Questo studio retrospettivo ha analizzato 150 pazienti con gravidanza tubarica al fine di identificare i predittori di rottura tubarica. Un'anamnesi di malattia infiammatoria pelvica (PID), un valore sierico di gonadotropina corionica umana (β-hCG) > 3.000 IU/L, un rapporto neutrofili-linfociti (NLR) ≥ 4 e la rilevazione ecografica di un sacco vitellino si sono rivelati fattori di rischio indipendenti.
Articolo di ricerca
Predittori della rottura tubarica nella gravidanza ectopica: un'analisi retrospettiva di fattori clinici e di laboratorio
In questo articolo
Sommario
Abstract
La rottura tubarica è una delle principali cause di emorragia intra-addominale e mortalità materna nel primo trimestre di gravidanza. L'identificazione precoce dei pazienti ad alto rischio riveste un'importanza clinica fondamentale; tuttavia, strumenti predittivi standardizzati che integrino indicatori multidimensionali sono ancora limitati, in particolare nelle popolazioni cinesi. L'obiettivo di questo studio era indagare i predittori clinici, di laboratorio e ecografici della rottura tubarica nella gravidanza ectopica e fornire evidenze per una valutazione precoce del rischio. Questo studio retrospettivo ha incluso 150 pazienti con gravidanza tubarica trattate chirurgicamente o medicalmente nel nostro ospedale tra gennaio 2023 e dicembre 2025. Sulla base dei reperti intraoperatori o della diagnosi ecografica, i pazienti sono stati suddivisi in un gruppo con rottura (n = 51) e un gruppo senza rottura (n = 99). Sono state analizzate le caratteristiche cliniche, gli indicatori di laboratorio [gonadotropina corionica umana sierica (β-hCG), progesterone, emoglobina e rapporto neutrofili-linfociti (NLR)] e le caratteristiche ecografiche. Sono state eseguite analisi di regressione logistica univariata e multivariata per identificare i fattori di rischio indipendenti per la rottura tubarica. I pazienti nel gruppo con rottura presentavano tassi significativamente più elevati di anamnesi di malattia infiammatoria pelvica (PID) e di dolore addominale da moderato a grave (P < 0,05). I livelli sierici di β-hCG e di NLR erano significativamente più elevati nel gruppo con rottura (P < 0,05). I reperti ecografici mostravano un diametro maggiore della massa annessiale, una maggiore profondità del liquido pelvico e una percentuale più alta di attività cardiaca fetale nei casi con rottura (P < 0,05). L'analisi di regressione logistica multivariata ha identificato l'anamnesi di PID (odds ratio [OR] = 2,983, intervallo di confidenza [CI] 95%: 1,306–6,811, P = 0,009), β-hCG sierica > 3.000 IU/L (OR = 4,119, CI 95%: 1,661–10,214, P = 0,002), NLR ≥ 4 (OR = 3,597, CI 95%: 1,613–8,023, P = 0,002) e la rilevazione ecografica del sacco vitellino (OR = 2,506, CI 95%: 1,015–6,190, P = 0,046) come fattori di rischio indipendenti per la rottura tubarica. Questi fattori potrebbero essere utili per la stratificazione precoce del rischio clinico e per il processo decisionale.
Introduzione
La gravidanza ectopica indica l'impianto e lo sviluppo di un ovulo fecondato al di fuori della cavità uterina, con circa il 95% dei casi che si verifica nelle tube di Falloppio1. La gravidanza ectopica è una causa comune di emergenze addominali acute in ostetricia e ginecologia, con un'incidenza di circa l'1%–2% tra le donne in età riproduttiva2. Nonostante l'ampio utilizzo negli ultimi anni dell'ecografia transvaginale ad alta risoluzione (TVUS) e del monitoraggio dinamico della gonadotropina corionica umana sierica (β-hCG), che hanno permesso una diagnosi precoce e un trattamento conservativo (come il metotrexate o il trattamento atteso) per la maggior parte delle gravidanze ectopiche, la rottura tubarica rimane la complicanza più grave e potenzialmente fatale della gravidanza ectopica3,4,5.
Quando la parete della tuba uterina si rompe a causa dell'invasione dei trofoblasti e della crescita degli embrioni, può verificarsi un grave sanguinamento intra-addominale, uno shock emorragico e persino la morte materna. Secondo le statistiche, le morti causate dalla rottura della gravidanza ectopica rappresentano dal 6% al 13% di tutti i decessi materni in gravidanze precoci6. Pertanto, nella gestione clinica della gravidanza ectopica, identificare con precisione e rapidità i pazienti ad alto rischio di rottura prima che questa avvenga costituisce una delle principali sfide per i reparti di emergenza in ostetricia e ginecologia. Una previsione accurata può aiutare i medici a stabilire se sia necessario un intervento chirurgico d'urgenza, evitando al contempo trattamenti eccessivi nei pazienti a basso rischio e preservando la fertilità7. Studi precedenti hanno dimostrato che la rottura della gravidanza ectopica è un processo fisiopatologico complesso che coinvolge numerosi fattori, tra cui le caratteristiche anatomiche del sito d'impianto dell'uovo fecondato, l'abilità invasiva dei trofoblasti, il microambiente locale dell'organismo del paziente e la risposta sistemica immunitaria e infiammatoria8,9.
