Case report

Angiosarcoma epitelioide primario dell'ovaio con estese metastasi linfonodali: caso clinico e revisione della letteratura

DOI:

10.3791/72232

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14 agosto 2026

 ,  ,  , 
1Department of Gynecology, Gansu Provincial Maternal and Child Health Hospital, 2Department of Gastrointestinal Surgery, Gansu Provincial Maternal and Child Health Hospital, 3Department of Pathology, Gansu Provincial Maternal and Child Health Hospital

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

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Il sarcoma angiosarcomatoso epitelioide ovarico primitivo è una neoplasia vascolare estremamente rara e aggressiva, con diagnosi preoperatoria particolarmente difficile. Questo caso descrive metastasi linfonodali estese a livello pelvico e para-aortico, nonché una diffusa disseminazione intra-addominale, confermate da esame istopatologico e immunohistochimica. È stato possibile eseguire una citoredizione macroscopica completa, ma la prognosi è rimasta sfavorevole, evidenziando la necessità di terapie migliorative a livello mondiale.

Abstract

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Il sarcoma angiosarcomatoso epitelioide (EAS) ovarico primitivo è una neoplasia vascolare estremamente rara e altamente aggressiva, con soltanto casi isolati riportati in letteratura. A causa della sua presentazione clinica aspecifica e delle caratteristiche radiologiche sovrapponibili, la diagnosi preoperatoria è estremamente difficile e spesso simula neoplasie ginecologiche più comuni. Di conseguenza, le evidenze riguardo alla diagnosi e al trattamento ottimali rimangono limitate.

Una donna di 61 anni in postmenopausa ha presentato dolore addominale e una massa pelvica in rapida espansione. L'ecografia, la tomografia computerizzata e la risonanza magnetica hanno evidenziato un gigantesco tumore ipervascolarizzato a livello pelvico, con diffusa linfoadenopatia pelvica e para-aortica, inizialmente suggerente un sarcoma uterino. I livelli sierici di CA125 e di lattato deidrogenasi erano elevati. La laparotomia esplorativa ha rivelato un tumore ipervascolarizzato ovarico destro dominante, con diffusa disseminazione peritoneale e metastasi linfonodali pelviche e para-aortiche di grandi dimensioni. Una valutazione clinica, radiologica, intraoperatoria, patologica macroscopica, istopatologica e immunochimica completa ha dimostrato un'origine ovarica primitiva, senza evidenza di un angiosarcoma primitivo extra-ovarico. La paziente è stata sottoposta a chirurgia citorettiva radicale, comprendente isterectomia totale, salpingo-ooforectomia bilaterale, omentectomia, appendicectomia, resezione delle lesioni metastatiche visibili e linfadenectomia pelvica e para-aortica sistematica, ottenendo una citoreduzione macroscopica completa. L'esame istopatologico ha evidenziato cellule tumorali epitelioide con differenziazione vasiforme, mentre l'immunohistochimica ha mostrato una positività diffusa e intensa per CD31, CD34 e FLI1, confermando la diagnosi di angiosarcoma epitelioide ovarico primitivo. La paziente ha rifiutato la chemioterapia adiuvante, ha sviluppato una rapida progressione della malattia nel post-operatorio ed è deceduta circa 2 mesi dopo l'intervento chirurgico.

Questo caso evidenzia le notevoli difficoltà diagnostiche e il comportamento biologico altamente aggressivo dell'adenocarcinoma epidermoide primitivo ovarico con estese metastasi ai linfonodi pelvici e paraortici e disseminazione intra-addominale diffusa. Per una diagnosi accurata è stata necessaria una correlazione clinico-patologica completa, supportata da valutazione istopatologica e immunoistochimica. Sebbene la citoredazione macroscopica completa e la linfadenectomia sistematica siano state tecnicamente fattibili, il loro beneficio terapeutico non può essere dedotto da un singolo caso. Questa segnalazione amplia la limitata letteratura esistente e sottolinea la necessità di migliorare le strategie diagnostiche, di promuovere la raccolta collaborativa di dati e di sviluppare terapie sistemiche più efficaci per questa rara malignità.

Introduzione

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L'angiosarcoma epitelioide (EAS) è una neoplasia vascolare maligna rara e altamente aggressiva di origine mesenchimale con differenziazione endoteliale, che rappresenta circa l'1%–2% di tutti i sarcomi dei tessuti molli1. L'angiosarcoma epitelioide è una variante istologica distinta dell'angiosarcoma caratterizzata da cellule endoteliali maligne con morfologia epitelioide, marcata atipia citologica e differenziazione vasocostituente, come riconosciuto nell'attuale classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) dei tumori dei tessuti molli e delle ossa2. L'angiosarcoma epitelioide è stato successivamente segnalato in molteplici sedi anatomiche, tra cui cute, seno, rene, tratto gastrointestinale, polmone e pleura3,4,5,6. Sono state inoltre descritte presentazioni rare in sedi insolite, come l'aorta dopo riparazione endovascolare e la regione cranica, dove il tumore può manifestarsi come ematoma subdurale secondario a interessamento del cranio7,8.

L'angiosarcoma è caratterizzato da un comportamento biologico aggressivo, una rapida progressione, una precoce disseminazione metastatica e scarsi esiti di sopravvivenza. La resezione chirurgica rimane il pilastro del trattamento per le forme localizzate e potenzialmente resecabili, poiché consente sia di ottenere tessuto diagnostico sia una citoreduzione terapeutica, mentre la valutazione istopatologica e immunoistochimica rimane essenziale per una diagnosi definitiva9,10. In pazienti selezionati con malattia avanzata ma resecabile, può essere considerata una citoreduzione macroscopica completa al fine di ottenere il massimo ridimensionamento tumorale e un quantitativo adeguato di tessuto per una diagnosi patologica definitiva; tuttavia, le evidenze a sostegno del beneficio terapeutico di una citoreduzione estesa o di una linfadenectomia sistematica nel caso di angiosarcoma epitelioide ovarico primitivo rimangono estremamente limitate a causa della rarità della malattia11,12,13.

Il sarcoma angiosarcomatoso ovarico primitivo è una neoplasia eccezionalmente rara, con soltanto pochi casi isolati riportati in letteratura9,10. Il sottotipo epitelioide è particolarmente infrequente ed è associato a un decorso clinico particolarmente aggressivo. I casi riportati hanno mostrato presentazioni eterogenee, strategie terapeutiche variabili e risultati costantemente scarsi11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22. Poiché le manifestazioni cliniche e gli esiti radiologici sono aspecifici, l’EAS ovarico viene spesso diagnosticato erroneamente in sede preoperatoria come carcinoma ovarico epiteliale, malattia metastatica o sarcoma uterino9,10,19,22. Inoltre, nel sospetto diagnostico differenziale va considerato l’angiosarcoma metastatico che interessa l’ovaio, rendendo essenziale una correlazione completa clinico-radiologica, intraoperatoria, istopatologica ed immunohistochimica per stabilire un’origine ovarica primitiva. Questa incertezza diagnostica complica la pianificazione chirurgica e le decisioni intraoperatorie, in particolare riguardo all’estensione della chirurgia citoreduzione e alla gestione dei linfonodi sospetti clinicamente nelle forme avanzate.

