In questo studio descriviamo un flusso di lavoro basato sull'apprendimento automatico interpretabile per tre compiti specifici relativi agli esiti nella colangite acuta: la predizione di sepsi nei reparti generici, la predizione della mortalità intraospedaliera nei reparti generici e la predizione della mortalità in terapia intensiva a 28 giorni. Il flusso di lavoro integra la selezione delle caratteristiche, il confronto tra modelli, l'interpretazione mediante SHAP, analisi di regressione e la costruzione di nomogrammi.
Articolo di ricerca
Modello di machine learning per l'analisi dei fattori di rischio e modello di previsione della mortalità per la colangite acuta complicata da sepsi
* These authors contributed equally
In questo articolo
Sommario
Abstract
Questo studio ha esaminato i fattori associati alla sepsi nella colangite acuta e ha sviluppato modelli specifici per l'esito relativi a sepsi e mortalità. Sono stati analizzati retrospettivamente dati provenienti da 1.999 pazienti di due centri, inclusi 1.561 ricoverati nei reparti ordinari e 438 in terapia intensiva. Per ogni compito di previsione, i dati sono stati suddivisi in coorti di addestramento e di validazione interna in un rapporto 7:3. Sono stati sviluppati e confrontati modelli di regressione logistica (LR), foresta casuale (RF), macchina a vettori di supporto (SVM) e Extreme Gradient Boosting (XGBoost), mentre le spiegazioni additive di Shapley (SHAP) sono state utilizzate per l'interpretazione. La sepsi si è verificata in 544 pazienti nei reparti ordinari (34,85%) e in 299 pazienti in terapia intensiva (68,3%). La regressione logistica ha ottenuto l'AUC più elevata nella validazione interna per la previsione della sepsi nei reparti ordinari (0,826; AUC nell'addestramento, 0,893). La sepsi è risultata associata a una minore sopravvivenza ospedaliera nella coorte dei reparti ordinari e a una minore sopravvivenza a 28 giorni nella coorte in terapia intensiva. Il nomogramma per la mortalità a 28 giorni in terapia intensiva includeva il punteggio di fisiologia acuta III (APS III), emoglobina (Hb), alanina aminotransferasi (ALT), lattato (Lac), bilirubina totale (TBil), albumina, stato di sepsi e danno renale, ottenendo un AUC di 0,840. Il nomogramma per la mortalità ospedaliera nei reparti ordinari includeva albumina, danno renale, stato di sepsi, azotemia (BUN), TBil e aspartato aminotransferasi (AST), ottenendo un AUC di 0,904. I modelli validati internamente hanno mostrato una capacità discriminatoria preliminare per la stratificazione del rischio specifica per l'esito. È necessaria una validazione esterna prospettica multicentrica prima dell'implementazione clinica.
Introduzione
La colangite acuta è un'infezione potenzialmente letale del tratto biliare causata da ostruzione biliare e proliferazione batterica1. Inizialmente descritta da Charcot nel 1877 come "febbre epatica", la sua presentazione classica è la triade di Charcot: febbre, dolore addominale al quadrante superiore destro e ittero. Le forme gravi possono manifestarsi come pentade di Reynolds, che aggiunge ipotensione e alterazione dello stato mentale2. Le cause più comuni includono coledocolitiasi, stenosi biliari, tumori biliari e ostruzioni parassitarie; la coledocolitiasi è responsabile di circa la metà dei casi1. L'ostruzione biliare provoca stasi della bile e aumento della pressione intraduttale, condizioni che possono compromettere la barriera epiteliale biliare, favorire la traslocazione batterica e innescare l'infiammazione3. La mortalità complessiva varia approssimativamente dal 2,7% al 10%, ma può raggiungere il 50% nei casi gravi4. Nei casi di colangite acuta grave, batteri ed endotossine possono entrare in circolo, provocando infiammazione sistemica e sepsi.
La sepsi è caratterizzata da un disfunzione organica potenzialmente letale causata da una risposta ospite disregolata all'infezione e può progredire fino a insufficienza multiorgano5. A livello globale, si stima che ogni anno si verifichino circa 48,9 milioni di casi di sepsi e che le morti correlate alla sepsi rappresentino approssimativamente il 19,7% di tutti i decessi6. Nonostante i progressi nelle cure di emergenza e intensive, la mortalità associata alla sepsi rimane significativa7. Le Tokyo Guidelines 2018 (TG18) sono ampiamente utilizzate per diagnosticare e classificare la gravità della colangite acuta2. Tuttavia, identificare la sepsi concomitante e prevedere esiti avversi rimane una sfida14. Approcci migliorati di stratificazione del rischio potrebbero quindi aiutare a identificare i pazienti che richiedono una valutazione più approfondita.
Studi precedenti hanno identificato gli indici ematologici e le misure della funzione epatica e renale come possibili marcatori della gravità e prognosi della colangite acuta8. Il punteggio Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) è ampiamente utilizzato per quantificare il disfunzionamento d'organo e possiede valore prognostico nella sepsi9. L'Acute Physiology Score III (APS III), componente della fisiologia acuta dell'APACHE III, riassume il deterioramento fisiologico e contribuisce alla valutazione del rischio di mortalità nei pazienti in terapia intensiva10. Comorbidità come malattie cardiovascolari, diabete e malattia epatica cronica possono ulteriormente aumentare il rischio di esiti avversi11. Tuttavia, le evidenze rimangono limitate riguardo ai modelli predittivi specifici per l'esito della sepsi e della mortalità nella colangite acuta.
L'apprendimento automatico è stato applicato in misura crescente ai dati clinici strutturati per identificare schemi complessi e supportare la stima del rischio12,13. Di conseguenza, abbiamo sviluppato e validato internamente modelli interpretabili di apprendimento automatico per tre compiti distinti: la predizione della sepsi nei reparti generali, la predizione della mortalità ospedaliera nei reparti generali e la predizione della mortalità in terapia intensiva a 28 giorni. Abbiamo confrontato LR, RF, SVM e XGBoost, utilizzando SHAP per quantificare l'importanza delle caratteristiche e spiegare le singole predizioni. L'obiettivo era valutare le prestazioni predittive specifiche per ciascun esito e l'interpretabilità del modello, piuttosto che stabilire un sistema di supporto alle decisioni cliniche. È necessaria una validazione esterna prospettica multicentrica prima che questi modelli possano essere considerati per un uso clinico routinario.
Protocollo
Lo studio è stato condotto in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki. L'approvazione è stata rilasciata dal Comitato Etico dell'Ospedale Popolare del Distretto di Binhai (Numero di approvazione: 2024-BHKYLL-055).
Metodologia
Pazienti
Sono stati arruolati retrospettivamente 1.999 adulti diagnosticati con colangite acuta in due centri tra gennaio 2020 e agosto 2024: l'Ospedale Popolare del Contea di Binhai e il Secondo Ospedale Popolare di Huai'an. Di questi pazienti, 1.561 sono stati trattati in reparti ordinari, mentre 438 sono stati ricoverati in terapia intensiva. Il protocollo dello studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale Popolare del Contea di Binhai (Numero di Approvazione 2024-BHKYLL-055). Il consenso informato scritto è stato ottenuto da ciascun partecipante o da un rappresentante legalmente autorizzato.
I pazienti erano idonei se (1) avevano una diagnosi di colangite acuta confermata da un medico, (2) avevano un'età pari o superiore a 18 anni e (3) disponevano di cartelle cliniche complete e dati di follow-up per l'esito rilevante.