I fattori di rischio tradizionali per la rottura includono principalmente amenorrea prolungata, anamnesi di gravidanza ectopica, elevati livelli sierici di β-hCG e reperti ecografici di masse annessiali di grandi dimensioni o presenza di embrioni con battito cardiaco. Tuttavia, la sensibilità e la specificità di un singolo indicatore nella previsione della rottura tubarica sono spesso limitate. Attualmente, numerosi studi hanno esaminato i fattori predittivi della rottura tubarica, ma i risultati non sono del tutto concordi. Alcuni studi suggeriscono che i livelli sierici di β-hCG sono associati al rischio di rottura10, mentre altri non hanno riscontrato tale associazione. Inoltre, caratteristiche cliniche ed ecografiche come dolore addominale, accumulo di liquido pelvico e dimensioni della massa sono considerate fattori predittivi potenziali11. Negli ultimi anni, alcuni indicatori infiammatori, come il rapporto neutrofili-linfociti (NLR) e il rapporto piastrine-linfociti, sono stati anch'essi associati alla rottura tubarica12.
Negli ultimi anni, l'uso di indicatori della risposta infiammatoria sistemica per prevedere condizioni addominali acute e complicanze ostetriche ha attirato ampia attenzione. Tra questi, il rapporto neutrofili-linfociti (NLR), in quanto marcatore infiammatorio-immunitario sistemico non specifico, è stato confermato da numerosi studi essere strettamente associato alla progressione patologica della gravidanza ectopica grazie alla facilità di reperimento, al basso costo e alla capacità di riflettere in modo sensibile lo stato infiammatorio dell'organismo13. L'invasione dei trofoblasti nel muscolo della tuba uterina può causare reazioni infiammatorie locali e necrosi tissutale. Il rilascio di citochine da questo danno locale potrebbe aumentare i neutrofili circolanti e ridurre i linfociti. Tuttavia, sono ancora pochi gli studi su larga scala e sistematici sul valore complessivo di indicatori di laboratorio come il NLR, combinati con l'ecografia tradizionale e le caratteristiche cliniche, nella previsione della rottura della gravidanza ectopica, in particolare nelle popolazioni cinesi, e le conclusioni delle ricerche esistenti rimangono ancora controverse14,15,16.
Sebbene diversi studi abbiano indagato i fattori di rischio per la rottura tubarica, molti di essi sono stati limitati da piccole dimensioni del campione, dalla valutazione di un singolo biomarcatore o da evidenze limitate nelle popolazioni cinesi. Il rapporto neutrofili-linfociti (NLR) è un biomarcatore infiammatorio facilmente disponibile che non è stato valutato sistematicamente insieme ai sintomi clinici e ai parametri ecografici in coorti cinesi. Pertanto, questo studio ha analizzato retrospettivamente dati clinici, di laboratorio e ecografici provenienti da 150 pazienti con gravidanza tubarica trattati nel nostro ospedale tra gennaio 2023 e dicembre 2025. L'obiettivo era identificare i fattori associati alla rottura tubarica mediante regressione logistica multivariata e fornire evidenze utili per la valutazione precoce del rischio e per il processo decisionale clinico.
Protocollo
Il protocollo dello studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale Centrale del Distretto di Jinhua (2026, numero di approvazione etica 277). A causa della progettazione dello studio retrospettivo, è stata dispensata la richiesta del consenso informato. La raccolta dei dati e l'analisi retrospettiva sono state condotte in conformità con la Dichiarazione di Helsinki17. Lo studio ha utilizzato cartelle cliniche anonimizzate e non ha previsto alcun contatto diretto con i partecipanti.
Soggetti della ricerca
Identificazione e selezione dei pazienti
Questo studio retrospettivo ha esaminato il sistema informatico delle cartelle cliniche ospedaliere per individuare i casi codificati come gravidanza tubarica (Classificazione Internazionale delle Malattie, 10ª revisione [ICD-10] codice O00.1) da gennaio 2023 a dicembre 2025. La ricerca iniziale ha identificato 187 record potenzialmente idonei. Due revisori esperti hanno esaminato in modo indipendente tutti i record secondo i criteri di inclusione ed esclusione, e le divergenze sono state risolte da un medico specialista senior. In totale, 150 pazienti hanno soddisfatto tutti i criteri ed sono stati arruolati (Figura 1).
Classificazione nei gruppi di rottura e non rottura
I pazienti sono stati classificati mediante visualizzazione diretta intraoperatoria, considerata lo standard di riferimento principale per i casi trattati chirurgicamente. Per i pazienti sottoposti a intervento chirurgico, la rottura è stata definita come un difetto trasmurale visibile nella parete tubarica con sanguinamento attivo o emoperitoneo stimato ≥500 mL che richiedeva emostasi. Una tuba non rotta è stata definita come una tuba integra senza difetto parietale, indipendentemente da dilatazione o congestione. Per i pazienti inizialmente gestiti in modo conservativo, la rottura è stata assegnata soltanto quando l’ecografia ha mostrato una massa mal definita con un elevato volume di liquido libero (profondità >3 cm), instabilità emodinamica (indice di shock ≥ 1,0) e successivo intervento d’urgenza. I pazienti sono stati classificati come non rotti quando la massa è rimasta integra senza accumulo progressivo di liquido, e sono stati sottoposti a trattamento con metotrexate o gestione attesa, seguiti da una riduzione del β-hCG a livelli non gravidici senza intervento chirurgico. Quando i reperti chirurgici e quelli ecografici erano discordanti, sono stati privilegiati i reperti intraoperatori. Due medici ospedalieri senior hanno valutato i casi ambigui.
Criteri di inclusione
I pazienti sono stati inclusi se la gravidanza tubarica era stata confermata mediante esame istopatologico postoperatorio oppure tramite una combinazione di reperti clinici, risultati sierici di β-hCG ed ecografia transvaginale (TVUS). Era richiesta la disponibilità della completa anamnesi clinica e dei referti dell’esame obiettivo al momento del ricovero. Erano richiesti esami ematochimici completi, la valutazione della funzionalità della coagulazione, dosaggi sierici di β-hCG e di progesterone effettuati entro 24 ore dal ricovero. Era inoltre richiesto un esame ecografico ginecologico transvaginale o transaddominale eseguito entro 24 ore dal ricovero.