L'obiettivo generale del presente rapporto è ampliare le limitate evidenze clinicopatologiche relative all'angiosarcoma epitelioide ovarico primitivo (EAS) e fornire ulteriori informazioni sulle sue sfide diagnostiche, sul comportamento metastatico, sulla gestione chirurgica e sugli esiti clinici. Presentiamo un caso raro di angiosarcoma epitelioide ovarico primitivo con estese metastasi ai linfonodi pelvici e para-aortici, inizialmente diagnosticato erroneamente come sarcoma uterino, insieme a una revisione dei casi precedentemente pubblicati. La diagnosi di angiosarcoma epitelioide ovarico primitivo è stata supportata dalla presenza di una massa ovarica predominante a destra, dalla relazione macroscopica e microscopica del tumore con il tessuto ovarico, dalla distribuzione della malattia metastatica e da una valutazione clinica e radiologica completa che non ha evidenziato segni di un angiosarcoma primitivo in un altro sito anatomico. La motivazione alla base della presentazione di questo caso risiede nell'estrema rarità di metastasi linfonodali diffuse e di una disseminazione intra-addominale diffusa, caratteristiche scarsamente documentate nella letteratura attuale. Sebbene la citoredizione macroscopica completa con linfadenectomia pelvica e para-aortica sistematica fosse tecnicamente fattibile in questa paziente, il presente rapporto non implica un beneficio terapeutico o sulla sopravvivenza derivante da questo approccio; piuttosto, ne illustra il ruolo nel raggiungere una resezione macroscopica completa, una valutazione patologica accurata e la documentazione dell'estensione della malattia. Contestualizzando questo caso all'interno dell'ampia letteratura pubblicata, miriamo ad aiutare medici e chirurghi a riconoscere scenari clinici in cui l'EAS ovarico dovrebbe essere considerato nella diagnosi differenziale di tumori pelvici ipervascolarizzati ad accrescimento rapido con coinvolgimento linfonodale esteso.

Presentazione del caso

Una donna postmenopausale di 61 anni si è presentata al Dipartimento di Ginecologia dell'Ospedale Provinciale per la Salute Materno-Infantile del Gansu nel marzo 2023 con una storia di dolore addominale intermittente e aumento progressivo dell'addome durata due settimane. L'esame fisico ha rivelato una grande massa addomino-pelvica che si estendeva di circa 10 cm al di sopra dell'ombelico. Gli esami di laboratorio hanno mostrato livelli elevati di CA125 sierico (156,1 U/mL) e di lattato deidrogenasi (257 U/L), mentre gli altri marcatori tumorali ginecologici di routine erano entro i limiti normali.

L'ecografia pelvica, la tomografia computerizzata con mezzo di contrasto e la risonanza magnetica hanno evidenziato una grande massa ipervascolare nell'annessi destro con diffusa linfoadenopatia pelvica e paraortica, suscitando il sospetto di una neoplasia ginecologica avanzata, inizialmente ritenuta un sarcoma dell'utero. L'imaging preoperatorio completo non ha mostrato evidenze di una neoplasia vascolare primitiva al di fuori della pelvi.

Al paziente è stata eseguita una laparotomia esplorativa con l'obiettivo di una citoredizione macroscopica completa e di una diagnosi definitiva. Intraoperatoriamente, è stato identificato un tumore ipervascolarizzato ovarico destro dominante con diffusa disseminazione peritoneale e coinvolgimento massivo dei linfonodi pelvici e paraortici, ed è stata effettuata una chirurgia citoreduttiva radicale. La diagnosi finale di angiosarcoma epitelioide ovarico primitivo è stata stabilita mediante valutazione istopatologica e immunohistochimica. Nonostante un recupero postoperatorio inizialmente senza complicazioni, il paziente ha rifiutato la chemioterapia adiuvante, ha sviluppato una malattia metastatica rapidamente progressiva ed è deceduto circa 2 mesi dopo l'intervento. Il decorso clinico complessivo è riassunto nella Tabella 1.

Diagnosi, Valutazione e Piano

Il paziente presentava una massa addomino-pelvica in rapida espansione, dolore addominale, livelli elevati sierici di CA125 e di lattato deidrogenasi e reperti di imaging suggestivi di una neoplasia ginecologica avanzata. L'ecografia pelvica, la tomografia computerizzata con mezzo di contrasto e la risonanza magnetica hanno evidenziato una grande massa ipervascolare dell'annessi destro con estesa linfoadenopatia pelvica e para-aortica. L'imaging preoperatorio completo non ha mostrato evidenze di una neoplasia vascolare primitiva al di fuori della pelvi.

La diagnosi differenziale includeva sarcoma uterino, carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma metastatico e altri sarcomi ginecologici primitivi, nonché neoplasie vascolari ed epitelioide meno comuni. Poiché i reperti radiologici erano aspecifici, non fu possibile stabilire una diagnosi preoperatoria definitiva. Data l'estensione della malattia, ma potenzialmente resecabile, si è proceduto a laparotomia esplorativa con l'obiettivo di ottenere una citoredizione macroscopica completa e una diagnosi patologica definitiva. Non è stata eseguita l'esame istologico intraoperatorio con sezione congelata poiché i reperti operatori indicavano che sarebbe stata necessaria una chirurgia citoreduttiva immediata, indipendentemente dal reperto patologico.

Al paziente è stata eseguita isterectomia totale, salpingo-ooforectomia bilaterale, omentectomia, appendicectomia, resezione delle lesioni metastatiche visibili e linfadenectomia pelvica e para-aortica sistematica, ottenendo una citoriduzione macroscopica completa. La valutazione istopatologica e immunoistochimica ha confermato la diagnosi di angiosarcoma epitelioide ovarico primitivo. È stata raccomandata chemioterapia adiuvante a causa della natura aggressiva della malattia e del coinvolgimento metastatico esteso; tuttavia, il paziente ha rifiutato ulteriori trattamenti e successivamente ha sviluppato una malattia rapidamente progressiva.

Protocollo

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La gestione chirurgica è stata eseguita in conformità con le linee guida etiche istituzionali e nazionali. Il caso clinico e il protocollo chirurgico sono stati esaminati e approvati dal Comitato Etico Istituzionale dell'Ospedale Provinciale per la Salute Materno-Infantile del Gansu. È stato ottenuto dal paziente il consenso informato scritto per il trattamento e la pubblicazione dei dettagli del caso e delle immagini associate prima del decesso.