I pazienti sono stati esclusi se (1) presentavano una neoplasia concomitante che potesse influenzare in modo significativo la sopravvivenza, (2) erano impossibilitati a fornire il consenso informato, oppure (3) sono andati perduti durante il follow-up.
Raccolta dei dati clinici e follow-up
Le caratteristiche cliniche e i dati di laboratorio sono stati estratti retrospettivamente dalle cartelle cliniche dell'Ospedale Popolare del Contea di Binhai e dell'Ospedale Popolare Secondario di Huai'an. Le variabili demografiche e anamnestiche includevano sesso, età, malattia cardiovascolare, diabete, epatite, cirrosi epatica, iperlipidemia e ictus. Le prime misurazioni di laboratorio disponibili dopo il ricovero in reparto generale o in terapia intensiva includevano conta dei globuli bianchi (WBC), conta delle piastrine (PLT), emoglobina (Hb), albumina, sodio, potassio, cloro, lattato (Lac), bilirubina totale (TBil), alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), creatinina (CR) e azotemia (BUN). Gli interventi registrati includevano il posizionamento di stent biliari, la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) e il drenaggio percutaneo. Le misure di gravità della malattia includevano il punteggio SOFA, l'APS III e la necessità di ventilazione meccanica. I campioni ematici sono stati processati mediante procedure di laboratorio automatizzate standardizzate. Ai pazienti dimessi vivi è stato effettuato un follow-up tramite visite ambulatoriali o contatti telefonici quando richiesto. Lo stato di sepsi è stato valutato durante tutta l'ospedalizzazione secondo i criteri della definizione Sepsis-3; pertanto, il gruppo sepsi includeva pazienti con sepsi al momento del ricovero e quelli che sviluppavano sepsi successivamente. Poiché il momento esatto di insorgenza della sepsi non era disponibile e la durata dell'ospedalizzazione è stata mantenuta nel modello finale di sepsi in reparto generale, non è stato possibile stabilire un punto temporale univoco di previsione prospettica al momento del ricovero per tale modello. Esso deve pertanto essere interpretato come un modello retrospettivo di stratificazione del rischio ospedaliero.
Esito
Lo studio ha valutato tre compiti di previsione correlati ma distinti. L'esito primario era lo stato di sepsi durante l'ospedalizzazione tra i pazienti ricoverati in reparto generico con colangite acuta, determinato secondo i criteri della definizione Sepsis-3. Gli esiti secondari erano la mortalità ospedaliera per qualsiasi causa nella coorte del reparto generico, definita come decesso prima della dimissione, e la mortalità a 28 giorni per qualsiasi causa nella coorte dell'unità di terapia intensiva (ICU), definita come decesso entro 28 giorni dall'ammissione in ICU.
Analisi statistica
La distribuzione di ciascuna variabile continua è stata valutata mediante il test di Shapiro-Wilk. Le variabili con distribuzione normale sono state presentate come media ± deviazione standard e confrontate utilizzando il test t di Student per campioni indipendenti; il test t di Welch è stato utilizzato quando non era soddisfatta l'ipotesi di omogeneità delle varianze. Le variabili con distribuzione non normale sono state presentate come mediana e intervallo interquartile (IQR) e confrontate mediante il test della somma dei ranghi di Wilcoxon. Le variabili categoriche sono state presentate come frequenze assolute e percentuali e confrontate utilizzando il test chi-quadrato o il test esatto di Fisher, secondo opportunità. Tutti i test erano a due code e un valore di P < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.
I pazienti sono stati stratificati in base alla presenza o assenza di sepsi. Nel gruppo di reparto generale, è stata utilizzata una regressione logistica multivariata per identificare i fattori associati alla sepsi; i risultati sono riportati come rapporti di probabilità (OR) con intervalli di confidenza al 95% (IC). Le curve di Kaplan-Meier e i test del log-rank sono stati utilizzati per confrontare la sopravvivenza in ospedale nel gruppo di reparto generale e la sopravvivenza a 28 giorni nel gruppo di terapia intensiva tra pazienti con e senza sepsi. Sono stati applicati modelli di Cox per i rischi proporzionali separatamente per i due gruppi, e i risultati sono riportati come rapporti di rischio (HR) con IC al 95%.
Sono stati costruiti quattro modelli di Cox progressivamente aggiustati. Il modello 1 non era aggiustato. Il modello 2 era aggiustato per età e sesso. Il modello 3 era ulteriormente aggiustato per ipertensione, diabete, insufficienza cardiaca, ictus e danno renale. Nella coorte del reparto generale, il modello 4 era ulteriormente aggiustato per WBC, Hb, PLT, albumina, CR, BUN, AST, ALT, sodio, potassio, cloro e Lac. Nella coorte di terapia intensiva, il modello 4 includeva inoltre APS III e SOFA, poiché questi punteggi di gravità erano disponibili soltanto per i pazienti in terapia intensiva.
Per ogni compito di previsione, è stato utilizzato un seme casuale fisso pari a 500 per suddividere il corrispondente dataset completo (senza dati mancanti) in coorti di addestramento e di validazione interna in un rapporto 7:3. Tutte le procedure di selezione delle caratteristiche sono state effettuate esclusivamente nella coorte di addestramento; la coorte di validazione interna non è stata utilizzata per la selezione dei predittori. All'interno della coorte di addestramento, la regressione LASSO con validazione incrociata a 10 ripiegamenti e l'algoritmo Boruta sono stati impiegati per identificare i predittori candidati. Per il LASSO, sono stati mantenuti i predittori con coefficienti diversi da zero a lambda.min. Boruta è stato eseguito autonomamente per un massimo di 5.000 iterazioni. I predittori candidati risultanti sono stati utilizzati in modo coerente per sviluppare quattro modelli per ogni compito: LR, RF, SVM e XGBoost. Le variabili cliniche binarie sono state codificate come 0 o 1. Non è stata applicata alcuna normalizzazione o trasformazione manuale prima dell'adattamento di LR, RF o XGBoost. La scalatura per LASSO e SVM ha seguito le impostazioni predefinite delle rispettive implementazioni software, e i parametri di preelaborazione derivati dalla coorte di addestramento sono stati applicati invariati alla coorte di validazione interna. Non è stato utilizzato alcun sovracampionamento, sottocampionamento, tecnica di sovracampionamento sintetico per le classi minoritarie o pesatura manuale delle classi. Il modello con le prestazioni migliori è stato definito come il modello con le prestazioni complessive più elevate nella validazione interna tra le quattro implementazioni predeterminate, piuttosto che una versione completamente ottimizzata di ciascun algoritmo. I modelli adattati sulla coorte di addestramento sono stati quindi valutati nella coorte di validazione interna. L'intero flusso di lavoro è mostrato nella Figura Supplementare 1, e i dettagli di implementazione sono forniti nella Tabella Supplementare 1.