Nei pazienti sottoposti a trattamento conservativo, la gravidanza tubarica è stata confermata mediante tutti e tre i seguenti criteri: β-hCG sierica superiore alla soglia discriminatoria istituzionale (>1.500 IU/L) con un aumento subottimale (<66% a 48 h); ecografia transvaginale (TVUS) che evidenzia una massa annessiale distinta dall'ovaio, senza sacca gestazionale intrauterina; e sintomi clinici compatibili con una gravidanza ectopica. Nei pazienti con β-hCG < 1.500 IU/L, la diagnosi è stata posta mediante misurazioni seriali della β-hCG che mostravano una cinetica anomala insieme a reperti ecografici suggestivi di gravidanza ectopica, tra cui una massa annessiale, utero vuoto e/o liquido libero.
Criteri di esclusione
Sono stati esclusi i pazienti con gravidanze ectopiche cervicali, ovariche, addominali, nell’utero rudimentale, eterotopiche o di altro tipo non tubarico. Sono stati esclusi i pazienti con condizioni concomitanti che potevano influenzare i marcatori infiammatori o il rischio di sanguinamento, tra cui disfunzione epatica (alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi >3 volte il limite superiore della norma), insufficienza renale (creatinina >2,0 mg/dL), insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la New York Heart Association, neoplasia attiva o un disturbo ematologico (emoglobina <7 g/dL o conta piastrinica <50 × 109/L). Sono stati esclusi i pazienti con malattie infettive acute o croniche, come polmonite o gastroenterite acuta, o malattie autoimmuni che potevano influenzare la conta dei globuli bianchi periferici. Sono stati esclusi i pazienti che avevano ricevuto immunosoppressori, glucocorticoidi o trasfusioni di sangue entro 2 settimane prima del ricovero. Sono stati esclusi prima dell’assegnazione al gruppo i pazienti privi di una qualsiasi variabile fondamentale necessaria per l’analisi, inclusi il punteggio della scala analogica visiva al ricovero, il valore sierico di β-hCG, gli esami ematochimici completi (conta dei globuli bianchi, conta assoluta dei neutrofili e conta assoluta dei linfociti) o le misurazioni ecografiche (diametro della massa annessiale e profondità del liquido pelvico).
Raccolta dei dati e definizioni degli indicatori
Caratteristiche demografiche e anamnesi medica
Le variabili registrate erano età, indice di massa corporea (BMI), durata dell'amenorrea, parità, storia di malattia infiammatoria pelvica (PID), storia di gravidanza extrauterina, storia di interventi chirurgici addominali o pelvici, uso di tecnologie di procreazione medicalmente assistita per il concepimento e fumo. La storia di PID è stata definita sulla base di una diagnosi clinica documentata nel fascicolo medico, piuttosto che esclusivamente su autodichiarazione del paziente. Il fumo è stato definito come qualsiasi consumo di tabacco nei 3 mesi precedenti il ricovero, indipendentemente dalla quantità giornaliera.
Manifestazioni cliniche
La gravità del dolore addominale è stata valutata mediante la scala analogica visiva (VAS)18,19, dove un punteggio >5 indica un dolore da moderato a grave20. L'infermiere accogliente ha registrato il punteggio VAS entro 2 h dall'arrivo, utilizzando una linea orizzontale di 10 cm, in cui 0 indicava assenza di dolore e 10 indicava il peggior dolore immaginabile. Il sanguinamento vaginale è stato registrato come presente o assente all'esame di ammissione; il sanguinamento presente è stato definito come sanguinamento attivo osservato durante l'esame con speculum o come perdita ematica vaginale riferita dalla paziente nelle precedenti 24 h, inclusa anche una lieve spotting. L'indice di shock (SI) è stato calcolato come rapporto tra frequenza cardiaca e pressione arteriosa sistolica, utilizzando i primi parametri vitali documentati all'ammissione. Poiché un SI ≥ 0,81 è stato associato a rottura21, è stato registrato in ogni gruppo il numero di pazienti con SI > 0,8.
Esami di laboratorio
Sono stati estratti i risultati degli esami del sangue venoso effettuati durante la visita al pronto soccorso o al momento del primo ricovero. Campioni di sangue venoso periferico sono stati raccolti entro 30 minuti dal ricovero. I parametri dell'emocromo completo sono stati misurati in provette anticoagulanti contenenti etilendiamminotetraacetato dipotassico (K₂-EDTA), mediante un analizzatore ematologico automatico. I campioni sierici per l'analisi di β-hCG e progesterone sono stati ottenuti in provette con separatore, mantenuti a temperatura ambiente per 30 minuti per consentire la formazione del coagulo e quindi centrifugati a 1500 × g per 10 minuti in condizioni ambientali. I livelli sierici di β-hCG e progesterone sono stati misurati mediante un analizzatore immunoenzimatico a chemiluminescenza elettrochimica. Le variabili registrate includevano β-hCG sierica, progesterone sierica, emoglobina (Hb), conta totale dei globuli bianchi (WBC), conta assoluta dei neutrofili (NEU), conta assoluta dei linfociti (LYM) e rapporto neutrofili/linfociti (NLR), calcolato come NEU/LYM. Per entrambi gli analizzatori, ogni serie è stata sottoposta a calibrazione giornaliera e a controlli interni di qualità a tre livelli. I coefficienti totali di variazione sono stati ≤4,2% per β-hCG e ≤5,1% per progesterone durante il periodo dello studio. L'intervallo di misurazione del saggio per β-hCG era compreso tra 0,100 e 10.000 IU/L; i campioni con valori superiori a 10.000 IU/L sono stati automaticamente diluiti e nuovamente analizzati. Gli intervalli di riferimento di laboratorio erano: Hb 110–150 g/L, WBC 3,5–9,5 × 109/L, NEU 1,8–6,3 × 109/L, LYM 1,1–3,2 × 109/L, β-hCG < 5 IU/L in pazienti non gravide e progesterone 0,2–1,5 ng/mL nella fase follicolare. Studi precedenti hanno riportato un rischio aumentato di rottura tubarica con valori sierici di β-hCG > 3.000 IU/L22 e NLR ≥ 423; pertanto, queste soglie sono state registrate per entrambi i gruppi.