1. Valutazione clinica preoperatoria

  1. Valutazione clinica iniziale
    1. Al paziente è stata effettuata una valutazione clinica dettagliata a seguito della comparsa di dolore addominale intermittente e di un progressivo aumento del volume addominale. È stata raccolta un’anamnesi medica completa, inclusa l’anamnesi ginecologica, chirurgica, cardiovascolare, familiare, occupazionale e ambientale.
    2. È stata eseguita un’esame fisico per valutare la distensione addominale, le caratteristiche della massa palpabile e la presenza di segni di malattia metastatica.
    3. La valutazione clinica ha inoltre incluso l’analisi di eventuali caratteristiche cliniche suggestive di una neoplasia primaria extra-ovarica. Nessun reperto clinico indicava una neoplasia vascolare primaria al di fuori del tratto genitale femminile, e successive valutazioni radiologiche e intraoperatorie non hanno evidenziato alcuna evidenza di un altro angiosarcoma primitivo.
  2. Indagini di laboratorio
    1. Sono state eseguite indagini ematologiche e biochimiche di base, compresi emocromo completo, test di funzionalità epatica e renale, elettroliti sierici e profilo della coagulazione.
    2. La valutazione dei marcatori tumorali ha incluso i livelli sierici di CA125, lattato deidrogenasi (LDH), CA19-9, CA15-3, antigene carcinoembrionario (CEA) e proteina 4 dell’epididimo umano (HE4), al fine di supportare la diagnosi differenziale di una neoplasia ginecologica.
      ​NOTA: sebbene i livelli sierici di CA125 e LDH fossero elevati, questi biomarcatori sono stati interpretati come indicatori aspecifici del carico tumorale, del coinvolgimento peritoneale e di una malattia intra-addominale estesa, piuttosto che come biomarcatori diagnostici dell’angiosarcoma ovarico epitelioide primitivo.
  3. Valutazione radiologica
    1. È stata inizialmente eseguita un’ecografia pelvica per caratterizzare la massa pelvica e valutare la vascolarizzazione interna. I risultati ecografici rappresentativi sono mostrati nella Figura Supplementare 1.
    2. In seguito, sono state eseguite una tomografia computerizzata (TC) con mezzo di contrasto e una risonanza magnetica (RM) dell’addome e del bacino per determinare l’origine del tumore, l’invasione locale, il coinvolgimento linfonodale e la disseminazione intra-addominale. La TC con mezzo di contrasto ha evidenziato una massa ipervascolare dell’annesso destro con linfonodi pelvici e para-aortici ingranditi (Figura Supplementare 2).
      NOTA: Tutti gli esami di imaging sono stati revisionati indipendentemente da radiologi esperti nell’imaging in oncologia ginecologica.
    3. L’ecografia ha evidenziato dimensioni massime del tumore di circa 31 cm × 28 cm, mentre la RM ha mostrato una lesione di dimensioni 19,5 cm × 20,1 cm nel piano assiale. Queste differenze riflettevano la variabilità tra modalità di imaging, piano di misurazione e tecnica di valutazione.
    4. L’imaging morfologico completo non ha evidenziato segni di un angiosarcoma primitivo o di altre malignità vascolari in altri siti anatomici, sostenendo un’origine ovarica primaria.

2. Pianificazione diagnostica preoperatoria

  1. Valutazione della diagnosi differenziale
    1. In base alla presentazione clinica, agli esami di laboratorio e all'imaging multimodale, la diagnosi differenziale includeva sarcoma uterino, carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma metastatico e altri sarcomi ginecologici primitivi.
    2. Condizioni meno comuni da considerare includevano angiosarcoma metastatico, sarcoma epitelioidi, melanoma maligno, emangioendotelioma epitelioidi, neoplasie mülleriane, tumori a cellule del cordone sessuale e del stroma e altre neoplasie vascolari epitelioidi.
    3. Un imaging preoperatorio completo non ha evidenziato segni di una malignità vascolare primitiva al di fuori della pelvi.
      NOTA: Poiché i reperti radiologici erano aspecifici e si sovrapponevano a quelli di diversi tumori ginecologici, non fu possibile stabilire una diagnosi preoperatoria definitiva.
  2. Decisioni chirurgiche
    1. Il caso della paziente è stato esaminato da un'équipe multidisciplinare di oncologia ginecologica. Sulla base dei reperti clinici, degli studi di imaging e della presenza di una malattia avanzata ma potenzialmente resecabile, è stata raccomandata una laparotomia esplorativa.
    2. Gli obiettivi principali dell'intervento chirurgico erano stabilire una diagnosi definitiva mediante valutazione istopatologica e ottenere una citoredizione macroscopica completa quando tecnicamente fattibile.

3. Procedura operatoria

  1. Laparotomia esplorativa
    1. Sotto anestesia generale, è stata eseguita una laparotomia esplorativa mediante incisione addominale mediana. La cavità addominale è stata ispezionata sistematicamente per determinare l'origine del tumore e l'estensione della disseminazione metastatica.
    2. L'esplorazione sistematica ha incluso la valutazione della cavità peritoneale, della superficie epatica, del diaframma, dell'omento, dell'intestino, del mesentere, degli organi pelvici, del retroperitoneo e della regione para-aortica.
    3. Particolare attenzione è stata rivolta all'identificazione del sito tumorale dominante ed all'esclusione di un'angiosarcoma primitivo o di un'altra malignità vascolare in una sede anatomica diversa. I risultati radiologici preoperatori e quelli intraoperatori rappresentativi sono mostrati in Figura 1.
    4. Non è stata riscontrata evidenza di angiosarcoma primitivo al di fuori dell'ovaio durante l'esplorazione intra-addominale sistematica.
      NOTA: Non è stata eseguita l'esame istologico intraoperatorio su sezione congelata poiché la disseminazione intra-addominale estesa, la malattia linfonodale pelvica e para-aortica di grandi dimensioni e il carico tumorale tecnicamente resecabile hanno richiesto un'immediata chirurgia citoreduttiva radicale per ottenere una resezione macroscopica completa e un campione adeguato per la diagnosi istopatologica definitiva.
  2. Valutazione tumorale intraoperatoria
    1. Il tumore primitivo è stato identificato come originante dall'ovaio destro e si è presentato con marcata vascolarizzazione e superficie nodulare irregolare. Il tumore dominante era localizzato nell'ovaio destro e mostrava continuità macroscopica con il tessuto ovarico.
    2. La valutazione intraoperatoria ha documentato il coinvolgimento metastatico dell'ovaio sinistro, della sierosa uterina, della cervice, del peritoneo pelvico, del mesentere del sigma, dell'appendice e dei linfonodi pelvici e para-aortici. L'estensione della disseminazione metastatica è stata documentata sistematicamente prima della resezione, e la citoreduzione macroscopica completa è stata considerata tecnicamente realizzabile.
  3. Chirurgia citoreduttiva radicale
    1. È stata quindi eseguita una chirurgia citoreduttiva radicale, comprendente isterectomia totale, salpingo-ooforectomia bilaterale, omentectomia, appendicectomia, resezione di tutte le lesioni metastatiche visibili e linfadenectomia pelvica e para-aortica sistematica.
    2. La linfadenectomia pelvica ha incluso i distretti linfonodali bilaterali iliaco esterno, iliaco interno, otturatorio e iliaco comune, mentre la linfadenectomia para-aortica si è estesa dalla biforcazione aortica fino al livello dell'arteria mesenterica inferiore.
    3. La resezione chirurgica è proseguita fino al raggiungimento della citoreduzione macroscopica completa (CC-0). La citoreduzione macroscopica completa è stata confermata mediante ispezione e palpazione sistematica della cavità addominale al termine dell'intervento, senza residuo tumorale visibile.
      NOTA: L'obiettivo della linfadenectomia sistematica in questo paziente era facilitare una stadiazione patologica accurata e la resezione di linfonodi metastatici di grandi dimensioni, piuttosto che implicare un beneficio terapeutico o sulla sopravvivenza dimostrato.
  4. Monitoraggio e gestione intraoperatoria
    1. La perdita ematica stimata e la durata dell'intervento sono state registrate durante tutta la procedura. È stato mantenuto un monitoraggio emodinamico continuo, comprendente elettrocardiografia, pressione arteriosa, pulsossimetria, anidride carbonica al capo espiratorio e diuresi, secondo la pratica anestesiologica standard.
    2. È stata somministrata sostituzione di fluidi cristalloidi per via endovenosa in base alle indicazioni cliniche.

