miRNA esercitano un'influenza significativa sullo sviluppodell'OA 12. Uno studio precedente ha mostrato che miR-215-5p era sovraespressa nella preeclampsia e riduceva la migrazione e la capacità invasiva dei trofoblasti regolando l'espressionedi CDC6 13. La sovraespressione di miR-215-5p ha attenuato il danno infiammatorio nelle cellule H9c2 nellasepsi 14. miR-215-5p potrebbe esercitare un effetto protettivo nella patogenesi dell'osteoporosi inibendo l'espressione di XIAP e favorendo la differenziazione degli hBMSC15. In particolare, il miR-215-5p è stato riscontrato essere aumentato quando sono stati analizzati i profili di espressione miRNA dei tessuti sinoviali di pazienti conOA 16. Tuttavia, l'espressione sirica di miR-215-5p e il suo potenziale come biomarcatore diagnostico per l'OA non sono ancora stati esplorati. Il ruolo del miR-215-5p nei condrociti OA, in particolare i suoi effetti sulla vitalità cellulare, sulla migrazione e sulla risposta infiammatoria, rimane poco chiaro. Nessuno studio ha riportato se il miR-215-5p eserciti la sua funzione regolatoria nell'OA attraverso specifici obiettivi a valle. Colmare queste lacune fornirà nuove intuizioni sui meccanismi molecolari dell'OA e identificherà nuovi candidati bersagli terapeutici.

L'EREG appartiene alla famiglia dei fattori di crescita epidermici ed è stato dimostrato coinvolto nella riparazione dei tessuti e nelle risposteinfiammatorie 17,18. Lo studio di Chen et al. ha riportato che l'espressione di EREG è stata significativamente ridotta nella cartilagine e nel tessuto sinoviale di pazienti con OA rispetto al gruppodi controllo 19. Tuttavia, al momento non è chiaro se l'EREG funga da bersaglio a valle di miR-215-5p nei condrociti OA e il ruolo di questo asse regolatore nella patogenesi dell'OA.

Sulla base di quanto sopra, ipotizziamo che l'espressione sirica di miR-215-5p sia aumentata nei pazienti con OA e favorisca la disfunzione infiammatoria dei condrociti colpendo direttamente l'EREG, mentre l'inibizione di miR-215-5p allevia il danno condrocitario indotto dall'interleuchina-1β (IL-1β). Questo studio ha adottato endpoint misurabili unificati e criteri di giudizio per la validazione clinica e cellulare: clinicamente sono stati arruolati 110 pazienti con OA e 105 controlli sani; i livelli sierici di miR-215-5p ed EREG sono stati quantificati tramite qRT-PCR, e sono state applicate curve ROC per valutare le prestazioni diagnostiche (valido se AUC ≥ 0,7, P < 0,05). Le correlazioni sono state analizzate tramite test Chi-quadrato tra miR-215-5p e le caratteristiche cliniche dell'OA, e la regressione logistica multivariata ha identificato fattori di rischio OA indipendenti (P < aggiustato 0,05). In vitro, i condrociti C28/I2 sono stati trattati con 10 ng/mL IL-1β per 24 ore per stabilire un modello OA, seguiti da trasfezione con inibitore/mimetico miR-215-5p e si-EREG. I saghi CCK-8, Transwell ed ELISA sono stati utilizzati per valutare la vitalità cellulare, la migrazione e i livelli di citochine infiammatorie. Criteri dell'esperimento di salvataggio: l'inibitore miR-215-5p ha ripristinato la vitalità e la migrazione dei condrociti (P < 0,05), e il silenziamento EREG ha parzialmente abrogato questo effetto protettivo (P < 0,05). La previsione Bioinformatica TargetScan, i saggi con doppio rapporto luciferasi e i saggi RIP hanno ulteriormente validato il loro legame diretto: una significativa riduzione dell'attività della luciferasi WT-EREG dopo la trasfezione mimica miR-215-5p e un arricchimento marcabilmente elevato con miR-215-5p/EREG nei precipitati Ago2 rispetto al controllo IgG (entrambi P < 0,05) sono stati definiti come criteri per l'interazione con il bersaglio. Collettivamente, questo lavoro ha chiarito sistematicamente il valore diagnostico e il meccanismo molecolare del miR-215-5p nell'OA, identificando così nuovi candidati terapeutici.