Monitoraggio del β-hCG sierico
Il β-hCG sierico è stato misurato al momento del ricovero in tutti i pazienti con sospetta gravidanza ectopica. Nei pazienti gestiti in attesa o con metotressato, sono state effettuate misurazioni seriali ai giorni 4 e 7 e successivamente settimanalmente fino al raggiungimento di una concentrazione inferiore a <5 UI/L, secondo il protocollo istituzionale. Un calo < 15% tra i giorni 4 e 7, oppure un andamento stazionario o in aumento, ha richiesto una rivalutazione e la considerazione di un intervento chirurgico. Nei pazienti sottoposti immediatamente a intervento chirurgico, solo il valore basale di β-hCG è stato utilizzato nell'analisi. Tutte le misurazioni sono state eseguite utilizzando lo stesso analizzatore per immunoanalisi con chemiluminescenza elettrochimica, con un intervallo di rilevamento da 0,100 a 10.000 UI/L; i campioni con valori superiori a 10.000 UI/L sono stati automaticamente diluiti e nuovamente analizzati.
Caratteristiche dell'ecografia
È stato revisionato il primo referto ecografico ginecologico ottenuto al ricovero. I parametri registrati sono stati il diametro massimo della massa annessiale, la profondità del liquido libero pelvico, la rilevazione di un sacco vitellino e la rilevazione di un embrione con attività cardiaca fetale. Il diametro massimo della massa annessiale è stato registrato come la dimensione lineare maggiore tra tre piani ortogonali. La profondità del liquido pelvico è stata misurata come diametro anteroposteriore massimo di una raccolta liquida anecogena o ecogena nel sacco di Douglas in una vista sagittale. La rilevazione del sacco vitellino e dell'attività cardiaca fetale sono state registrate come variabili binarie. L'attività cardiaca fetale è stata definita come pulsazione visibile > 100 battiti/min confermata mediante modalità M o Doppler colorato. Tutte le immagini sono state archiviate nel sistema di archiviazione e comunicazione delle immagini. Un campione casuale del 20% è stato misurato nuovamente offline da un secondo revisore in cieco; il coefficiente di correlazione intraclasse è risultato >0,90.
Estrazione dei dati e controllo di qualità
Due revisori addestrati hanno estratto i dati in modo indipendente utilizzando un modulo standardizzato per la compilazione delle schede cliniche, rimanendo ciechi rispetto al gruppo di esito durante l'estrazione. I revisori hanno completato una sessione di formazione della durata di 2 h, che ha trattato la compilazione del modulo, le definizioni delle variabili e la consultazione dei documenti originali. L'accordo tra i revisori è stato valutato su un campione casuale del 10% (κ ≥ 0,90 per tutte le variabili categoriche). Le discrepanze sono state risolte mediante revisione dei documenti originali, con decisione finale da parte di un medico ospedaliero esperto in caso di persistenza del disaccordo; meno del 5% delle variabili ha richiesto una decisione finale.
Analisi statistica
Le assunzioni di distribuzione per le variabili continue sono state valutate mediante il test di Kolmogorov-Smirnov. Le variabili che presentavano una distribuzione normale sono state riassunte come media ± deviazione standard e confrontate tra gruppi mediante un test per campioni indipendenti t-test. Le variabili che non presentavano una distribuzione normale sono state espresse come mediana (primo quartile [Q1], terzo quartile [Q3]) e analizzate mediante il test di Mann-Whitney U test. Le variabili categoriche sono state presentate come n (%) e valutate mediante il test del chi-quadro o il test esatto di Fisher, a seconda delle frequenze delle celle. I potenziali predittori della rottura tubarica sono stati esaminati mediante regressione logistica univariata e multivariata. L'importanza statistica è stata definita come valore P bilaterale < 0.05.
Poiché i pazienti con variabili chiave mancanti sono stati esclusi in base ai criteri di esclusione, non è stata necessaria alcuna imputazione (analisi dei casi completi). I predittori candidati con P < 0,05 nell'analisi univariata sono stati inseriti nel modello di regressione logistica multivariabile. È stato calcolato il fattore di inflazione della varianza (VIF) per valutare la multicollinearità, e i valori inferiori a 5 sono stati interpretati come indicativi di assenza di collinearità significativa tra i predittori.
Risultati
Caratteristiche alla baseline
Questo studio ha incluso 150 pazienti con gravidanza tubarica, di cui 51 (34,0%) nel gruppo con rottura e 99 (66,0%) nel gruppo senza rottura. Come mostrato nella Tabella 1, non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i gruppi per quanto riguarda età, BMI, numero di gravidanze, parità, durata dell'amenorrea, storia di gravidanza ectopica, storia di interventi chirurgici pelvici o addominali, uso di tecnologie riproduttive assistite o abitudine al fumo (P > 0,05). Tuttavia, la proporzione di pazienti con anamnesi di PID era significativamente maggiore nel gruppo con rottura rispetto al gruppo senza rottura (P = 0,036).
Manifestazioni cliniche e segni vitali
Come mostrato nella Tabella 2, il dolore addominale da moderato a grave (punteggio VAS > 5) è stato più frequente nel gruppo con rottura rispetto al gruppo senza rottura (58,8% contro 40,4%, P = 0,032). La frequenza del sanguinamento vaginale è risultata comparabile tra i due gruppi (P = 0,919), mentre l'indice di shock all'ammissione era significativamente più elevato nei pazienti con rottura tubarica (P < 0,001).