Le prestazioni del modello sono state valutate utilizzando l'area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore (AUC), la sensibilità, la specificità, il richiamo, il punteggio F1 e l'accuratezza. L'AUC riassume la capacità discriminante a tutti i possibili valori soglia di classificazione, dove 0,5 indica assenza di discriminazione e 1,0 indica discriminazione perfetta. Al valore soglia selezionato, i veri positivi (TP) e i veri negativi (TN) corrispondevano ai casi classificati correttamente come positivi e negativi, mentre i falsi positivi (FP) e i falsi negativi (FN) corrispondevano ai casi classificati in modo errato. La sensibilità, equivalente al richiamo nella classificazione binaria, è stata calcolata come TP/(TP + FN); la specificità come TN/(TN + FP); la precisione come TP/(TP + FP); il punteggio F1 come 2 × precisione × richiamo/(precisione + richiamo); e l'accuratezza come (TP + TN)/(TP + TN + FP + FN). Le classi positive erano sepsi (codificata come 1) per il modello di previsione della sepsi nei reparti generali, decesso in ospedale (codificato come 1) per il modello di mortalità intraospedaliera nei reparti generali, e decesso entro 28 giorni (codificato come 1) per il modello di mortalità a 28 giorni in terapia intensiva. Le corrispondenti classi negative erano assenza di sepsi, dimissione in vita e sopravvivenza a 28 giorni (tutte codificate come 0), rispettivamente.
Sono stati selezionati quattro algoritmi di apprendimento automatico supervisionato per rappresentare strategie complementari nell'analisi di dati clinici strutturati. La regressione logistica (LR) è stata utilizzata come modello di riferimento interpretabile per associazioni lineari additive. La foresta casuale (RF) ha rappresentato un insieme basato sul bagging, in grado di modellare relazioni non lineari e interazioni riducendo al contempo la varianza. La macchina a vettori di supporto (SVM) ha rappresentato un classificatore basato sui margini, capace di gestire confini decisionali non lineari in dataset di dimensioni moderate. XGBoost ha rappresentato un algoritmo di boosting regolarizzato, in grado di catturare interazioni di ordine superiore e schemi non lineari. Tutti gli algoritmi hanno utilizzato lo stesso insieme di predittori candidati ed sono stati valutati negli stessi cohorti di addestramento e di validazione interna per ciascuna attività di previsione.
L'analisi SHAP è stata eseguita per il modello con le migliori prestazioni per ciascun esito al fine di quantificare l'importanza globale delle caratteristiche e spiegare le singole previsioni. Lo sviluppo del nomogramma ha seguito procedure specifiche per ciascun esito. Per l'esito sepsi nei reparti generali, i predittori candidati sono stati inseriti in un modello di regressione logistica multivariata e le variabili che sono rimaste statisticamente significative con un valore P < 0,05 sono state incluse nel nomogramma finale. Per i due esiti relativi alla mortalità, l'inclusione dei predittori si è basata sui risultati globali dell'importanza delle caratteristiche SHAP dei corrispondenti modelli con le migliori prestazioni, senza ulteriore eliminazione basata sui valori P.
Durante l'assemblaggio retrospettivo del database, i record mancanti di dati clinici, di laboratorio o relativi all'esito, necessari per l'analisi in questione, sono stati esclusi prima dell'inserimento nel set di dati analitico finale. Non è stato conservato un registro dettagliato della selezione preliminare; pertanto, non è stato possibile ricostruire il numero di record esclusi a causa di dati mancanti né i modelli originali di incompletezza a livello delle singole variabili. Il coorte finale di pazienti nei reparti generali (n = 1.561) e il coorte dell'unità di terapia intensiva (n = 438) non presentavano valori mancanti per le variabili utilizzate nelle analisi corrispondenti (0% di dati mancanti), e non è stata effettuata alcuna imputazione statistica. Tutti i 1.561 pazienti dei reparti generali sono stati inclusi nelle analisi relative alla sepsi e alla mortalità ospedaliera, e tutti i 438 pazienti in terapia intensiva sono stati inclusi nell'analisi della mortalità a 28 giorni. Il grado di completezza delle variabili nei dataset finalizzati è riportato nella Tabella Supplementare 2.
Le analisi basate sull'apprendimento automatico sono state condotte utilizzando la piattaforma di analisi per l'apprendimento automatico. Le analisi statistiche convenzionali sono state eseguite mediante un ambiente open-source per il calcolo statistico e un software statistico. Tutti i test statistici erano a due code e un valore di P < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.
Risultati
Caratteristiche di base dei gruppi di studio
Lo studio ha incluso 1.999 pazienti ricoverati con colangite acuta: 1.561 nel gruppo di reparto generale e 438 nel gruppo di terapia intensiva (ICU). Nel gruppo di reparto generale, 544 pazienti hanno sviluppato o presentavano sepsi, mentre 1.017 non la presentavano; nel gruppo di terapia intensiva, 299 pazienti avevano la sepsi e 139 non la presentavano. Le caratteristiche basali stratificate in base allo stato di sepsi sono riportate nella Tabella 1. Nel gruppo di reparto generale, i pazienti con sepsi erano più anziani e presentavano valori più elevati di potassio, AST, creatinina (CR) e azoto ureico nel sangue (BUN) rispetto ai pazienti senza sepsi (tutti i valori di P < 0,05), mentre i livelli di emoglobina (Hb), piastrine (PLT) e albumina erano inferiori (tutti i valori di P < 0,05). Diabete, insufficienza cardiaca, iperlipidemia, danno renale e durata maggiore del ricovero erano più comuni o maggiori nei pazienti con sepsi (tutti i valori di P < 0,05); ictus, ipertensione e epatite non differivano in modo significativo tra i gruppi. Nel gruppo di terapia intensiva, i pazienti con sepsi presentavano valori più elevati di potassio, bilirubina totale (TBil), AST, creatinina (CR) e azoto ureico nel sangue (BUN) e livelli inferiori di albumina rispetto ai pazienti senza sepsi (tutti i valori di P < 0,05). Il danno renale e una degenza più lunga in terapia intensiva erano anch'essi associati allo stato di sepsi (P < 0,05), mentre le altre comorbidità valutate non differivano in modo significativo. I punteggi SOFA e APS III erano più elevati nei pazienti in terapia intensiva con sepsi rispetto a quelli senza sepsi (entrambi i valori di P < 0,05).
Selezione delle caratteristiche per la predizione della sepsi nei reparti generici
Il dataset del reparto generale è stato suddiviso in una coorte di addestramento di 1.092 pazienti e una coorte di validazione interna di 469 pazienti. Per l'esito sepsi, la coorte di addestramento includeva 380 pazienti con sepsi e 712 senza sepsi, mentre la coorte di validazione interna includeva 164 pazienti con sepsi e 305 senza sepsi. Per la mortalità ospedaliera nei reparti generici, la coorte di addestramento includeva 56 decessi e 1.036 sopravvissuti, e la coorte di validazione interna includeva 24 decessi e 445 sopravvissuti. La coorte di addestramento dell'UCI includeva 306 pazienti (76 decessi entro 28 giorni e 230 sopravvissuti), e la coorte di validazione interna includeva 132 pazienti (33 decessi e 99 sopravvissuti a 28 giorni). Per la previsione della sepsi nei reparti generici, inizialmente sono state considerate 27 variabili. Boruta ha classificato le variabili come importanti confermate, provvisorie o respinte (Figura 1A). Undici variabili sono state classificate come importanti: albumina, danno renale, durata del ricovero ospedaliero, CR, GB, PLT, insufficienza cardiaca, età e Hb. La regressione LASSO con validazione incrociata a 10 ripetizioni ha mantenuto 19 caratteristiche candidate (Figure 1B,C). I risultati della selezione delle caratteristiche e la rilevanza clinica sono stati quindi considerati insieme, portando a 11 predittori candidati: BUN, CR, GB, PLT, età, insufficienza cardiaca, albumina, danno renale, durata del ricovero ospedaliero, Hb e cirrosi.