4. Valutazione istopatologica e immunoistochimica

  1. Elaborazione del tessuto
    1. I campioni chirurgici resecati sono stati fissati in formalina neutra tamponata al 10% per 24–48 h, elaborati mediante protocolli standard automatizzati per l'elaborazione dei tessuti e inclusi in paraffina secondo le procedure istopatologiche di routine.
    2. Sezioni tissutali rappresentative sono state ottenute dal tumore ovarico primitivo, dalle annessi bilaterali, dall'utero, dalla cervice, dal peritoneo pelvico, dal mesentere sigmoideo, dall'appendice, dall'omento e da tutti i linfonodi resecati.
    3. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono stati tagliati a uno spessore di circa 4 µm, e colorati con ematossilina-eosina (HE) per la valutazione microscopica.
    4. La valutazione patologica macroscopica ha incluso la misurazione delle dimensioni e del peso del tumore, la valutazione del coinvolgimento della superficie ovarica, dell'emorragia, della necrosi tumorale, dello stato dei margini chirurgici, dell'invasione linfatica e vascolare e delle metastasi linfonodali regionali.
  2. Esame istopatologico
    1. L'esame microscopico ha valutato l'architettura tumorale, l'atipia citologica, l'attività mitotica, la differenziazione vasiforme, la formazione di canali vascolari e il coinvolgimento metastatico dei tessuti e dei linfonodi resecati.
    2. L'analisi istopatologica ha inoltre documentato canali vascolari anastomosanti irregolari, lumi contenenti eritrociti intracitoplasmatici, necrosi tumorale, invasione linfatica e vascolare, coinvolgimento della superficie ovarica e stato dei margini chirurgici.
    3. L'attività mitotica è stata quantificata contando le figure mitotiche in 10 campi microscopici consecutivi ad alto ingrandimento (HPFs).
    4. I linfonodi regionali sono stati esaminati singolarmente per determinare il numero di linfonodi metastatici, le dimensioni dei depositi metastatici e la presenza o assenza di estensione extranodale.
    5. La stadiazione patologica è stata assegnata secondo il sistema di stadiazione del carcinoma ovarico FIGO e la Classificazione TNM dell’AJCC (8ª edizione).
  3. Analisi immunoenzimatica
    1. La colorazione immunoenzimatica è stata eseguita utilizzando marcatori endoteliali, tra cui CD31, CD34 e FLI1. Sono stati valutati ulteriori marcatori, tra cui citocheratina (AE1/AE3), antigene della membrana epiteliale (EMA), ERG, D2-40, PAX8, WT1, HMB45, TFE3, CD10, vimentina, SMARCA4 (BRG1), BCOR, Ki-67 e p53, al fine di escludere diagnosi alternative e confermare la differenziazione endoteliale.
      1. La colorazione è stata effettuata su sezioni di tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina, utilizzando anticorpi clinici validati secondo le raccomandazioni del produttore, dopo recupero dell'antigene indotto dal calore.
      2. Sono stati inclusi controlli esterni positivi e negativi appropriati in ogni serie di colorazione. La colorazione membranosa è stata valutata per CD31 e CD34; la colorazione nucleare per FLI1, ERG, PAX8, WT1, TFE3, SMARCA4, BCOR, Ki-67 e p53; e la colorazione citoplasmatica e/o membranosa per citocheratina (AE1/AE3), EMA, D2-40, HMB45, CD10 e vimentina, in base alla localizzazione attesa di ciascun marcatore.
      3. L'immunoreattività è stata valutata indipendentemente da due patologi esperti. L'intensità della colorazione è stata classificata come 0 (negativa), 1+ (debole), 2+ (moderata) o 3+ (forte), e la percentuale di cellule tumorali positive è stata registrata.
        ​NOTA:. Informazioni dettagliate riguardo ai cloni degli anticorpi, ai produttori, ai numeri di catalogo (ove disponibili), alle diluizioni di lavoro, alle condizioni di recupero dell'antigene, al sistema di rilevamento e alla piattaforma di colorazione sono fornite nella Tabella dei Materiali allegata.

5. Gestione postoperatoria e follow-up

  1. Cura postoperatoria immediata
    1. Dopo l'intervento chirurgico, il paziente è stato sottoposto a un monitoraggio postoperatorio di routine, compresa la valutazione dei segni vitali, l'esame addominale, il controllo del dolore, l'equilibrio idrico e indagini di laboratorio.
    2. Sono stati eseguiti esami ematochimici completi, analisi biochimiche del siero e misurazioni emoglobiniche postoperatorie in base ai protocolli istituzionali postoperatori.
    3. I livelli sierici di CA125 e di lattato deidrogenasi (LDH) sono stati rivalutati durante il follow-up postoperatorio.
  2. Pianificazione del trattamento adiuvante
    1. È stata raccomandata una chemioterapia sistemica adiuvante a causa della malattia metastatica estesa e del comportamento biologico altamente aggressivo del sarcoma angiosarcomatoso epitelioide ovarico primitivo.
    2. Successivamente alla revisione multidisciplinare in oncologia ginecologica della diagnosi istopatologica finale, delle metastasi linfonodali pelviche e para-aortiche estese e dello stadio avanzato della malattia, è stato consigliato un trattamento chemioterapico sistemico postoperatorio.
    3. Sono state discusse in modo approfondito con la paziente e la sua famiglia le opzioni terapeutiche disponibili, i benefici previsti, gli effetti avversi potenziali e la prognosi sfavorevole associata a questa neoplasia.
      ​NOTA: Nonostante una consulenza dettagliata, la paziente ha rifiutato ulteriori trattamenti oncologici sistemici.
  3. Valutazione dell'esito clinico
    1. Il follow-up clinico ha incluso la valutazione di complicanze postoperatorie, la risposta biochimica e la presenza di segni di progressione della malattia.
    2. La valutazione di follow-up ha compreso esami clinici seriali, indagini di laboratorio e valutazione radiologica quando clinicamente indicato.
    3. È stata confermata durante il follow-up la progressione della malattia metastatica intraddominale, sulla base del peggioramento clinico e dei reperti radiologici.