Parametri di laboratorio
Come mostrato nella Tabella 3, la concentrazione media sierica di β-hCG era significativamente più elevata nel gruppo con rottura rispetto al gruppo senza rottura (P < 0,001). Il progesterone sierico era leggermente più basso nel gruppo con rottura, ma la differenza non era statisticamente significativa (P = 0,065). L'emoglobina era significativamente più bassa nel gruppo con rottura (P = 0,029). Il gruppo con rottura presentava anche un conteggio di neutrofili più alto, un conteggio di linfociti più basso e un rapporto neutrofili-linfociti (NLR) più elevato rispetto al gruppo senza rottura (tutti con P < 0,05).
Caratteristiche dell'ecografia
Tabella 4 confronta i reperti ecografici transvaginali e transaddominali. Il diametro massimo della massa annessiale era maggiore nel gruppo con rottura rispetto al gruppo senza rottura (P = 0.006). Anche la profondità del liquido libero pelvico era maggiore nel gruppo con rottura (P = 0.002) e la rilevazione del sacco vitellino e l'attività cardiaca fetale erano più frequenti nel gruppo con rottura (entrambe P < 0.05).
Fattori predittivi di rottura tubarica
Analisi di regressione logistica univariata
La rottura tubarica è stata inserita come variabile dipendente (rottura = 1). L'analisi di regressione logistica univariata ha identificato 11 variabili associate alla rottura: anamnesi di malattia infiammatoria pelvica (PID), dolore addominale da moderato a grave, indice shock (SI) > 0,8, β-hCG > 3.000 UI/L, GB (WBC), LINF (LYM), RNL ≥ 4, diametro massimo della massa annessiale, profondità del liquido pelvico, rilevamento della vescicola vitellina e attività cardiaca fetale (Tabella 5; tutti P < 0,05).
Analisi di regressione logistica multivariata
Tutte le variabili con P < 0,05 ottenute dall'analisi di regressione logistica univariata sono state incluse nel modello di regressione logistica multivariata, e il metodo Backward: LR è stato utilizzato per ottenere i seguenti risultati (Tabella 6): anamnesi di PID (OR = 2,983, IC 95%: 1,306–6,811, P = 0,009), β-hCG > 3.000 UI/L (OR = 4,119, IC 95%: 1,661–10,214, P = 0,002), NLR ≥ 4 (OR = 3,597, IC 95%: 1,613–8,023, P = 0,002) e rilevamento ecografico del sacco vitellino (OR = 2,506, IC 95%: 1,015–6,190, P = 0,046) sono risultati fattori di rischio indipendenti per la rottura tubarica (Tabella 6).
Dichiarazione sulla disponibilità dei dati
I dati anonimizzati che supportano i risultati di questo studio sono forniti nel File Supplementare 1.
Figura 1. Diagramma di flusso dello studio. Un totale di 187 pazienti con gravidanza tubarica è stato identificato nel sistema cartella clinica elettronica da gennaio 2023 a dicembre 2025. Dopo l'esclusione di 37 pazienti, sono stati arruolati 150 pazienti, suddivisi nei gruppi di gravidanza rotta (n = 51) e non rotta (n = 99). Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
| Variabili | Gruppo con rottura (n=51) | Gruppo senza rottura (n=99) | χ²/t/Z | P |
| Età (anni) | 29,4±3,2 | 28,7±4,8 | 1,126 | 0,262 |
| IMC (kg/m²) | 22,3±2,6 | 21,9±2,4 | 0,859 | 0,392 |
| Durata dell'amenorrea (giorni) | 51,5±6,6 | 49,9±7,1 | 1,299 | 0,196 |
| Numero di gravidanze (volte) | 2 (1, 3) | 2 (1, 2) | 0,801 | 0,423 |
| Numero di parti (volte) | 1 (0, 1) | 0 (0, 1) | 0,833 | 0,405 |
| Anamnesi di PID | 22 (43,1) | 26 (26,3) | 4,405 | 0,036 |
| Anamnesi di gravidanza ectopica | 8 (15,7) | 12 (12,1) | 0,37 | 0,543 |
| Anamnesi di interventi chirurgici pelvici e addominali | 10 (19,6) | 18 (18,2) | 0,045 | 0,832 |
| Concezione mediante FIVET | 5 (9,8) | 9 (9,1) | 0,024 | 0,878 |
| Anamnesi del fumo | 4 (7,8) | 6 (6,1) | 0,005 | 0,945 |
Tabella 1: Caratteristiche alla baseline [media ± DS, n (%), o mediana (Q1, Q3)]. I dati continui sono riassunti come media ± deviazione standard o come mediana (primo quartile [Q1], terzo quartile [Q3]), mentre i dati categoriali sono riportati come n (%). I confronti tra gruppi sono stati effettuati utilizzando il test t per campioni indipendenti ttest di Mann-Whitney U test, test chi-quadrato o test esatto di Fisher, secondo opportunità. Abbreviazioni: SD = deviazione standard; Q1 = primo quartile; Q3 = terzo quartile; BMI = indice di massa corporea; PID = malattia infiammatoria pelvica; IVF-ET = fecondazione in vitro e trasferimento dell'embrione.
