Lo studio è stato condotto in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki. L'approvazione è stata rilasciata dal Comitato Etico dell'Ospedale Popolare del Distretto di Binhai (Numero di approvazione: 2024-BHKYLL-055).
Metodologia
Pazienti
Sono stati arruolati retrospettivamente 1.999 adulti diagnosticati con colangite acuta in due centri tra gennaio 2020 e agosto 2024: l'Ospedale Popolare del Contea di Binhai e il Secondo Ospedale Popolare di Huai'an. Di questi pazienti, 1.561 sono stati trattati in reparti ordinari, mentre 438 sono stati ricoverati in terapia intensiva. Il protocollo dello studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale Popolare del Contea di Binhai (Numero di Approvazione 2024-BHKYLL-055). Il consenso informato scritto è stato ottenuto da ciascun partecipante o da un rappresentante legalmente autorizzato.
I pazienti erano idonei se (1) avevano una diagnosi di colangite acuta confermata da un medico, (2) avevano un'età pari o superiore a 18 anni e (3) disponevano di cartelle cliniche complete e dati di follow-up per l'esito rilevante.
I pazienti sono stati esclusi se (1) presentavano una neoplasia concomitante che potesse influenzare in modo significativo la sopravvivenza, (2) erano impossibilitati a fornire il consenso informato, oppure (3) sono andati perduti durante il follow-up.
Raccolta dei dati clinici e follow-up
Le caratteristiche cliniche e i dati di laboratorio sono stati estratti retrospettivamente dalle cartelle cliniche dell'Ospedale Popolare del Contea di Binhai e dell'Ospedale Popolare Secondario di Huai'an. Le variabili demografiche e anamnestiche includevano sesso, età, malattia cardiovascolare, diabete, epatite, cirrosi epatica, iperlipidemia e ictus. Le prime misurazioni di laboratorio disponibili dopo il ricovero in reparto generale o in terapia intensiva includevano conta dei globuli bianchi (WBC), conta delle piastrine (PLT), emoglobina (Hb), albumina, sodio, potassio, cloro, lattato (Lac), bilirubina totale (TBil), alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), creatinina (CR) e azotemia (BUN). Gli interventi registrati includevano il posizionamento di stent biliari, la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) e il drenaggio percutaneo. Le misure di gravità della malattia includevano il punteggio SOFA, l'APS III e la necessità di ventilazione meccanica. I campioni ematici sono stati processati mediante procedure di laboratorio automatizzate standardizzate. Ai pazienti dimessi vivi è stato effettuato un follow-up tramite visite ambulatoriali o contatti telefonici quando richiesto. Lo stato di sepsi è stato valutato durante tutta l'ospedalizzazione secondo i criteri della definizione Sepsis-3; pertanto, il gruppo sepsi includeva pazienti con sepsi al momento del ricovero e quelli che sviluppavano sepsi successivamente. Poiché il momento esatto di insorgenza della sepsi non era disponibile e la durata dell'ospedalizzazione è stata mantenuta nel modello finale di sepsi in reparto generale, non è stato possibile stabilire un punto temporale univoco di previsione prospettica al momento del ricovero per tale modello. Esso deve pertanto essere interpretato come un modello retrospettivo di stratificazione del rischio ospedaliero.
Esito
Lo studio ha valutato tre compiti di previsione correlati ma distinti. L'esito primario era lo stato di sepsi durante l'ospedalizzazione tra i pazienti ricoverati in reparto generico con colangite acuta, determinato secondo i criteri della definizione Sepsis-3. Gli esiti secondari erano la mortalità ospedaliera per qualsiasi causa nella coorte del reparto generico, definita come decesso prima della dimissione, e la mortalità a 28 giorni per qualsiasi causa nella coorte dell'unità di terapia intensiva (ICU), definita come decesso entro 28 giorni dall'ammissione in ICU.