Risultati

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dopo un'adeguata valutazione preoperatoria e laparotomia esplorativa, è stato identificato intraoperatoriamente un tumore dominante ipervascolarizzato originato dall'ovaio destro. È stata osservata un'ampia disseminazione metastatica che interessava l'ovaio controlaterale, la sierosa uterina, la cervice, il peritoneo pelvico, il mesentere del sigma, l'appendice e i linfonodi pelvici e para-aortici. Figura 1 illustra i reperti radiologici preoperatori e i reperti chirurgici intraoperatori. È stata eseguita con successo una chirurgia citoreduttiva radicale, comprendente isterectomia totale, salpingo-ooforectomia bilaterale, omentectomia, appendicectomia, resezione delle lesioni metastatiche visibili e linfadenectomia pelvica e para-aortica sistematica, raggiungendo una citoreduzione macroscopica completa (CC-0) senza malattia residua visibile. La durata dell'intervento è stata di circa 210 minuti, con una perdita ematica stimata di circa 1.000 mL, e non si sono verificate complicanze intraoperatorie maggiori. La Figura 1 illustra i reperti radiologici preoperatori e i reperti chirurgici intraoperatori, inclusa la grande massa pelvica, i linfonodi para-aortici ingranditi, il tumore ipervascolarizzato dell'ovaio destro e il campo operatorio dopo la linfadenectomia.

L'esame istopatologico macroscopico ha dimostrato che l'ovaio destro era sostituito da un tumore solido emorragico multinodulare che misurava 29,8 cm × 27,1 cm × 15,4 cm e pesava 3.850 g. Il tumore presentava una superficie esterna irregolare con coinvolgimento della superficie ovarica, rottura capsulare focale, emorragia estesa, superfici di sezione friabili di colore bianco-giallastro e necrosi geografica multifocale che coinvolgeva circa il 35% del tumore. Microscopicamente, la neoplasia era costituita da lamine e nidi di cellule epiteliodi con abbondante citoplasma eosinofilo, marcata atipia nucleare, canali vascolari anastomizzanti irregolari, lumi intracitoplasmatici contenenti eritrociti, compatibili con differenziazione vasiforme, e frequente attività mitotica (18 mitosi ogni 10 campi ad alto ingrandimento). Era presente invasione linfangica, mentre tutti i margini di resezione chirurgica erano liberi da tumore, con il margine più vicino nel tessuto molle che misurava 6 mm. L'esame istopatologico ha confermato il coinvolgimento metastatico dell'ovaio controlaterale, della sierosa uterina con invasione miometriale superficiale, della cervice, del peritoneo pelvico, del mesentere del sigma, dell'appendice e dei linfonodi regionali. Sono stati esaminati complessivamente 30 linfonodi, di cui 11 contenevano tumore metastatico, inclusi 5 su 16 linfonodi pelvici e 6 su 14 linfonodi para-aortici. Il deposito linfonodale metastatico più grande misurava 2,1 cm all'interno di un linfonodo para-aortico ed era presente estensione extranodale in due linfonodi para-aortici. Questi reperti corrispondevano allo stadio FIGO IIIC (secondo il sistema di stadiazione per carcinoma ovarico FIGO) e alla classificazione TNM AJCC (8ª edizione): pT3c pN1 M0. Tutti i reperti macroscopici, microscopici, immunohistochimici, linfonodali e di stadiazione sono riassunti nella Tabella 2 e Tabella 3.

L'esame istopatologico ha evidenziato lamine e nidi di cellule tumorali epitelioide con marcata atipia nucleare, canali vascolari irregolari e lumi intracitoplasmatici contenenti eritrociti, compatibili con una differenziazione vasiformante. L'analisi immunohistochimica ha mostrato un'espressione diffusa e intensa (3+) dei marcatori endoteliali CD31 (95%), CD34 (92%) e FLI1 (90%), confermando la differenziazione endoteliale e la diagnosi di angiosarcoma epitelioide ovarico primitivo. Anche la vimentina (98%), SMARCA4 (88%) e CD10 (72%) hanno mostrato una positività immunoreattiva (2+), mentre il p53 ha presentato un'overespressione nucleare diffusa e aberrante (3+) in circa l'80% delle cellule tumorali, e l'indice di proliferazione Ki-67 era di circa il 45%, indicando un'elevata attività proliferativa. Al contrario, ERG, citocheratina (AE1/AE3), antigene della membrana epiteliale (EMA), PAX8, WT1, D2-40, HMB45, TFE3 e BCOR erano negativi, escludendo neoplasie epiteliali, mülleriane, melanocitiche, linfatiche e altre neoplasie epitelioide. Il profilo immunohistochimico completo, compresa l'intensità della colorazione e la percentuale di cellule tumorali positive, è riassunto nella Tabella 3. I risultati istopatologici e immunohistochimici rappresentativi sono presentati nella Figura 2, mentre la Figura supplementare 3 illustra il profilo immunofenotipico più ampio utilizzato per escludere diagnosi alternative. La correlazione tra le caratteristiche istomorfologiche e il profilo immunofenotipico ha confermato la diagnosi di angiosarcoma epitelioide ovarico primitivo.

Dopo l'intervento, i livelli sierici di CA125 sono diminuiti da 156,1 U/mL preoperatori a 65,21 U/mL due settimane dopo l'intervento chirurgico, mentre l'LDH è diminuita da 257 U/L a 180 U/L, riflettendo una riduzione temporanea del carico tumorale piuttosto che una risposta del biomarcatore specifica per la malattia. La paziente si è ripresa senza complicanze postoperatorie gravi ed è stata dimessa in condizioni cliniche stabili. Tuttavia, nonostante la resezione macroscopica completa, si è verificato un rapido progresso della malattia dopo che la paziente ha rifiutato la chemioterapia sistemica adiuvante, ed è deceduta circa due mesi dopo l'intervento. Un riassunto comparativo dei casi precedentemente riportati di angiosarcoma ovarico primitivo e del caso attuale è riportato nella Tabella 49,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22. Questo decorso clinico sottolinea il comportamento biologico altamente aggressivo dell'angiosarcoma epitelioide ovarico primitivo e l'efficacia limitata della sola chirurgia nel controllo della malattia metastatica avanzata.