| Variabili | Gruppo rottura (n=51) | Gruppo non rottura (n=99) | χ²/t | P |
| Dolore addominale da moderato a severo (VAS>5) | 30 (58,8) | 40 (40,4) | 4,588 | 0,032 |
| Emorragia vaginale | 38 (74,5) | 73 (73,7) | 0,01 | 0,919 |
| PSB (mmHg) | 105,1±7,8 | 108,6±6,8 | 2,766 | 0,006 |
| Battiti al minuto (volte) | 86,2±7,7 | 82,7±7,4 | 2,626 | 0,01 |
| IS | 0,824±0,095 | 0,765±0,083 | 3,916 | <0,001 |
| IS>0,8 | 29 (56,9) | 34 (34,3) | 7,007 | 0,008 |
Tabella 2: Sintomi clinici e segni vitali [media ± DS o n (%)]. I dati sono espressi come media ± DS o n (%). Abbreviazioni: DS = deviazione standard; VAS = scala analogica visiva; SBP = pressione arteriosa sistolica; SI = indice di shock.
| Variabili | Gruppo rottura (n=51) | Gruppo senza rottura (n=99) | χ²/t | P |
| β-hCG (IU/L) | 3818.1±766.6 | 3167.5±999.5 | 4.07 | <0.001 |
| β-hCG>3000 IU/L | 43 (84.3) | 55 (55.6) | 12.291 | <0.001 |
| Progesterone (ng/mL) | 12.5±4.8 | 14.2±5.6 | 1.862 | 0.065 |
| Hb (g/L) | 105.4±15.6 | 110.5±12.2 | 2.22 | 0.029 |
| WBC (×109/L) | 9.8±2.5 | 9.0±1.8 | 2.232 | 0.027 |
| NEU (×109/L) | 7.4±1.9 | 6.8±1.4 | 2.428 | 0.016 |
| LYM (×109/L) | 1.8±0.6 | 2.2±0.5 | 3.152 | 0.002 |
| NLR | 4.7±2.6 | 3.4±1.2 | 4.333 | <0.001 |
| NLR≥4 | 26 (51.0) | 22 (22.2) | 12.793 | <0.001 |
Tabella 3: Indicatori di laboratorio [media ± DS o n (%)]. I dati sono espressi come media ± DS o n (%). Abbreviazioni: DS = deviazione standard; β-hCG = gonadotropina corionica umana beta; Hb = emoglobina; WBC = conta dei globuli bianchi; NEU = conta assoluta dei neutrofili; LYM = conta assoluta dei linfociti; NLR = rapporto neutrofili-linfociti.
| Variabili | Gruppo rottura (n=51) | Gruppo senza rottura (n=99) | χ²/t | P |
| Diametro massimo della massa annessiale (cm) | 3.6±0.9 | 3.3±0.8 | 2.803 | 0.006 |
| Profondità dell'effusione pelvica (cm) | 3.9±1.5 | 3.3±0.6 | 3.218 | 0.002 |
| Sacca vitellina rilevata | 16 (31,4) | 16 (16,2) | 4.641 | 0.031 |
| Pulsazione cardiaca fetale rilevata | 9 (17,7) | 5 (5,1) | 4.911 | 0.027 |
Tabella 4: Caratteristiche dell'imaging ecografico [media ± DS o n (%)]. I dati continui sono riportati come media ± deviazione standard, mentre i dati categorici sono espressi come n (%). Abbreviazione: DS = deviazione standard.
| IC al 95% per OR | |||||||
| B | SE | Wald | P | OR | Inferiore | Superiore | |
| Anamnesi di PID | 0.756 | 0.363 | 4.328 | 0.037 | 2.130 | 1.045 | 4.343 |
| Dolore addominale da moderato a grave | 0.745 | 0.351 | 4.520 | 0.033 | 2.107 | 1.060 | 4.189 |
| SI>0.8 | 0.924 | 0.353 | 6.849 | 0.009 | 2.520 | 1.261 | 5.035 |
| β-hCG>3000 IU/L | 1.459 | 0.435 | 11.247 | 0.001 | 4.300 | 1.833 | 10.085 |
| WBC | 0.186 | 0.086 | 4.694 | 0.030 | 1.204 | 1.018 | 1.425 |
| LYM | -0.956 | 0.321 | 8.855 | 0.003 | 0.384 | 0.205 | 0.722 |
| NLR≥4 | 1.292 | 0.370 | 12.193 | <0.001 | 3.640 | 1.763 | 7.517 |
| Diametro massimo della massa annessiale | 0.578 | 0.215 | 7.240 | 0.007 | 1.783 | 1.170 | 2.716 |
| Profondità dell'effusione pelvica | 0.542 | 0.181 | 8.988 | 0.003 | 1.719 | 1.206 | 2.450 |
| Sacco vitellino rilevato | 0.863 | 0.407 | 4.502 | 0.034 | 2.371 | 1.068 | 5.265 |
| Pulsazione cardiaca fetale rilevata | 1.393 | 0.588 | 5.619 | 0.018 | 4.029 | 1.273 | 12.75 |
Tabella 5: Analisi di regressione logistica univariata. Ogni predittore candidato è stato inserito separatamente nel modello. Un valore di P < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Abbreviazioni: OR = rapporto tra le probabilità; CI = intervallo di confidenza.
| IC al 95% per OR | |||||||
| B | SE | Wald | P | OR | Inferiore | Superiore | |
| Anamnesi di PID | 1.093 | 0.421 | 6.727 | 0.009 | 2.983 | 1.306 | 6.811 |
| β-hCG>3000 UI/L | 1.416 | 0.463 | 9.338 | 0.002 | 4.119 | 1.661 | 10.214 |
| NLR≥4 | 1.28 | 0.409 | 9.783 | 0.002 | 3.597 | 1.613 | 8.023 |
| Sacco vitellino rilevato | 0.919 | 0.461 | 3.967 | 0.046 | 2.506 | 1.015 | 6.19 |
| Costante | -2.705 | 0.495 | 29.839 | <0.001 | 0.067 | - | - |
Tabella 6: Analisi di regressione logistica multivariata. Nagelkerke R2 = 0.273; χ2 = 5,218; df = 6; P = 0,516. Abbreviazioni: OR = rapporto di probabilità; CI = intervallo di confidenza; df = gradi di libertà.