Confronto tra modelli e interpretazione SHAP per la previsione della sepsi nei reparti generali
LR, RF, SVM e XGBoost sono stati confrontati per il compito di predizione della sepsi nei reparti generali utilizzando gli stessi cohorti di addestramento e di validazione interna (Figura 2). Le AUC del cohort di addestramento sono state 0,893 per LR, 0,853 per RF, 0,718 per SVM e 0,767 per XGBoost; le corrispondenti AUC di validazione interna sono state rispettivamente 0,826, 0,787, 0,647 e 0,737 (Figura 2A,B). LR ha ottenuto l'AUC di validazione interna più alta e le migliori prestazioni complessive tra i quattro modelli valutati ed è stato pertanto selezionato per ulteriori interpretazioni. Misure dettagliate delle prestazioni sono fornite in Tabella Supplementare 3. All'interno dell'intervallo di probabilità soglia valutato, l'analisi della curva decisionale ha indicato un beneficio netto maggiore per LR (Figura 2D), e il grafico di calibrazione ha mostrato un accordo tra le probabilità di sepsi predette e osservate (Figura 2E). Questi risultati si basano sulla validazione interna e non stabiliscono la prontezza per un'implementazione clinica di routine.
L'analisi SHAP è stata utilizzata per interpretare il modello LR selezionato. Figura 2C,F mostrano il contributo globale dei predittori, ordinati in base all'influenza complessiva sulle stime del modello. In ordine decrescente di importanza, i predittori sono risultati BUN, CR, WBC, PLT, età, insufficienza cardiaca, albumina, danno renale, durata del ricovero ospedaliero, Hb e cirrosi. Figura 2G mostra un grafico a forze a livello individuale. Le caratteristiche in rosso aumentano la probabilità stimata di sepsi, mentre quelle in blu la riducono. Il termine f(x) rappresenta l'output del modello per l'individuo rispetto all'aspettativa di base.
Costruzione del nomogramma per la sepsi nei reparti generali
I predittori selezionati dopo la selezione delle caratteristiche sono stati inseriti in un modello di regressione logistica multivariata (Tabella 2). Le variabili che sono rimaste significative con P < 0,05 sono state incorporate nel nomogramma finale (Figura 3A): danno renale, insufficienza cardiaca, GB, PLT, albumina e durata del ricovero ospedaliero. Il nomogramma ha prodotto un AUC di 0,791 (Figura 3B), e il grafico di calibrazione ha mostrato un accordo tra le probabilità previste e quelle osservate di sepsi (Figura 3C).
Associazione tra sepsi e risultati sulla sopravvivenza
Le curve di Kaplan-Meier sono state utilizzate per confrontare la sopravvivenza in base allo stato di sepsi (Figura 4). Nel gruppo di pazienti in terapia intensiva, i pazienti con sepsi hanno mostrato una sopravvivenza a 28 giorni peggiore rispetto a quelli senza sepsi (Figura 4A; log-rank P < 0,001). Nel gruppo di pazienti nei reparti generali, i pazienti con sepsi hanno avuto una sopravvivenza in ospedale peggiore rispetto a quelli senza sepsi (Figura 4B; log-rank P < 0,001).
Sono stati utilizzati quattro modelli progressivamente aggiustati di Cox per valutare l'associazione tra sepsi e mortalità (Tabella 3). Nel gruppo di pazienti nei reparti generali, la sepsi era associata alla mortalità ospedaliera nel modello non aggiustato (Modello 1: HR, 4,48; IC 95%, 2,53-7,95; P < 0,001). L'associazione è rimasta significativa dopo aggiustamento per età e sesso (Modello 2: HR, 4,11; IC 95%, 2,31-7,32; P < 0,001), ulteriori comorbidità (Modello 3: HR, 3,51; IC 95%, 1,94-6,35; P < 0,001) e variabili di laboratorio (Modello 4: HR, 2,18; IC 95%, 1,15-4,15; P = 0,018). Nel gruppo di pazienti in terapia intensiva, la sepsi era associata alla mortalità a 28 giorni nel Modello 1 (HR, 5,94; IC 95%, 3,00-11,76; P < 0,001), Modello 2 (HR, 5,89; IC 95%, 2,98-11,67; P < 0,001), Modello 3 (HR, 4,81; IC 95%, 2,41-9,61; P < 0,001) e Modello 4 (HR, 4,54; IC 95%, 2,22-9,29; P < 0,001). Questi risultati sono coerenti con le analisi di Kaplan-Meier.
Selezione delle caratteristiche per i modelli di mortalità
Boruta e LASSO sono stati utilizzati per selezionare i predittori candidati per la mortalità ospedaliera nei reparti generici e per la mortalità in terapia intensiva a 28 giorni (Figura 5). Per la mortalità in terapia intensiva a 28 giorni, Boruta ha identificato 10 variabili importanti, tra cui APS III, TBil, PLT, ALT, stato di sepsi e Hb (Figura 5A). LASSO con validazione incrociata a 10 ripetizioni ha mantenuto 15 caratteristiche candidate (Figure 5B,C). Considerando entrambe le procedure di selezione delle caratteristiche e la rilevanza clinica, sono stati mantenuti otto predittori: APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, stato di sepsi, danno renale e albumina. Per la mortalità ospedaliera nei reparti generici, sono stati mantenuti sei predittori: albumina, danno renale, stato di sepsi, BUN, TBil e AST (Figure 5D–F).
Confronto tra modelli e interpretazione SHAP per gli esiti relativi alla mortalità
LR, RF, SVM e XGBoost sono stati confrontati per la mortalità in terapia intensiva a 28 giorni utilizzando i rispettivi cohorti di addestramento e di validazione interna (Figura 6). Le AUC del cohort di addestramento sono state 0,831 per LR, 0,883 per RF, 0,481 per SVM e 0,862 per XGBoost; le corrispondenti AUC di validazione interna sono state rispettivamente 0,773, 0,810, 0,322 e 0,805 (Figure 6A,B). RF è stato selezionato come modello con le prestazioni migliori in base all'AUC di validazione e alle metriche complessive di prestazione. I risultati dettagliati sono riportati in Tabella Supplementare 4. All'interno dell'intervallo di probabilità soglia valutato, l'analisi della curva decisionale ha indicato un potenziale beneficio netto per RF (Figura 6D), mentre la calibrazione ha mostrato un accordo solo moderato tra le probabilità di mortalità a 28 giorni previste e osservate (Figura 6E). Le analisi SHAP globali hanno classificato i predittori nel seguente ordine: APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, albumina, stato di sepsi e danno renale (Figure 6C,F). Figura 6G presenta una spiegazione rappresentativa a livello del singolo paziente.
Per la mortalità ospedaliera nei reparti generici, le AUC del gruppo di addestramento sono state 0,951 per la regressione logistica (LR), 0,873 per la foresta casuale (RF), 0,641 per la macchina a vettori di supporto (SVM) e 0,902 per XGBoost; le corrispondenti AUC della validazione interna sono state rispettivamente 0,900, 0,829, 0,564 e 0,871 (Figure 7A,B). La regressione logistica (LR) ha ottenuto l'AUC più elevata nella validazione interna ed è stata selezionata come modello con le prestazioni migliori. I risultati dettagliati sono riportati nel Supplementary Table 4. All'interno dell'intervallo di probabilità soglia valutato, l'analisi della curva decisionale ha indicato un potenziale beneficio netto per la regressione logistica (LR) (Figure 7D), mentre la calibrazione ha mostrato un accordo moderato tra le probabilità di mortalità ospedaliera previste e osservate (Figure 7E). Le analisi globali SHAP hanno classificato i predittori nel seguente ordine: albumina, danno renale, stato di sepsi, azotemia (BUN), bilirubina totale (TBil) e AST (Figures 7C,F). Figure 7G presenta una spiegazione rappresentativa a livello del singolo paziente.