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Protocollo

Lo studio è stato condotto in linea con i principi della Dichiarazione di Helsinki. Il Comitato Etico dell'Ospedale Generale della Contea di Xianyou ha approvato lo studio prima dell'inizio (Approvazione n. 202514, il 18 giugno 2025).

Un riassunto del protocollo è fornito nella Figura Supplementare 1.

Esemplare

In totale sono stati reclutati 110 pazienti con OA trattati in questo ospedale e 105 controlli sani per questa ricerca. I criteri di inclusione per il gruppo OA sono stati i seguenti: diagnosi di OA confermata secondo i criteri di classificazione stabiliti dall'American College ofRheumatology 20. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a immagini a raggi X e gradazione per imaging Kellgren-Lawrence (K-L); nessun trattamento antibiotico entro 3 mesi prima del ricovero; dati clinici completi; e fu ottenuto il consenso informato scritto da tutti i pazienti. I criteri di esclusione per il gruppo OA includevano pazienti che avevano ricevuto trattamenti rilevanti o che si trovavano nelle fasi terminali della malattia; coloro che soffrono di altri tipi di malattie articolari come gotta, artrite reumatoide, ecc.; coloro con una combinazione di tumori, grave insufficienza epatica e renale, malattie autoimmuni, malattie infettive, malattie neurologiche o gravi malattie cardiorespiratorie; e coloro che avevano condizioni di disabilità fisica che impedivano loro di prendersi cura di sé stessi. Al momento dell'iscrizione, sono stati registrati dati di base di tutti i partecipanti, inclusi età, sesso, indice di massa corporea (BMI), fumo, alcol, storia familiare, corso della malattia, grado K-L, punteggio della Visual Analog Scale (VAS), punteggio dell'Osteoartrite Index (WOMAC) delle Università dell'Ovest e McMaster e sito lesionale. I dati rilevanti sono stati analizzati e riassunti nella Tabella 1. A tutti i soggetti è stato prelevato 8 mL di sangue venoso in stato di digiuno, lasciati in piedi per 3 ore a 4 °C, poi centrifugati a 3000 × g per 15 minuti a 4 °C per isolare il siero. Il siero veniva prelevato delicatamente e mantenuto a −80 °C fino a ulteriori test.

Il sangue/siero umano (materiale biologico infettivo di Categoria B) contiene fluidi corporei umani che possono trasportare patogeni infettivi sconosciuti e possono causare infezioni percutanee o mucose tramite schizzi, punture di ago o il contatto con la pelle danneggiata. È necessario indossare guanti monouso in nitrilo, camici di isolamento medico usa e getta, occhiali protettivi o mascherine per il viso e mascherine chirurgiche. Dopo essere stata sottoposta a sterilizzazione ad alta pressione, viene raccolta centralmente e incenerita da istituti certificati per lo smaltimento dei rifiuti medici.

Coltura cellulare e costruzione dei modelli cellulari OA

I condrociti umani C28/I2 sono stati mantenuti in un mezzo DMEM/F12 contenente il 10% di siero fetale bovino (FBS) a 37 °C all'interno di un incubatore umidificato riempito al 5% di CO₂. Tutti gli esperimenti sono stati condotti utilizzando cellule nei passaggi 3–6 per mantenere un fenotipo cellulare stabile. Successivamente furono condotte manipolazioni sperimentali una volta che la confluenza cellulare raggiunse l'80%. Le cellule del gruppo sperimentale sono state trattate con 10 ng/mL di IL-1β a 37 °C per 24 ore per stabilire un modello OA invitro 21, mentre le cellule del gruppo di controllo sono state lasciate non trattate.