Analisi statistica
La distribuzione di ciascuna variabile continua è stata valutata mediante il test di Shapiro-Wilk. Le variabili con distribuzione normale sono state presentate come media ± deviazione standard e confrontate utilizzando il test t di Student per campioni indipendenti; il test t di Welch è stato utilizzato quando non era soddisfatta l'ipotesi di omogeneità delle varianze. Le variabili con distribuzione non normale sono state presentate come mediana e intervallo interquartile (IQR) e confrontate mediante il test della somma dei ranghi di Wilcoxon. Le variabili categoriche sono state presentate come frequenze assolute e percentuali e confrontate utilizzando il test chi-quadrato o il test esatto di Fisher, secondo opportunità. Tutti i test erano a due code e un valore di P < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.
I pazienti sono stati stratificati in base alla presenza o assenza di sepsi. Nel gruppo di reparto generale, è stata utilizzata una regressione logistica multivariata per identificare i fattori associati alla sepsi; i risultati sono riportati come rapporti di probabilità (OR) con intervalli di confidenza al 95% (IC). Le curve di Kaplan-Meier e i test del log-rank sono stati utilizzati per confrontare la sopravvivenza in ospedale nel gruppo di reparto generale e la sopravvivenza a 28 giorni nel gruppo di terapia intensiva tra pazienti con e senza sepsi. Sono stati applicati modelli di Cox per i rischi proporzionali separatamente per i due gruppi, e i risultati sono riportati come rapporti di rischio (HR) con IC al 95%.
Sono stati costruiti quattro modelli di Cox progressivamente aggiustati. Il modello 1 non era aggiustato. Il modello 2 era aggiustato per età e sesso. Il modello 3 era ulteriormente aggiustato per ipertensione, diabete, insufficienza cardiaca, ictus e danno renale. Nella coorte del reparto generale, il modello 4 era ulteriormente aggiustato per WBC, Hb, PLT, albumina, CR, BUN, AST, ALT, sodio, potassio, cloro e Lac. Nella coorte di terapia intensiva, il modello 4 includeva inoltre APS III e SOFA, poiché questi punteggi di gravità erano disponibili soltanto per i pazienti in terapia intensiva.
Per ogni compito di previsione, è stato utilizzato un seme casuale fisso pari a 500 per suddividere il corrispondente dataset completo (senza dati mancanti) in coorti di addestramento e di validazione interna in un rapporto 7:3. Tutte le procedure di selezione delle caratteristiche sono state effettuate esclusivamente nella coorte di addestramento; la coorte di validazione interna non è stata utilizzata per la selezione dei predittori. All'interno della coorte di addestramento, la regressione LASSO con validazione incrociata a 10 ripiegamenti e l'algoritmo Boruta sono stati impiegati per identificare i predittori candidati. Per il LASSO, sono stati mantenuti i predittori con coefficienti diversi da zero a lambda.min. Boruta è stato eseguito autonomamente per un massimo di 5.000 iterazioni. I predittori candidati risultanti sono stati utilizzati in modo coerente per sviluppare quattro modelli per ogni compito: LR, RF, SVM e XGBoost. Le variabili cliniche binarie sono state codificate come 0 o 1. Non è stata applicata alcuna normalizzazione o trasformazione manuale prima dell'adattamento di LR, RF o XGBoost. La scalatura per LASSO e SVM ha seguito le impostazioni predefinite delle rispettive implementazioni software, e i parametri di preelaborazione derivati dalla coorte di addestramento sono stati applicati invariati alla coorte di validazione interna. Non è stato utilizzato alcun sovracampionamento, sottocampionamento, tecnica di sovracampionamento sintetico per le classi minoritarie o pesatura manuale delle classi. Il modello con le prestazioni migliori è stato definito come il modello con le prestazioni complessive più elevate nella validazione interna tra le quattro implementazioni predeterminate, piuttosto che una versione completamente ottimizzata di ciascun algoritmo. I modelli adattati sulla coorte di addestramento sono stati quindi valutati nella coorte di validazione interna. L'intero flusso di lavoro è mostrato nella Figura Supplementare 1, e i dettagli di implementazione sono forniti nella Tabella Supplementare 1.