Costruzione dei nomogrammi per la mortalità a 28 giorni in terapia intensiva e per la mortalità ospedaliera nei reparti generali
Sono stati costruiti nomogrammi separati utilizzando predittori selezionati in base all'importanza globale delle caratteristiche SHAP nei modelli di mortalità con le migliori prestazioni (Figura 8). Il nomogramma per la mortalità in terapia intensiva a 28 giorni includeva APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, albumina, stato di sepsi e danno renale (Figura 8A). Ha prodotto un AUC di 0,840 (Figura 8B), e la calibrazione ha mostrato un accordo tra le probabilità previste e osservate di mortalità a 28 giorni all'interno del coorte di studio (Figura 8C). Il nomogramma per la mortalità ospedaliera nei reparti generali includeva albumina, danno renale, stato di sepsi, BUN, TBil e AST (Figura 8D). Ha prodotto un AUC di 0,904 (Figura 8E), e la calibrazione ha mostrato un accordo tra le probabilità previste e osservate di mortalità ospedaliera all'interno del coorte di studio (Figura 8F). Poiché queste stime sono state ottenute esclusivamente mediante validazione interna, devono essere considerate preliminari e richiedono conferma in coorti esterni indipendenti.
Valutazione della complessità del modello rispetto agli eventi dell'esito
La complessità del modello è stata valutata confrontando il numero di eventi di esito in ciascuna coorte di addestramento con il numero di predittori nel relativo nomogramma finale. Il modello predittivo della sepsi nei reparti generali includeva 380 eventi di sepsi e sei predittori (63,3 eventi per predittore). Il modello di mortalità ospedaliera nei reparti generali includeva 56 decessi e sei predittori (9,3 eventi per predittore), mentre il modello di mortalità in terapia intensiva a 28 giorni includeva 76 decessi e otto predittori (9,5 eventi per predittore). Pertanto, il supporto degli eventi era consistente per il modello di sepsi, ma più limitato per i due modelli di mortalità, i quali si avvicinavano alla regola empirica comunemente citata di circa 10 eventi per predittore.
DISPONIBILITÀ DEI DATI:
Tutti i dati anonimi a livello di paziente utilizzati in questo studio sono disponibili pubblicamente nei file supplementari allegati a questo articolo. Tabella Supplementare 5 contiene i dati del gruppo di pazienti ricoverati in reparto generale, e Tabella Supplementare 6 contiene i dati del gruppo di pazienti dell'unità di terapia intensiva. Prima della sottomissione, tutte le informazioni direttamente identificabili e altre informazioni potenzialmente identificabili sono state rimosse.
Figura 1: Selezione delle caratteristiche per il modello di predizione della sepsi nei reparti generici in pazienti con colangite acuta. (A) Analisi di selezione delle caratteristiche con Boruta; (B,C) Analisi del percorso dei coefficienti LASSO e della validazione incrociata a 10 ripetizioni. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 2: Confronto e interpretazione di modelli di apprendimento automatico per la previsione della sepsi nei pazienti con colangite acuta ricoverati in reparti generali. (A,B) Curve ROC per i modelli di apprendimento automatico proposti nei gruppi di addestramento e di validazione interna; (C,F) analisi SHAP globali dei contributi dei predittori; (D) analisi della curva decisionale; (E) curve di calibrazione; (G) spiegazione SHAP individuale per un paziente rappresentativo. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 3: Costruzione e valutazione del nomogramma predittivo per la sepsi nei reparti generali. (A) Nomogramma; (B) Curva ROC; (C) Curva di calibrazione. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 4: Curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier per pazienti con colangite acuta stratificati in base allo stato di sepsi. (A) Confronto della sopravvivenza a 28 giorni tra pazienti con e senza sepsi nel gruppo di terapia intensiva; (B) confronto della sopravvivenza ospedaliera tra pazienti con e senza sepsi nel gruppo dei reparti generali. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 5: Selezione delle caratteristiche per i modelli di mortalità a 28 giorni in terapia intensiva e di mortalità ospedaliera nei reparti generali. (A) Analisi di selezione delle caratteristiche con Boruta per la mortalità a 28 giorni in terapia intensiva; (B,C) Analisi del percorso dei coefficienti LASSO e analisi di validazione incrociata a 10 ripetizioni per la mortalità a 28 giorni in terapia intensiva; (D) Analisi di selezione delle caratteristiche con Boruta per la mortalità ospedaliera nei reparti generali; (E,F) Analisi del percorso dei coefficienti LASSO e analisi di validazione incrociata a 10 ripetizioni per la mortalità ospedaliera nei reparti generali. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 6: Confronto e interpretazione dei modelli di apprendimento automatico per la mortalità a 28 giorni in terapia intensiva nei pazienti con colangite acuta. (A,B) Curve ROC per i modelli di apprendimento automatico proposti nei gruppi di addestramento e di validazione interna; (C,F) analisi SHAP globali dei contributi dei predittori; (D) analisi della curva decisionale; (E) curve di calibrazione; (G) spiegazione SHAP individuale per un paziente rappresentativo. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 7: Confronto e interpretazione dei modelli di apprendimento automatico per la mortalità ospedaliera nei reparti generali nei pazienti con colangite acuta. (A,B) Curve ROC per i modelli di apprendimento automatico candidati nei cohort di addestramento e di validazione interna; (C,F) analisi SHAP globali dei contributi predittivi; (D) analisi della curva decisionale; (E) curve di calibrazione; (G) spiegazione SHAP individuale per un paziente rappresentativo. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 8: Costruzione e valutazione delle nomogrammi per la mortalità in terapia intensiva a 28 giorni e per la mortalità in reparto ordinario durante il ricovero. (A–C) Nomogramma, curva ROC e curva di calibrazione per la mortalità in terapia intensiva a 28 giorni; (D–F) nomogramma, curva ROC e curva di calibrazione per la mortalità in reparto ordinario durante il ricovero. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Tabella 1: Caratteristiche basali dei pazienti inclusi. Le caratteristiche cliniche e di laboratorio sono presentate separatamente per i gruppi di pazienti ricoverati in reparto generale e in terapia intensiva (ICU) e confrontate tra pazienti con e senza sepsi. Cliccare qui per scaricare il file.
Tabella 2: Analisi multifattoriale della sepsi nei pazienti con colangite. Abbreviazioni: WBC: globuli bianchi; PLT: piastrine. I numeri che indicano valori di p inferiori a 0,05 sono in grassetto. Cliccare qui per scaricare il file.
Tabella 3: La relazione tra sepsi e prognosi dei pazienti con colangite. Il modello 1 non era aggiustato. Il modello 2 era aggiustato per età e sesso. Il modello 3 era ulteriormente aggiustato per ipertensione, diabete, insufficienza cardiaca, ictus e danno renale. Per la coorte del reparto generale, il modello 4 era ulteriormente aggiustato per GB, Hb, PLT, albumina, CR, BUN, AST, ALT, sodio, potassio, cloro e Lac. Per la coorte della terapia intensiva, il modello 4 era ulteriormente aggiustato per APS III, SOFA, GB, Hb, PLT, albumina, CR, BUN, AST, ALT, sodio, potassio, cloro e Lac. HR, rapporto di rischio; CI, intervallo di confidenza; APS III, Valutazione della Fisiologia Acuta e della Salute Cronica III; SOFA, Valutazione Sequenziale del Danno d'Organo; GB, conta dei globuli bianchi; Hb, emoglobina; PLT, conta delle piastrine; CR, creatinina; BUN, azotemia; AST, aspartato aminotransferasi; ALT, alanina aminotransferasi; Lac, lattato. I valori in grassetto indicano significatività statistica per P < 0,05. Cliccare qui per scaricare il file.