Transfezione cellulare

Inibitori di controllo negativo (inibitore-NC), inibitore miR-215-5p, mimic-NC, miR-215-5p mimic, controllo negativo a piccolo RNA interferente (si-NC) e si-EREG sono stati sintetizzati commercialmente. I sami di trasfezione sono stati eseguiti in piastre a 6 pozzi utilizzando un reagente di trasfezione durante la fase logaritmica di crescita delle cellule. In particolare, 50 nM di inibitori/controlli mimici o negativi sono stati diluiti in 125 μL di mezzo Opti-MEM per pozzo, combinati con 5 μL di reagente di trasfezione disciolti in 125 μL di Opti-MEM, e mantenuti a temperatura ambiente per 15 minuti per formare un complesso. La miscela veniva poi aggiunta alle celle. Le cellule sono state prelevate 48 ore dopo la trasfezione per esperimenti successivi.

Reazione a catena della polimerasi per trascrizione inversa quantitativa (saggio qRT-PCR)

L'RNA totale è stato isolato utilizzando il reagente TRIzol seguendo i protocolli del produttore, e i campioni includevano siero e cellule. Per la trascrizione inversa, in ogni reazione veniva utilizzato 1 μg di RNA totale, in conformità con il protocollo del produttore PrimeScript Reverse Transcriptase. Dopo il completamento della trascrizione inversa, le reazioni di amplificazione venivano eseguite su uno strumento PCR in tempo reale utilizzando il mix SYBR-Green Real Master come reagente di reazione. I parametri del ciclo termico erano i seguenti: una denaturazione iniziale a 95 °C per 30 secondi, poi 40 cicli a 95 °C per 5 secondi e 60 °C per 30 secondi. La qRT-PCR è stata eseguita in triplicata tecnica per tutti i campioni. Per la rilevazione quantitativa di miRNA e livelli di mRNA, i valori della soglia ciclica (Ct) sono stati normalizzati utilizzando U6 e β-actin come riferimenti endogeni, e l'analisi finale dei dati è stata quantificata con il metodo 2-ΔΔCT . Le sequenze di primer utilizzate per qRT-PCR sono presentate nella Tabella Supplementare 1.

Il reagente Trizol è una sostanza chimica pericolosa. È altamente corrosivo; Il contatto diretto può causare gravi ustioni alla pelle e agli occhi, e i suoi fumi volatili possono irritare le vie respiratorie. È necessario indossare guanti in nitrile resistenti ai prodotti chimici, camici da laboratorio e occhiali protettivi contro gli schizzi chimici; può essere usato solo in una cappa a fumo. Il liquido di scarto viene conservato in contenitori di plastica sigillati con etichette e viene smaltito correttamente secondo le normative locali.

Saggio di viabilità cellulare

La vitalità cellulare è stata valutata tramite il Kit di Conteggio Cellulare-8 (CCK-8). Le celle venivano placcate in piastre da 96 pozzi a 5 × 10celle da 3 per pozzo. A 0, 24, 48 e 72 ore di incubazione, sono stati aggiunti 10 μL di soluzione di CCK-8 a ciascun pozzo. Dopo l'incubazione delle cellule a 37 °C per 1 ora, la densità ottica di ciascun pozzo è stata misurata a 450 nm.

Analisi di Transwell

La capacità di migrazione cellulare è stata valutata utilizzando una camera Transwell con membrane di 8 μm della dimensione dei pori. Brevemente, 5 × 104 cellule/pozzo sono state introdotte negli inserti superiori contenenti un mezzo privo di siero, mentre gli inserti inferiori sono stati poi integrati con mezzo completo. Le camere venivano incubate a 37 °C per 24 ore. Le cellule che non migravano, rimanendo sulla superficie superiore della membrana, venivano delicatamente pulite con un cotton fioc. Le cellule che migravano sulla superficie inferiore sono state fissate con formaldeide al 4% per 10 minuti e colorate con viola cristallino allo 0,1% per 20 minuti. Infine, le cellule che penetravano la membrana venivano osservate e contate con un microscopio ottico (×200). Per ogni modello, cinque campi visivi non sovrapposti sono stati selezionati casualmente per il conteggio. Il numero medio di cellule migratorie in ciascun gruppo sperimentale è stato calcolato e registrato.