Le prestazioni del modello sono state valutate utilizzando l'area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore (AUC), la sensibilità, la specificità, il richiamo, il punteggio F1 e l'accuratezza. L'AUC riassume la capacità discriminante a tutti i possibili valori soglia di classificazione, dove 0,5 indica assenza di discriminazione e 1,0 indica discriminazione perfetta. Al valore soglia selezionato, i veri positivi (TP) e i veri negativi (TN) corrispondevano ai casi classificati correttamente come positivi e negativi, mentre i falsi positivi (FP) e i falsi negativi (FN) corrispondevano ai casi classificati in modo errato. La sensibilità, equivalente al richiamo nella classificazione binaria, è stata calcolata come TP/(TP + FN); la specificità come TN/(TN + FP); la precisione come TP/(TP + FP); il punteggio F1 come 2 × precisione × richiamo/(precisione + richiamo); e l'accuratezza come (TP + TN)/(TP + TN + FP + FN). Le classi positive erano sepsi (codificata come 1) per il modello di previsione della sepsi nei reparti generali, decesso in ospedale (codificato come 1) per il modello di mortalità intraospedaliera nei reparti generali, e decesso entro 28 giorni (codificato come 1) per il modello di mortalità a 28 giorni in terapia intensiva. Le corrispondenti classi negative erano assenza di sepsi, dimissione in vita e sopravvivenza a 28 giorni (tutte codificate come 0), rispettivamente.
Sono stati selezionati quattro algoritmi di apprendimento automatico supervisionato per rappresentare strategie complementari nell'analisi di dati clinici strutturati. La regressione logistica (LR) è stata utilizzata come modello di riferimento interpretabile per associazioni lineari additive. La foresta casuale (RF) ha rappresentato un insieme basato sul bagging, in grado di modellare relazioni non lineari e interazioni riducendo al contempo la varianza. La macchina a vettori di supporto (SVM) ha rappresentato un classificatore basato sui margini, capace di gestire confini decisionali non lineari in dataset di dimensioni moderate. XGBoost ha rappresentato un algoritmo di boosting regolarizzato, in grado di catturare interazioni di ordine superiore e schemi non lineari. Tutti gli algoritmi hanno utilizzato lo stesso insieme di predittori candidati ed sono stati valutati negli stessi cohorti di addestramento e di validazione interna per ciascuna attività di previsione.
L'analisi SHAP è stata eseguita per il modello con le migliori prestazioni per ciascun esito al fine di quantificare l'importanza globale delle caratteristiche e spiegare le singole previsioni. Lo sviluppo del nomogramma ha seguito procedure specifiche per ciascun esito. Per l'esito sepsi nei reparti generali, i predittori candidati sono stati inseriti in un modello di regressione logistica multivariata e le variabili che sono rimaste statisticamente significative con un valore P < 0,05 sono state incluse nel nomogramma finale. Per i due esiti relativi alla mortalità, l'inclusione dei predittori si è basata sui risultati globali dell'importanza delle caratteristiche SHAP dei corrispondenti modelli con le migliori prestazioni, senza ulteriore eliminazione basata sui valori P.
Durante l'assemblaggio retrospettivo del database, i record mancanti di dati clinici, di laboratorio o relativi all'esito, necessari per l'analisi in questione, sono stati esclusi prima dell'inserimento nel set di dati analitico finale. Non è stato conservato un registro dettagliato della selezione preliminare; pertanto, non è stato possibile ricostruire il numero di record esclusi a causa di dati mancanti né i modelli originali di incompletezza a livello delle singole variabili. Il coorte finale di pazienti nei reparti generali (n = 1.561) e il coorte dell'unità di terapia intensiva (n = 438) non presentavano valori mancanti per le variabili utilizzate nelle analisi corrispondenti (0% di dati mancanti), e non è stata effettuata alcuna imputazione statistica. Tutti i 1.561 pazienti dei reparti generali sono stati inclusi nelle analisi relative alla sepsi e alla mortalità ospedaliera, e tutti i 438 pazienti in terapia intensiva sono stati inclusi nell'analisi della mortalità a 28 giorni. Il grado di completezza delle variabili nei dataset finalizzati è riportato nella Tabella Supplementare 2.
Le analisi basate sull'apprendimento automatico sono state condotte utilizzando la piattaforma di analisi per l'apprendimento automatico. Le analisi statistiche convenzionali sono state eseguite mediante un ambiente open-source per il calcolo statistico e un software statistico. Tutti i test statistici erano a due code e un valore di P < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.