Figura supplementare 1: Flusso generale dello studio e del processo di apprendimento automatico. I pazienti con colangite acuta sono stati suddivisi in due gruppi, ricoverati in reparto ordinario e in terapia intensiva (ICU), e sono state definite tre attività predittive: sepsi in reparto ordinario, mortalità ospedaliera in reparto ordinario e mortalità a 28 giorni in ICU. Per ciascuna attività, i dati sono stati suddivisi in cohorti di addestramento e di validazione interna in rapporto 7:3, prima della selezione delle caratteristiche. L'analisi LASSO e Boruta sono state eseguite esclusivamente sulla coorte di addestramento, dopodiché sono stati sviluppati e confrontati modelli LR, RF, SVM e XGBoost. Il modello con le prestazioni migliori è stato selezionato in base alle prestazioni nella validazione interna e interpretato mediante SHAP. Il nomogramma per la sepsi in reparto ordinario ha utilizzato le variabili mantenute nella regressione logistica multivariata, mentre i nomogrammi per la mortalità hanno utilizzato i predittori prioritizzati dall'importanza globale delle caratteristiche secondo SHAP.Cliccare qui per scaricare il file.
Tabella supplementare 1: Implementazione computazionale dettagliata, procedure di pre-elaborazione, impostazioni per la selezione delle caratteristiche e parametri del modello di apprendimento automatico. Abbreviazioni: AUC, area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore; FN, falso negativo; FP, falso positivo; ICU, unità di terapia intensiva; LASSO, operatore di riduzione e selezione con norma L1; LR, regressione logistica; RF, foresta casuale; SHAP, spiegazioni additive di Shapley; SMOTE, tecnica di sovracampionamento sintetico per classi minoritarie; SVM, macchina a vettori di supporto; TN, vero negativo; TP, vero positivo; XGBoost, potenziamento del gradiente estremo. Nota: le analisi di apprendimento automatico sono state inizialmente eseguite tramite una piattaforma basata su cloud. Poiché la piattaforma è stata successivamente aggiornata, i numeri esatti delle build storiche dei pacchetti backend non sono più accessibili; pertanto, le versioni attuali dei pacchetti Python non possono essere riportate retrospettivamente come quelle utilizzate nelle analisi originali. I valori degli algoritmi mostrati sopra rappresentano le impostazioni dei parametri predefinite documentate, non un'ottimizzazione degli iperparametri specifica per i risultati.Cliccare qui per scaricare il file.
Tabella supplementare 2: Completezza dei dati a livello di variabile nei set di dati analitici finalizzati per reparti generali e terapia intensiva. I set di dati finalizzati non presentavano valori mancanti per le variabili incluse nelle analisi corrispondenti, e non è stata effettuata alcuna imputazione statistica. I record con dati richiesti mancanti sono stati esclusi durante l'assemblaggio retrospettivo del database; il numero esatto di esclusioni pre-inserimento e i modelli originali di mancata disponibilità dei dati non sono stati conservati.Cliccare qui per scaricare il file.
Tabella supplementare 3: Prestazioni dei modelli candidati di apprendimento automatico per la predizione della sepsi nei pazienti in reparto generale con colangite acuta. Valutazione dell'efficacia dei modelli di apprendimento automatico nella predizione della sepsi nei pazienti con colangite acuta.Cliccare qui per scaricare il file.
Tabella supplementare 4: Prestazioni dei modelli candidati di apprendimento automatico per la mortalità nei reparti generali e per la mortalità in terapia intensiva a 28 giorni nei pazienti con colangite acuta. Le prestazioni di LR, RF, SVM e XGBoost sono riassunte per i cohorti di addestramento e di validazione interna utilizzando AUC, sensibilità, specificità, richiamo, punteggio F1 e accuratezza.Cliccare qui per scaricare il file.
Tabella supplementare 5: Dati anonimizzati a livello di paziente per il gruppo di reparto generale. Il set di dati contiene le variabili cliniche e di laboratorio utilizzate nelle analisi relative alla sepsi e alla mortalità ospedaliera.Cliccare qui per scaricare il file.
Tabella supplementare 6: Dati anonimizzati a livello di paziente per il gruppo di pazienti in terapia intensiva. Il set di dati contiene le variabili cliniche e di laboratorio utilizzate per analizzare la mortalità a 28 giorni.Cliccare qui per scaricare il file.
Discussione
La colangite acuta è un'infezione del tratto biliare potenzialmente letale. Sebbene le forme lievi rispondano spesso bene al trattamento, la mortalità riportata può raggiungere il 50% nei casi gravi1,5. La mortalità può avvicinarsi al 40% quando si sviluppa uno stato di shock settico14. La sepsi indica che l'infezione non è più confinata al tratto biliare e può progredire rapidamente verso un'infiammazione sistemica e un'insufficienza multiorgano. È quindi importante identificare i fattori associati alla sepsi e agli esiti avversi, in particolare nei pazienti che richiedono cure in terapia intensiva.
Tra i 1.999 pazienti inclusi in questo studio, 843 (42,17%) avevano o hanno sviluppato sepsi. La proporzione era del 34,85% nel gruppo di reparto generale e del 68,3% nel gruppo di terapia intensiva; la maggiore frequenza in terapia intensiva riflette probabilmente una gravità basale della malattia più elevata. I pazienti con sepsi tendevano ad essere più anziani, in linea con precedenti osservazioni e potenzialmente correlata al declino fisiologico legato all'età, a un'alterata funzione immunitaria e a un maggior carico di comorbilità.15 Liu et al.16 hanno sviluppato un nomogramma di regressione logistica per la sepsi nella colangite acuta utilizzando età, durata del supporto ventilatorio, diabete, coagulopatia e pressione arteriosa sistolica; le AUC riportate erano rispettivamente 0,700 nel gruppo di addestramento e 0,647 nel gruppo di validazione. In questo studio, la regressione logistica ha raggiunto AUC di 0,893 nel gruppo di addestramento e di 0,826 nel gruppo di validazione interna. Successivamente è stato costruito un nomogramma più parsimonioso per la sepsi nei reparti generali, basato su danno renale, scompenso cardiaco, GB, PLT, albumina e durata del ricovero ospedaliero, che ha prodotto un'AUC di 0,791. Sebbene l'AUC della validazione interna del nostro modello di apprendimento automatico con le migliori prestazioni fosse numericamente superiore rispetto a quella del nomogramma precedentemente pubblicato, il confronto è indiretto poiché le popolazioni, i predittori, le fonti dei dati e le procedure di validazione differivano. È necessaria una validazione esterna indipendente prima di poter stabilire un confronto delle prestazioni e la generalizzabilità.