File Supplementare 1. Dati anonimizzati a livello di paziente utilizzati nelle analisi. Il foglio di calcolo contiene variabili demografiche, cliniche, di laboratorio e ecografiche relative a 150 pazienti con gravidanza tubarica. Il gruppo è stato codificato come 1 = rotto e 0 = non rotto; le variabili binarie sono state codificate come 1 = sì/presente e 0 = no/assente. Abbreviazioni: BMI = indice di massa corporea; PID = malattia infiammatoria pelvica; IVF-ET = fecondazione in vitro e trasferimento dell'embrione; SBP = pressione sanguigna sistolica; SI = indice di shock; β-hCG = gonadotropina corionica umana; Hb = emoglobina; WBC = conta dei globuli bianchi; NEU = conta assoluta dei neutrofili; LYM = conta assoluta dei linfociti; NLR = rapporto neutrofili-linfociti. Cliccare qui per scaricare il file.
Discussione
L'analisi multivariata di questo studio ha mostrato che un valore sierico di β-hCG > 3.000 IU/L rappresenta un fattore di rischio indipendente per la rottura della gravidanza tubarica. L'β-hCG viene secreto dai sinciziotrofoblasti embrionali e la sua concentrazione sierica può riflettere l'attività proliferativa e il livello metabolico dei trofoblasti24. In una gravidanza intrauterina normale, l'endometrio subisce una sufficiente reazione decidualizzante, formando barriere fisiche e immunitarie che limitano l'invasione eccessiva dei trofoblasti. Tuttavia, la mucosa tubarica è priva di uno strato sottomucoso completo e di tessuto deciduale, e quindi non riesce a resistere efficacemente all'erosione da parte dei trofoblasti9. Studi hanno dimostrato che livelli elevati di β-hCG sono spesso associati a un'elevata espressione delle metalloproteasi della matrice (MMP, in particolare MMP-2 e MMP-9). Le MMP possono degradare efficacemente la matrice extracellulare (ECM) della parete tubarica, causando danni gravi alla muscolaris e alle fibre muscolari lisce del tubo25. Quando il valore di β-hCG > 3.000 IU/L, le cellule trofoblastiche altamente attive non solo penetrano rapidamente lo strato muscolare debole delle tube, ma invadono anche la rete vascolare presente nel mesosalpinge. L'emorragia microscopica locale provocata dall'erosione della parete vascolare può ulteriormente aumentare la pressione intraluminale e favorire la rottura tubarica26,27. Ciò suggerisce che i clinici dovrebbero valutare attentamente il rischio di rottura nei pazienti con gravidanza ectopica e β-hCG > 3.000 IU/L, anche quando la massa evidenziata all'ecografia è di piccole dimensioni, e dovrebbero esaminare con attenzione l'idoneità a un atteggiamento di attesa o a un trattamento medico.
In questo studio, un NLR ≥ 4 è stato identificato come un importante indicatore ematologico di rottura tubarica. L'NLR, essendo un marcatore infiammatorio sistemico facilmente disponibile ed economico, ha attirato notevole attenzione negli ultimi anni nella valutazione prognostica di tumori maligni, malattie cardiovascolari e addome acuto28. L'NLR è rimasto nel modello multivariabile finale, mentre il conteggio dei globuli bianchi (WBC) e l'indice di shock non vi sono stati inclusi. L'NLR potrebbe riflettere in modo più completo l'alterazione immunitaria e infiammatoria sistemica rispetto al solo WBC. Nell'evoluzione di una gravidanza tubarica, l'impianto ectopico e la crescita dell'embrione possono causare ischemia locale, necrosi e rottura dei microvasi nelle tube di Falloppio. Questi tessuti necrotici vengono rilasciati nel torrente ematico come pattern molecolari associati al danno (DAMPs), innescando forti reazioni sistemiche della fase acuta29. I neutrofili rilasciano grandi quantità di elastasi e specie reattive dell'ossigeno (ROS), che non solo aggravano il danno tissutale alla parete tubarica, ma indeboliscono anche l'integrità dei vasi sanguigni30. D'altro canto, con l'intensificarsi del dolore, del sanguinamento e dello stress psicologico, si attiva il sistema nervoso simpatico e aumenta la secrezione endogena di cortisolo, determinando un'accelerazione dell'apoptosi linfocitaria e una riduzione del conteggio assoluto dei linfociti nel sangue periferico31,32. Pertanto, un aumento significativo dell'NLR ≥ 4 non rappresenta soltanto una grave necrosi tissutale e reazioni a cascata infiammatorie a livello locale nelle tube di Falloppio, ma riflette anche la risposta fisiologica da stress dell'organismo prima o nelle fasi iniziali della rottura. Questi risultati sostengono l'utilizzo dell'NLR come indicatore ausiliario nella valutazione del rischio in emergenza per pazienti con gravidanza ectopica.
L'analisi multivariata ha mostrato che la storia di PID rappresentava un fattore di rischio indipendente per la rottura tubarica (OR = 2,983, IC 95%: 1,306–6,811). Il danno tubarico indotto da PID costituisce una base patologica importante per la gravidanza ectopica. Studi precedenti hanno dimostrato che il danno alla mucosa tubarica, il deficit della funzione cigliare e le aderenze della lume non solo aumentano il rischio di impianto ectopico, ma possono anche ridurre la resistenza della parete tubarica all'invasione dei trofoblasti. Sivalingam et al.33 hanno riportato che la storia di PID incrementa il rischio di gravidanza tubarica ed è associata alla rottura tubarica. Pertanto, i pazienti con storia di PID potrebbero necessitare di una valutazione clinica più accurata.