Formaldeide (cancerogeno, irritante cutaneo/respiratorio, composto organico tossico e volatile). Il suo gas volatile può causare irritazione mucosa, dermatite e reazioni allergiche. Tutte le operazioni devono essere effettuate in una cappa fumaria ben ventilata. Indossa guanti resistenti ai prodotti chimici, un camice da laboratorio, occhiali antiappannaggio e un respiratore a carbone attivo. I rifiuti contenenti PFA devono essere trattati in conformità con le normative sui rifiuti pericolosi. I rifiuti devono essere smaltiti secondo le normative locali.

Il violetto cristallino è una macchia biologica. È tossico quando viene assorbito attraverso la pelle; ha effetti dannosi a lungo termine sull'ambiente. Evita il contatto diretto con la pelle e le perdite casuali. Indossa guanti monogetta in nitrile e camice da laboratorio.

Saggio immunoenzimatico legato (ELISA)

I livelli di IL-1β, IL-6 e fattore di necrosi tumorale α (TNF-α) sono stati misurati tramite kit ELISA umani seguendo le linee guida operative specificate nel manuale del prodotto.

Saggio genico doppio di luciferasi e reporter

Il database TargetScan è stato utilizzato per prevedere i geni target candidati di miR-215-5p. L'interazione di miR-215-5p con il gene bersaglio EREG è stata analizzata tramite il kit di analisi della doppia luciferasi: le sequenze di tipo selvatico e mutante di EREG sono state amplificate e clonate nel vettore pGL3. Successivamente, plasmidi ricombinanti costruiti sono stati co-trasfettati in cellule C28/I2 con mimic-NC o miR-215-5p, rispettivamente. L'attività della luciferasi è stata rilevata dopo 48 ore di incubazione.

Immunoprecipitazione a RNA (RIP)

L'interazione tra miR-215-5p ed EREG è stata convalidata tramite il kit RIP EZ-Magna. I passaggi sono stati i seguenti: le cellule sono state inizialmente lisate con il lisato RIP. Successivamente, i lisati cellulari sono stati co-incubati con sfere magnetiche coniugate ad anticorpi anti-argonauti 2 (Ago2) o antiimmunoglobulina G (IgG) (umani) in RIP buffer. Successivamente, l'RNA veniva trattato con proteinasi K e purificato. Infine, i livelli di miR-215-5p ed EREG sono stati misurati tramite qRT-PCR.

Statistiche

L'analisi dei dati e la graficazione delle immagini venivano effettuate utilizzando SPSS e GraphPad Prism. Il test di Shapiro-Wilk è stato applicato per valutare la normalità della distribuzione prima dell'analisi statistica. Le misurazioni che seguivano una distribuzione normale sono state espresse come media ± deviazione standard (SD). Il test t di Student è stato utilizzato per confronti tra due gruppi, mentre l'analisi della varianza (ANOVA) seguita dal test post-hoc di Tukey è stata utilizzata per analisi a gruppi multipli. Le variabili continue non normalmente distribuite sono state riportate come mediane e intervalli interquartili (IQR) e confrontate utilizzando il test U di Mann-Whitney. Le variabili categoriche sono state espresse come percentuali (n (%)) e le differenze tra gruppi sono state esaminate tramite il test chi-quadrato. L'efficacia diagnostica di miR-215-5p per l'OA è stata valutata utilizzando curve ROC (caratteristiche operative) del ricevitore. L'associazione tra miR-215-5p e le caratteristiche cliniche dei pazienti con OA è stata valutata tramite il test chi-quadrato. I fattori di rischio per lo sviluppo dell'OA sono stati esplorati utilizzando una regressione logistica multivariabile. L'associazione tra miR-215-5p ed EREG è stata valutata tramite l'analisi di correlazione di Spearman. P < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

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Risultati

Caratteristiche di base

Nel gruppo di controllo erano inclusi 105 pazienti, tra cui 58 (55,24%) maschi e 47 (44,76%) femmine, con un'età media di 52,81 ± 12,57 anni e un BMI di 24,25 ± 2,71 kg/m2. Il gruppo OA comprendeva 110 pazienti, 69 (62,73%) maschi e 41 (37,27%) femmine, con un'età media di 54,42 ± 12,33 anni e un BMI di 24,88 ± 3,51 kg/m2. Ulteriori informazioni di base per il gruppo OA sono state presentate nella ...