La sepsi è rimasta associata alla mortalità dopo aggiustamento sequenziale, confermandone la rilevanza prognostica nella colangite acuta. La sepsi è definita come disfunzione d'organo potenzialmente letale causata da una risposta ospite disregolata all'infezione17. Anomalie endoteliali, infiammatorie, ossidative e della coagulazione possono contribuire alla disfunzione d'organo e a esiti avversi18,19. Il nomogramma per la mortalità a 28 giorni in terapia intensiva ha incluso APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, albumina, stato di sepsi e danno renale, ottenendo un AUC di 0,840. Il nomogramma per la mortalità intraospedaliera nei reparti generali ha incluso albumina, danno renale, stato di sepsi, BUN, TBil e AST, ottenendo un AUC di 0,904. Schneider et al. hanno riportato un valore medio di AUC cross-validato di 0,915 per il modello Mortality Risk for Acute Cholangitis. Questo valore è numericamente simile a quello del nomogramma per i reparti generali, ma un confronto diretto non è appropriato poiché i modelli sono stati sviluppati e valutati in coorti diverse.
APS III è il componente di fisiologia acuta di APACHE III e riassume la gravità del deterioramento fisiologico nei pazienti gravemente malati10. APS III e SOFA sono stati valutati per la valutazione prognostica nelle malattie critiche e nella sepsi20,21,22. TG18 supporta la diagnosi e la valutazione precoce della gravità della colangite acuta mediante reperti clinici e di laboratorio, inclusi febbre, conta dei globuli bianchi, bilirubina e albumina. Tuttavia, i criteri del sindrome da risposta infiammatoria sistemica possono fornire informazioni aggiuntive durante lo screening dei pazienti con colangite acuta per la sepsi14. Un valore più basso di emoglobina è stato inoltre associato alla mortalità nei pazienti anziani con colangite acuta23. Il lattato è un marcatore clinicamente importante di ipoperfusione tissutale e disfunzione d'organo; durante la sepsi, concentrazioni elevate possono riflettere un ridotto apporto di ossigeno, un metabolismo alterato e una ridotta eliminazione24,25.
Concentrazioni elevate di bilirubina e aminotransferasi sono state precedentemente associate a mortalità precoce nella colangite acuta26. L'ostruzione biliare provoca colestasi e aumento della pressione intraduttale. Il reflusso della bilirubina in circolo riflette un'escrezione biliare compromessa, mentre l'aumento delle aminotransferasi può indicare un danno epatocellulare causato dalla tossicità degli acidi biliari, dall'infiammazione o dall'ischemia epatica secondaria.
I modelli di rischio precedenti per la sepsi o la mortalità nella colangite acuta si sono talvolta basati su insiemi limitati di predittori o variabili non immediatamente disponibili, come i risultati delle colture microbiologiche16,27. I modelli specifici per l'esito hanno utilizzato principalmente variabili cliniche e di laboratorio registrate di routine; tuttavia, i tempi e la disponibilità di queste variabili differivano a seconda del contesto. L'APS III era disponibile solo in terapia intensiva, mentre la durata del ricovero ospedaliero non era nota al momento dell'ammissione. Di conseguenza, il valore pratico di questi modelli deve essere valutato prospetticamente in punti temporali di previsione chiaramente definiti. Il danno renale rimane clinicamente rilevante poiché è indipendentemente associato alla mortalità per qualsiasi causa nella colangite acuta28.
Abbiamo utilizzato un framework modellistico articolato invece di fare affidamento su un singolo algoritmo. LASSO e Boruta hanno svolto il ruolo di metodi complementari di selezione delle caratteristiche: LASSO riduce la dimensionalità e la collinearità attraverso il restringimento dei coefficienti, mentre Boruta è progettato per identificare tutti i predittori rilevanti, inclusi i fattori coinvolti in relazioni non lineari o in interazioni. Successivamente, sono stati sviluppati LR, RF, SVM e XGBoost utilizzando gli stessi predittori candidati e la stessa suddivisione per l'addestramento e la validazione interna. La selezione del modello ha privilegiato le prestazioni nella validazione interna piuttosto che quelle nell'addestramento soltanto, il che potrebbe ridurre ma non eliminare completamente l'overfitting. Sono state inoltre utilizzate analisi di calibrazione e analisi della curva decisionale per valutare la concordanza tra i rischi previsti e quelli osservati e per stimare il potenziale beneficio netto in diverse probabilità soglia.
Per la previsione della sepsi nei reparti generali, la regressione logistica (LR) ha ottenuto l'AUC più elevato nella validazione interna, suggerendo che algoritmi non lineari più complessi non hanno fornito un valore predittivo aggiuntivo in questo dataset. Questo risultato non esclude associazioni non lineari, poiché le prestazioni degli algoritmi dipendono dalla dimensione del campione, dalle distribuzioni dei predittori, dalle impostazioni degli iperparametri e dalle caratteristiche della coorte. SHAP è stato applicato al modello con le migliori prestazioni per ciascun compito, al fine di quantificare l'importanza globale delle caratteristiche e spiegare le stime a livello di singolo paziente. Il framework comprendeva tre modelli specifici per esito e contesto: un modello per la previsione della sepsi nei reparti generali, un modello per la mortalità ospedaliera nei reparti generali e un modello per la mortalità in terapia intensiva (ICU) a 28 giorni. Il nomogramma per la sepsi ha mantenuto le variabili significative nella regressione logistica multivariata, mentre i nomogrammi per la mortalità hanno utilizzato predittori selezionati in base all'importanza globale delle caratteristiche secondo SHAP, senza ulteriore eliminazione basata sui valori P. Questo approccio ha permesso che gli insiemi di predittori riflettessero le informazioni disponibili in ciascun contesto ed ha evitato l'applicazione di misure specifiche per l'ICU a pazienti dei reparti generali. Tuttavia, questi modelli validati internamente sono strumenti di ricerca per la stratificazione del rischio e non devono essere interpretati come modelli causali né come sostituti del giudizio clinico.
I tre modelli affrontano contesti, esiti e punti di valutazione distinti. Il modello di predizione della sepsi nel reparto generale include danno renale, scompenso cardiaco, globuli bianchi (WBC), piastrine (PLT), albumina e durata del ricovero ospedaliero. Poiché la durata del ricovero non è disponibile al momento dell'ammissione e il momento esatto di insorgenza della sepsi non è stato registrato, questo modello deve essere interpretato come uno strumento di stratificazione del rischio ospedaliero retrospettivo piuttosto che come uno strumento di predizione al momento del ricovero. Il modello di mortalità ospedaliera nel reparto generale include albumina, danno renale, stato di sepsi, azotemia (BUN), bilirubina totale (TBil) e AST, ed è calcolabile solo dopo che queste variabili diventano disponibili durante il ricovero. Il modello di mortalità a 28 giorni in terapia intensiva (ICU) include APS III, emoglobina (Hb), ALT, lattato (Lac), bilirubina totale (TBil), albumina, stato di sepsi e danno renale, ed è valutabile dopo l'ammissione in ICU non appena sono disponibili le informazioni richieste. I nomogrammi convertono i valori dei predittori in probabilità stimate degli esiti, mentre SHAP spiega il contributo delle singole variabili. Al momento, questi modelli validati internamente devono essere considerati strumenti di ricerca che forniscono stime continue del rischio piuttosto che raccomandazioni terapeutiche fisse. Sono pensati per integrare i criteri di Sepsis-3, la valutazione basata su TG18 e il giudizio clinico, e richiedono una validazione esterna prospettica multicentrica prima di un'implementazione routinaria.