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Figura 1: Reperti radiologici e intraoperatori. (A) Risonanza magnetica sagittale (RM) che mostra una massa ipervascolarizzata dell'annessi destro di dimensioni 19,5 × 20,1 cm (freccia), inizialmente interpretata come sarcoma uterino a causa delle grandi dimensioni e della relazione anatomica con l'utero. (B) RM coronale che evidenzia linfonodi pelvici e para-aortici ingranditi (frecce), compatibili con coinvolgimento linfonodale metastatico. (C) Fotografia intraoperatoria che mostra il tumore ipervascolarizzato principale originato dall'ovaio destro, con morfologia superficiale nodulare. (D) Campione di linfonodo para-aortico resecato che evidenzia una malattia linfonodale metastatica voluminosa. (E) Campo operatorio dopo citoriduzione macroscopica completa (CC-0), comprendente isterectomia totale, salpingo-ooforectomia bilaterale, omentectomia, appendicectomia, resezione delle lesioni metastatiche visibili e linfadenectomia pelvica e para-aortica sistematica. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

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Figura 2: Risultati istopatologici e immunoenzimatici. (A) Colorazione con ematossilina ed eosina (H&E) (ingrandimento originale ×200; barra della scala = 50 µm) che mostra lamine e nidi di cellule tumorali epitelioide con canali vascolari anastomizzanti irregolari, marcata atipia nucleare e lumi contenenti eritrociti nel citoplasma, compatibili con differenziazione vasiforme. (B) Colorazione immunoenzimatica per CD31 (×200; barra della scala = 50 µm) che mostra positività membranosa diffusa e intensa. (C) Colorazione immunoenzimatica per CD34 (×200; barra della scala = 50 µm) che mostra positività membranosa diffusa e intensa. (D) Colorazione immunoenzimatica per FLI1 (×200; barra della scala = 50 µm) che mostra positività nucleare diffusa e intensa, confermando la differenziazione endoteliale. Il profilo immunoenzimatico completo del caso in esame è riassunto in Tabella 3, e ulteriori risultati immunoenzimatici rappresentativi sono mostrati in Figura Supplementare 3. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Tabella 1: Casi pubblicati di angiosarcoma ovarico primitivo e confronto con il caso in esame. Cliccare qui per scaricare questa tabella.

Tabella 2: Cronologia degli eventi clinici dall'esordio iniziale all'esito clinico finale. Cliccare qui per scaricare questa tabella.

Tabella 3: Profilo immunoistochimico del caso in esame. Abbreviazioni: AJCC, American Joint Committee on Cancer; FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics; HPF, campo ad alto ingrandimento. Cliccare qui per scaricare questa tabella.

Tabella 4: Risultati patologici macroscopici, microscopici, dei linfonodi e della stadiazione patologica del caso in esame. Abbreviazioni: BSO, salpingo-ooforectomia bilaterale; MAID, mesna, doxorubicina (adriamicina), ifosfamide e dacarbazina; TAH, isterectomia addominale totale.*Lo stadio IIIC deve essere mantenuto solo se corrispondeva allo stadio patologico istituzionale. †Dimensioni tumorali patologiche. L'ecografia preoperatoria ha rilevato 31 cm × 28 cm, mentre la risonanza magnetica ha misurato 19,5 cm × 20,1 cm. Cliccare qui per scaricare questa tabella.

Figura supplementare 1: Risultati dell'ecografia con Doppler colorato. Ecografia con Doppler colorato che mostra una grande massa pelvica eterogenea a ecogenicità mista, di dimensioni approssimative di 31 × 28 cm, localizzata al di sopra dell'utero, con marcata vascolarizzazione interna compatibile con un neoplasia ipervascolarizzata.Cliccare qui per scaricare il file.

Figura supplementare 2: Risultati della tomografia computerizzata con mezzo di contrasto. Tomografia computerizzata (TC) con mezzo di contrasto dell'addome e del bacino che mostra una grande massa ipervascolare nell'annessi destro, inizialmente sospettata di rappresentare un sarcoma uterino, insieme a numerosi linfonodi pelvici e para-aortici ingranditi, compatibili con coinvolgimento metastatico. Non è stata riscontrata evidenza radiologica di una neoplasia vascolare primitiva in un altro sito anatomico.Cliccare qui per scaricare il file.

Figura supplementare 3: Profilo immunohistochimico esteso del caso in esame. Colorazioni immunohistochimiche rappresentative che mostrano espressione positiva di CD31 (A), CD34 (B), FLI1 (C), vimentina (E), CD10 (F), Ki-67 (G; indice di proliferazione approssimativamente del 45%), p53 (H; sovraespressione nucleare aberrante diffusa che interessa circa l'80% delle cellule tumorali) e SMARCA4 (I). Le cellule tumorali erano negative per ERG (D), citocheratina (AE1/AE3) (J), antigene della membrana epiteliale (EMA) (K), HMB45 (L), TFE3 (M), D2-40 (N), PAX8 (O), WT1 (P) e BCOR (Q), escludendo così neoplasie epiteliali, mülleriane, melanocitiche, linfatiche e diverse altre neoplasie epitelioide. Tutte le immagini sono state acquisite alla stessa ingrandimento originale (×200); barra della scala = 50 µm.Cliccare qui per scaricare questo file.

Discussione

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L'angiosarcoma ovarico primitivo è una neoplasia maligna eccezionalmente rara e altamente aggressiva di origine endoteliale vascolare. L'analisi clinicopatologica più ampia è stata riportata da Nielsen et al.11, i quali hanno descritto sette casi di angiosarcoma ovarico, sottolineando il comportamento biologico aggressivo e la prognosi sfavorevole associati a questa entità. Successivi rapporti11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22 hanno ulteriormente ampliato la limitata letteratura, mostrando presentazioni cliniche eterogenee ma esiti costantemente sfavorevoli. La revisione aggiornata dei casi pubblicati dimostra ulteriormente che la maggior parte dei pazienti presenta una malattia in stadio avanzato, una diffusa disseminazione extra-ovarica e una scarsa sopravvivenza nonostante il trattamento multimodale, evidenziando l'assenza di strategie diagnostiche e terapeutiche standardizzate per questa neoplasia eccezionalmente rara.