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Discussione

L'OA, un disturbo articolare diffuso in ambito clinico, è diventata la terza causa più importante di disabilità organica dopo diabete edemenza 22,23. Tuttavia, la patogenesi dell'artrosi è complessa e la sua diagnosi spesso richiede una combinazione di sintomi clinici, esami di imaging e altri mezzi, e il lungo ciclo diagnostico ritarda seriamente il trattamento tempestivo deipazienti 24. Pertanto, è clini...

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Dichiarazioni

Gli autori non hanno interessi finanziari o proprietari in alcun materiale discusso in questo articolo.

Ringraziamenti

Gli autori non ricevettero finanziamenti specifici per questo lavoro.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
96-well platesCorning/USA3903
Anti-Ago2Abcam/USAAB_867543
RRID: ab186733
Anti-IgGAbcam/USAAB_10673832
RRID: ab133470
C28/I2 chondrocytesMerck Millipore/USASCC043
CCK-8 KitBeyotime/ChinaC0038Kit per il test di vitalità cellulare
Crystal violetSigma-Aldrich/USAV5265
DMEM/F12 mediumGibco/USA11320033
Dual-Luciferase Reporter Assay KitPromega/USAE1910
EZ-Magna RIP KitMerck Millipore/USA17701
FBSThermo Fisher Scientific/USA26010074
FormaldehydeSigma-Aldrich/USAF8775
Graphpad Prism 9.0GraphPad Software Inc. /USAhttps://www.graphpad.com/features
IL-1βSigma-Aldrich/USASRP3083
IL-1β  ELISA kitNanjing Jiancheng/ChinaH002-1-2
IL-6  ELISA kitNanjing Jiancheng/ChinaH007-1-2
IncubatorThermo Fisher Scientific/USABB150-2TCS-L
Inhibitor-NCGenePharma (sintesi personalizzata) /Cinahttps://www.genepharma.com/
Light Cycler 480Roche/Svizzerahttps://lifescience.roche.com/global/en/article-listing/article/lightcycler-480-system-technology.htmlStrumento PCR in tempo reale
Lipofectamine 3000Invitrogen/USAL3000015Il reagente di trasfezione utilizzato nella trasfezione cellulare
Microplate readerThermo Fisher Scientific/USAVA000010C
MicroscopyNikon/Giapponehttps://www.nikon.com.cn/sc_CN/
Mimic-NCGenePharma (sintesi personalizzata) /Cinahttps://www.genepharma.com/
MiR-215-5p inhibitorGenePharma (sintesi personalizzata) /Cinahttps://www.genepharma.com/
MiR-215-5p mimicGenePharma (sintesi personalizzata) /Cinahttps://www.genepharma.com/
Opti-MEMGibco/USA31985070
pGL3 vectorPromega/USAE1751
PrimeScript Reverse TranscriptaseTakara/Giappone2680Kit di reverse transcription
Si-EREGGenePharma (sintesi personalizzata) /Cinahttps://www.genepharma.com/
Si-NCGenePharma (sintesi personalizzata) /Cinahttps://www.genepharma.com/
SPSS 24.0IBM Corp/USAhttps://spssau.com/index.html
SYBR Green SupermixBio-Rad/USA1725121
TNF-α  ELISA kitNanjing Jiancheng/ChinaH052-1-2
Transwell chamberCorning/USA3422
TRIzol reagentThermo Fisher Scientific/USA15596026Reagente per l'isolamento dell'RNA

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