Questo studio presenta diversi limiti. Innanzitutto, il disegno retrospettivo potrebbe aver introdotto bias di selezione, bias dovuto ai dati mancanti, variabilità nelle misurazioni e confondimento residuo. La classificazione della sepsi si è basata su cartelle cliniche esistenti e l'incertezza riguardo al momento d'esordio potrebbe aver portato a errori di classificazione. I record con dati incompleti richiesti sono stati esclusi prima della costruzione del database analitico, ma non è stato conservato un registro dettagliato della selezione preliminare. Pertanto, non è stato possibile quantificare tali esclusioni né confrontare i modelli originali di dati mancanti tra i gruppi dei reparti generali e delle terapie intensive. Sebbene i dataset finalizzati non presentassero valori mancanti, la selezione dei casi completi potrebbe aver introdotto un bias qualora la completezza dei dati fosse associata alla gravità della malattia o agli esiti. Le misurazioni di laboratorio non sono state necessariamente effettuate in tempi uniformi rispetto al ricovero, all'esordio della sepsi o al trattamento, e interventi come la terapia antimicrobica, il drenaggio biliare e il supporto d'organo potrebbero aver influenzato sia i valori di laboratorio sia la mortalità. La mortalità in ospedale potrebbe essere stata influenzata anche dalle pratiche di dimissione o di invio ad altro centro, mentre l'accertamento della mortalità a 28 giorni dipendeva dalla completezza del follow-up. L'aggiustamento per covariate misurate non ha potuto eliminare il confondimento non misurato o variabile nel tempo; di conseguenza, le associazioni riportate non devono essere interpretate come causali.
In secondo luogo, sebbene i pazienti siano stati reclutati da due istituzioni, le prestazioni del modello sono state valutate solo mediante una suddivisione interna di validazione casuale. Le prestazioni riportate potrebbero quindi essere ottimistiche, e la generalizzabilità ad altre istituzioni e popolazioni rimane incerta. È necessaria una validazione prospettica multicentrica che utilizzi coorti indipendenti dal punto di vista temporale e geografico. Inoltre, l'orario esatto di insorgenza della sepsi non era disponibile, impedendo la distinzione tra sepsi già presente al momento del ricovero e sepsi sviluppatasi durante l'ospedalizzazione, e rendendo impossibile il calcolo della durata del ricovero prima e dopo la sepsi. Poiché la durata del ricovero ospedaliero è stata inclusa come predittore, il modello di predizione della sepsi nei reparti generali dovrebbe essere interpretato come un modello retrospettivo di stratificazione del rischio durante il ricovero, piuttosto che come un modello di valutazione del rischio al momento del ricovero o come un modello prospettico di tempo-all-evento.
In terzo luogo, LR, RF, SVM e XGBoost sono algoritmi consolidati, e questo studio non ha introdotto una nuova architettura o un nuovo framework di ottimizzazione. Sono stati selezionati intenzionalmente per rappresentare strategie complementari lineari, basate sui margini, di bagging e di boosting, adatte ai dati clinici strutturati. Tuttavia, limitare l'analisi a questi algoritmi potrebbe aver ridotto la capacità di rilevare altri modelli non lineari o interazioni. Studi futuri potrebbero valutare metodi di boosting interpretabili, ensemble a strati o altri algoritmi, con i miglioramenti giudicati in base alla discriminazione esterna, alla calibrazione e al beneficio netto, piuttosto che soltanto all'AUC.
In quarto luogo, gli algoritmi candidati hanno utilizzato iperparametri predefiniti predeterminati e non è stata eseguita alcuna ottimizzazione sistematica degli iperparametri. Le differenze osservate, pertanto, riflettono confronti tra queste implementazioni preimpostate e potrebbero non rappresentare le prestazioni massime ottenibili da ciascun algoritmo. Studi futuri dovrebbero combinare la cross-validation annidata con un'ottimizzazione degli iperparametri basata su griglia, casuale o bayesiana e confermare eventuali miglioramenti attraverso una validazione esterna.
In quinto luogo, sebbene siano state utilizzate la selezione delle caratteristiche e la validazione interna per ridurre la complessità del modello, i modelli di mortalità nei reparti generali e in terapia intensiva includevano rispettivamente soltanto 9,3 e 9,5 eventi di addestramento per predittore. Questi rapporti si avvicinano al limite inferiore comunemente citato per la modellizzazione tramite regressione; pertanto, non possono essere esclusi un overfitting, stime instabili e una performance di validazione imprecisa. Sono necessari cohorti indipendenti più ampi con un numero maggiore di eventi di mortalità.
Infine, SHAP migliora l'interpretabilità delle previsioni del modello adattato, ma non può stabilire relazioni causali tra predittori e risultati. I modelli proposti devono pertanto essere considerati strumenti di stratificazione del rischio validati internamente piuttosto che sistemi di decisione clinica. La loro utilità clinica e la generalizzabilità richiedono una valutazione in coorti indipendenti prospettiche.
In sintesi, la sepsi era associata a una sopravvivenza inferiore durante il ricovero nel gruppo di pazienti in reparto generale e a una sopravvivenza a 28 giorni inferiore nel gruppo di terapia intensiva tra i pazienti con colangite acuta. Sono stati sviluppati tre modelli specifici per esito e contesto assistenziale: un modello predittivo della sepsi in reparto generale, un modello di mortalità ospedaliera in reparto generale e un modello di mortalità a 28 giorni in terapia intensiva. Tali modelli hanno mostrato un'adeguata capacità discriminatoria durante la validazione interna, e l'analisi SHAP ha contribuito a caratterizzare il contributo dei singoli predittori alle stime del modello. Tuttavia, a causa del numero limitato di eventi di mortalità, del disegno retrospettivo e dell'assenza di validazione esterna, i risultati rimangono preliminari e potenzialmente suscettibili a overfitting. È necessaria una validazione esterna prospettica e multicentrica prima di un'implementazione clinica routinaria.
Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere interessi finanziari o non finanziari in conflitto. ChatGPT (OpenAI) è stato utilizzato durante la revisione del manoscritto per assistere nella revisione linguistica, nella grammatica, nella chiarezza e nell'organizzazione. Non è stato utilizzato per generare o analizzare i dati dello studio né per trarre conclusioni scientifiche in modo indipendente. Tutti i contenuti assistiti dall'intelligenza artificiale sono stati attentamente esaminati e verificati dagli autori, che si assumono piena responsabilità per l'accuratezza, l'integrità e l'originalità del manoscritto. Consenso alla partecipazione: è stato ottenuto il consenso informato scritto da tutti i partecipanti o dai loro rappresentanti legalmente autorizzati.
Ringraziamenti
Un ringraziamento a tutti i collaboratori di questo articolo per l'analisi dei dati e la stesura del testo. Finanziamento: Questo lavoro è stato sostenuto dal Progetto di Ricerca per l'Innovazione Collaborativa 2024 tra Scuola e Amministrazione Locale del Jiangsu Medical College (202491011, 202491007). Ufficio della Scienza e della Tecnologia di Changzhou (CJ20239026, CJ20244028).
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Boruta (pacchetto R) | [version/CRAN] | Algoritmo di selezione delle caratteristiche eseguito all'interno del gruppo di addestramento | |
| glmnet / LASSO (pacchetto R) | [version/CRAN] | Regressione LASSO con validazione incrociata a 10 ripiegamenti per la selezione delle caratteristiche | |
| R | Fondazione R per il Calcolo Statistico | versione 4.3.2 | Ambiente open source per il calcolo statistico |
| Implementazione SHAP | [version] | Spiegazioni Additive di Shapley per l'interpretazione del modello | |
| Stata | StataCorp | versione 17.0 | Software statistico per analisi convenzionali |
| Implementazione XGBoost | [version] | Modello di Boosting a Gradiente Estremo | |
| Piattaforma di analisi Xsmart | [version] | Piattaforma di analisi per apprendimento automatico |
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