Gli angiosarcomi in generale sono caratterizzati da una rapida progressione, una diffusione precoce e scarsi esiti di sopravvivenza23. Possono insorgere de novo o in seguito a fattori predisponenti, tra cui linfedema cronico, radioterapia precedente, esposizione a carcinogeni ambientali e sindromi genetiche come la neurofibromatosi di tipo 1, le patologie associate a BRCA e la sindrome di Maffucci23,24,25. L'istogenesi dell'angiosarcoma ovarico primitivo rimane in gran parte poco chiara. I meccanismi proposti includono la trasformazione maligna delle cellule endoteliali vascolari ovariche, la differenziazione da cellule stromali mesenchimali pluripotenti e la trasformazione maligna all'interno di lesioni ovariche preesistenti, come teratomi cistici maturi o altri neoplasmi ovarici11,12,19. Diversi angiosarcomi ovarici descritti in letteratura sono insorti in associazione con teratomi cistici maturi, tumori epiteliali o tumori misti a cellule germinali11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22. Al contrario, un'ampia esame istopatologico nel caso in esame non ha rilevato alcun neoplasma ovarico associato, sostenendo la diagnosi di un angiosarcoma epitelioide ovarico primitivo insorto de novo.

I tassi di sopravvivenza a cinque anni riportati variano dal 31% al 43%, con una sopravvivenza mediana compresa tra 16 e 42 mesi a seconda della localizzazione del tumore e dello stadio alla diagnosi26,27,28,29. Il comportamento biologico aggressivo dell'angiosarcoma è ulteriormente illustrato da casi descritti di angiosarcomi epitelioide pleurici, gastrointestinali, mesenterici e cranici, tutti caratterizzati da rapida progressione e elevato potenziale metastatico30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41. Anche il paziente di questo studio ha presentato numerose caratteristiche prognostiche sfavorevoli, tra cui un tumore ovarico gigante, una disseminazione intra-addominale diffusa e metastasi linfonodali estese a livello pelvico e para-aortico, seguite da rapida progressione postoperatoria nonostante una citoredizione macroscopicamente completa, riscontri coerenti con il comportamento biologico altamente aggressivo descritto in studi precedenti. L'estesa invasione linfangiovascolare, il coinvolgimento della superficie ovarica, l'estensione extranodale, l'elevata attività mitotica (18/10 campi ad alto ingrandimento), l'indice di proliferazione Ki-67 elevato (45%) e l'overespressione diffusa e aberrante di p53 osservati nel caso attuale confermano ulteriormente il comportamento biologico altamente aggressivo dell'angiosarcoma epitelioide ovarico.

Istologicamente, l'angiosarcoma epitelioide rappresenta un sottotipo distinto caratterizzato da morfologia epitelioide, marcata atipia citologica e differenziazione vasocentrica25,31. I reperti microscopici caratteristici includono lamine e nidi di cellule tumorali epitelioidi con abbondante citoplasma eosinofilo, canali vascolari irregolari, intensa attività mitotica e lumi intracitoplasmatici contenenti eritrociti31. L'analisi immunohistochimica rimane essenziale per la diagnosi definitiva, con forte positività per marcatori endoteliali quali CD31, CD34, ERG e FLI1, che supportano la differenziazione vascolare32,35. Tra questi marcatori, CD31 è considerato il marcatore endoteliale più sensibile e specifico32. Nel caso in esame, l'espressione diffusa di CD31, CD34 e FLI1 ha confermato la differenziazione endoteliale, mentre l'assenza di marcatori epiteliali, mülleriani, melanocitici, linfatici e delle cellule del cordone sessuale-stromali ha escluso carcinoma metastatico, sarcoma epitelioide, melanoma maligno, tumori mülleriani, tumori del cordone sessuale-stromali, emangioendotelioma epitelioide e altre neoplasie vascolari epitelioidi. L'espressione aberrante del p53 e un elevato indice di proliferazione Ki-67 hanno ulteriormente supportato il comportamento biologico altamente aggressivo del tumore. Sebbene ERG sia considerato un marcatore endoteliale sensibile, sono stati segnalati occasionali angiosarcomi epitelioidi ERG-negativi; pertanto, la diagnosi dovrebbe basarsi sul profilo morfologico e immunofenotipico complessivo piuttosto che su un singolo marcatore32. Studi molecolari emergenti hanno inoltre identificato alterazioni genetiche ricorrenti che coinvolgono PTPRB, PLCG1, CIC, KDR e amplificazione di MYC, contribuendo a una migliore comprensione della patogenesi dell'angiosarcoma e di potenziali bersagli terapeutici33,42,43.

Dal punto di vista clinico, l'angiosarcoma ovarico si presenta frequentemente con sintomi aspecifici come dolore addominale, distensione addominale, anemia o una massa pelvica palpabile, il che determina un ritardo nella diagnosi11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22. Anche gli esiti di imaging sono aspecifici e possono simulare un carcinoma ovarico epiteliale, una malattia metastatica o un sarcoma uterino11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22. Nel caso in esame, l'imaging preoperatorio inizialmente suggeriva un sarcoma uterino con metastasi linfonodali, rispecchiando l'incertezza diagnostica descritta nei rapporti precedenti. Una tomografia computerizzata e una risonanza magnetica preoperatorie complete, insieme a un'accurata esplorazione intraoperatoria, hanno evidenziato una massa ovarica destra dominante senza segni di un angiosarcoma primitivo in un altro sito anatomico, sostenendo così un'origine ovarica primaria piuttosto che una metastasi ovarica secondaria. Tale ambiguità ha importanti implicazioni per la pianificazione chirurgica, poiché l'effettiva estensione della disseminazione della malattia viene spesso riconosciuta solo durante l'intervento. L'esame istologico intraoperatorio su sezioni congelate non è stato eseguito perché la presenza di una massa pelvica ipervascolare di grandi dimensioni, con ampia disseminazione intraddominale e malattia clinicamente resecabile, ha richiesto un'immediata chirurgia citoreduttiva radicale per ottenere una resezione macroscopica completa e un campione tissutale adeguato per la diagnosi istopatologica definitiva. Anche i biomarcatori sierici hanno un'utilità diagnostica limitata. Aumenti dei livelli di CA125 sono stati riportati in alcuni casi selezionati di angiosarcoma ovarico, inclusi quelli descritti da Ye et al.9 e Yaqoob et al.19, sebbene il loro significato prognostico rimanga incerto. Analogamente, l'aumento dei livelli di CA125 e di lattato deidrogenasi osservato nella nostra paziente rifletteva molto probabilmente un elevato carico tumorale, un coinvolgimento peritoneale diffuso, necrosi tissutale e risposte infiammatorie aspecifiche, piuttosto che biomarcatori specifici della malattia. Il calo postoperatorio di tali marcatori dopo la riduzione del tumore ne sostiene l'utilità potenziale nel monitoraggio del carico tumorale, ma non deve essere interpretato come un indicatore diagnostico o prognostico per l'angiosarcoma ovarico.