L'analisi multivariata di questo studio ha mostrato che il rilevamento ecografico del sacco vitellino era un fattore di rischio indipendente per la rottura tubarica (OR = 2,506). L'apparizione del sacco vitellino indica una specifica fase dello sviluppo embrionale, segnalando uno sviluppo embrionale in corso e una proliferazione trofoblastica34. Nel contesto della gravidanza tubarica, uno sviluppo embrionale attivo è spesso accompagnato da una maggiore attività invasiva dei trofoblasti, aumentando così il rischio di rottura della parete tubarica. Negli ultimi anni, il ruolo dell'imaging ecografico nella valutazione del rischio di gravidanza ectopica è stato sempre più riconosciuto35. Diversi studi pubblicati tra il 2020 e il 2025 hanno esplorato l'associazione tra diverse caratteristiche ecografiche e la rottura tubarica. Uno studio prospettico sull'ecografia d'urgenza al letto del paziente ha mostrato che il rilevamento di liquido libero nel sacco di Morison (recesso epatorenale) presenta un elevato rapporto di verosimiglianza positivo per la gravidanza ectopica che richiede un intervento chirurgico (112, IC 95%: 15–831)36. Sebbene la dimensione campionaria dello studio fosse limitata (n = 242), i risultati hanno sottolineato il ruolo fondamentale dell'ecografia nell'identificare rapidamente i pazienti ad alto rischio di rottura. In questo studio, la profondità del liquido libero pelvico era maggiore nel gruppo con rottura (P = 0,002), risultato coerente con quanto osservato in precedenza. Il rilevamento del sacco vitellino è strettamente correlato all'attività cardiaca fetale. In questo studio, la frequenza di rilevamento del battito cardiaco fetale nel gruppo con rottura è stata del 17,7%, significativamente più alta rispetto al 5,1% del gruppo senza rottura (P = 0,027). L'attività cardiaca fetale indica uno sviluppo embrionale in corso e un aumento dell'attività trofoblastica, coerentemente con il meccanismo fisiopatologico alla base dell'aumento dei livelli di β-hCG37. Nella decisione clinica, il rilevamento del sacco vitellino o dell'attività cardiaca fetale potrebbe richiedere una valutazione più accurata nella scelta tra gestione in attesa, trattamento medico o intervento chirurgico38.
Vanno considerate diverse limitazioni. In primo luogo, l'analisi è stata di tipo retrospettivo e condotta in un singolo centro, e la coorte comprendeva soltanto 150 pazienti. In secondo luogo, il periodo dello studio andava da gennaio 2023 a dicembre 2025, e il follow-up potrebbe essere stato limitato per alcuni pazienti. In terzo luogo, gli esami ecografici sono stati eseguiti da diversi medici; sebbene siano stati utilizzati criteri uniformi, la dipendenza dall'operatore potrebbe aver influito sulla coerenza dei risultati. In quarto luogo, il rapporto neutrofili-linfociti (NLR) potrebbe essere influenzato da condizioni infettive o immunitarie. I pazienti con infezioni acute o malattie autoimmuni sono stati esclusi, ma non è stato possibile controllare completamente l'infiammazione subclinica.
Studi futuri dovrebbero convalidare questi risultati in coorti prospettiche e multicentriche per confermare la generalizzabilità dei predittori identificati. Approcci analitici alternativi, come algoritmi di apprendimento automatico, potrebbero essere impiegati per integrare predittori multidimensionali e sviluppare uno strumento di stratificazione del rischio più accurato, senza fare affidamento su soglie predeterminate per variabili continue. Inoltre, misurazioni seriali nel tempo di β-hCG sierica, rapporto neutrofili-linfociti (NLR) e parametri ecografici potrebbero rappresentare meglio il processo dinamico che porta alla rottura e migliorare le prestazioni predittive. Studi sulla scoperta di biomarcatori che includano citochine infiammatorie o marcatori del rimodellamento della matrice extracellulare (ad esempio, MMP-2, MMP-9) potrebbero ulteriormente chiarire i meccanismi alla base della perdita di integrità della parete tubarica e identificare nuovi bersagli terapeutici per prevenire la rottura. In conclusione, questo studio ha identificato la storia di malattia infiammatoria pelvica (PID), β-hCG sierica > 3.000 IU/L, NLR ≥ 4 e la rilevazione ecografica del sacco vitellino come fattori di rischio indipendenti per la rottura tubarica. Questi risultati potrebbero supportare l'identificazione precoce di pazienti ad alto rischio e le decisioni terapeutiche.
Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi.
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Analizzatore ematologico automatico | Sysmex Corporation, Kobe, Japan | XN-9000 | Utilizzato per le misurazioni del conteggio ematico completo |
| Analizzatore immunodosimetrico a elettrochemiluminescenza | Roche Diagnostics, Mannheim, Germany | Cobas e601 | Utilizzato per le misurazioni sieriche di β-hCG e progesterone |
| Provetta sottovuoto per prelievo ematico con K2-EDTA | Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA | Vacutainer K2-EDTA | Utilizzata per il prelievo del campione per il conteggio ematico completo |
| Software per il calcolo della dimensione del campione | Heinrich Heine University, Düsseldorf, Germany | G*Power, versione 3.1.9.7; RRID: SCR_013726 | Utilizzato per la stima della dimensione del campione |
| Provetta con separatore sierico | Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA | Vacutainer SST | Utilizzata per il prelievo del siero per le misurazioni di β-hCG e progesterone |
| Software statistico | IBM Corp., Armonk, NY, USA | SPSS Statistics, versione 25.0; RRID: SCR_002865 | Utilizzato per le analisi statistiche |
| Sistema ecografico | GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA | Voluson E8 | Dotato di sonda transvaginale RIC5-9-D (5-9 MHz) e sonda convessa transaddominale C1-5-D (3,5-5 MHz) |
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