Dal punto di vista chirurgico, l'angiosarcoma dimostra un comportamento metastatico aggressivo con diffusione ematogena e linfatica23,26,27,28,29. La metastasi linfonodale, sebbene raramente documentata nell'angiosarcoma ovarico, rappresenta una via importante di diffusione della malattia19,22,36. Sebbene le evidenze specifiche per l'angiosarcoma ovarico siano limitate, studi in oncologia ginecologica hanno dimostrato in modo analogo che il coinvolgimento dei linfonodi pelvici riflette una biologia tumorale aggressiva e ha importanti implicazioni per lo stadiazione chirurgica e la valutazione della malattia46. Nel nostro caso, sono state riscontrate estese metastasi linfonodali pelviche e para-aortiche associate a una diffusa disseminazione peritoneale, una presentazione raramente descritta nei casi ovarici precedentemente riportati11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22. Pattern simili di metastasi linfonodale e a distanza sono stati osservati negli angiosarcomi epiteliodi gastrointestinali e pleurici, nei quali la prognosi rimane particolarmente sfavorevole24,34,36. Sebbene la linfadenectomia pelvica e para-aortica sistematica abbia permesso una citoredizione macroscopica completa e una stadiazione patologica approfondita nel caso in esame, il rapido decorso postoperatorio e il decesso entro due mesi indicano che questo singolo caso non deve essere interpretato come prova che la linfadenectomia migliori la sopravvivenza. Piuttosto, la linfadenectomia può essere considerata quando è presente una malattia linfonodale voluminosa, al fine di facilitare una stadiazione accurata, la riduzione del carico tumorale e il raggiungimento di una resezione macroscopica completa, mentre il suo beneficio in termini di sopravvivenza rimane incerto.

La resezione chirurgica rimane il pilastro del trattamento per le malattie localizzate o potenzialmente resecabili23,26,37. La citoredazione macroscopica completa è considerata uno dei fattori prognostici più importanti nei sarcomi di alto grado e nelle neoplasie intra-addominali avanzate37. I precedenti casi riportati di angiosarcoma ovarico hanno sempre sottolineato la necessità di un approccio chirurgico aggressivo ogni volta che tecnicamente fattibile11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22. Nel caso in esame, un intervento chirurgico citoreduttivo radicale, comprendente isterectomia, salpingo-ooforectomia bilaterale, omentectomia, appendicectomia e linfadenectomia pelvica e para-aortica sistematica, ha permesso di ottenere una resezione tumorale macroscopicamente completa. Tuttavia, nonostante il successo della riduzione chirurgica, la rapida progressione postoperatoria seguita al rifiuto della chemioterapia adiuvante evidenzia i limiti della sola chirurgia nel controllo della malattia sistemica e sottolinea l'importanza di un approccio multidisciplinare nella gestione postoperatoria ogni volta che possibile. Studi recenti in oncologia ginecologica hanno inoltre evidenziato l'importanza dell'ottimizzazione perioperatoria, inclusi lo stato nutrizionale e il recupero immunitario postoperatorio, come fattori che potrebbero influenzare la ripresa chirurgica e la tolleranza alla terapia sistemica successiva, sebbene tali evidenze non siano ancora state valutate specificamente nell'angiosarcoma ovarico44,45.

La terapia sistemica adiuvante è stata valutata mediante l'utilizzo di diversi regimi chemioterapici, tra cui paclitaxel, doxorubicina, ifosfamide, vincristina, ciclofosfamide e protocollo basato su MAID38,39,40,41,42. Wu et al.20 hanno riportato in modo significativo una remissione completa di 11 mesi dopo chemioterapia con MAID in un caso di angiosarcoma ovarico avanzato, sebbene risposte durature rimangano infrequenti. Analisi aggregate dell'Organizzazione Europea per la Ricerca e la Terapia del Cancro (EORTC) hanno dimostrato che la chemioterapia a base di antracicline potrebbe raggiungere tassi di risposta paragonabili a quelli osservati in altri sarcomi dei tessuti molli42. A causa dell'origine vascolare dell'angiosarcoma, anche le terapie anti-angiogeniche e mirate hanno suscitato un crescente interesse24,43. Tuttavia, studi randomizzati che valutavano bevacizumab in combinazione con paclitaxel non hanno dimostrato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza e hanno riportato un aumento della tossicità46. La terapia di supporto rimane inoltre un componente importante del trattamento sistemico in oncologia ginecologica, in particolare nei pazienti anziani sottoposti a chemioterapia citotossica, in cui l'ottimizzazione delle tossicità correlate al trattamento può migliorare la tollerabilità terapeutica e la qualità della vita47. Più recentemente, inibitori della mTOR come everolimus hanno mostrato un'attività potenziale nell'angiosarcoma epitelioide ricorrente, sebbene le evidenze a sostegno siano ancora limitate48. Studi emergenti che indagano inibitori dei checkpoint immunitari e terapie mirate a livello molecolare potrebbero ulteriormente ampliare le opzioni terapeutiche future; tuttavia, le evidenze specifiche relative all'angiosarcoma ovarico primitivo rimangono insufficienti per supportare un uso clinico routinario.

Questo caso evidenzia diverse considerazioni cliniche e chirurgiche importanti. In primo luogo, il sarcoma angiosarcomatoso epitelioide ovarico primitivo rappresenta una sfida diagnostica notevole a causa di manifestazioni cliniche aspecifiche e sovrapposizione radiologica con neoplasie ginecologiche più comuni. In secondo luogo, questo caso dimostra la fattibilità tecnica della citoreduzione macroscopica completa e della linfadenectomia pelvica e para-aortica sistematica in presenza di malattia linfonodale voluminosa, ma non stabilisce un beneficio terapeutico in termini di sopravvivenza associato a queste procedure. In terzo luogo, nonostante la resezione macroscopica completa, la prognosi rimane estremamente sfavorevole, a sottolineare l'urgente necessità di terapie sistemiche più efficaci e di approcci mirati a livello molecolare.

La revisione della letteratura esistente conferma l'assenza di protocolli terapeutici standardizzati e l'efficacia limitata delle terapie sistemiche attualmente disponibili. Una maggiore consapevolezza riguardo a questa entità rara, insieme all'accumulo di ulteriori dati clinicopatologici e molecolari, è essenziale per migliorare l'accuratezza diagnostica, ottimizzare le strategie terapeutiche e potenziare i risultati nei pazienti. La collaborazione multicentrica e la segnalazione completa dei futuri casi saranno fondamentali per approfondire la comprensione delle caratteristiche clinicopatologiche, della biologia molecolare e della gestione ottimale del sarcoma angiosarcomatoso epitelioide ovarico primitivo. Sono necessari ulteriori studi per chiarire il ruolo delle terapie adiuvanti e per esplorare nuovi approcci terapeutici mirati a livello molecolare, antiangiogenici e immunoterapici per questa malignità altamente aggressiva.

Dichiarazioni

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Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.

Ringraziamenti

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Questo lavoro è stato parzialmente sostenuto dalla Natural Science Foundation della provincia di Gansu (Grant No. 24JRRA621) e dalla Natural Science Foundation della provincia di Gansu (Grant No. 22JR5RA718) e dal Progetto Generale del Fondo per la Ricerca Scientifica, Ospedale Provinciale per la Salute Materna e Infantile del Gansu (Ospedale Centrale della Provincia di Gansu) (Grant No.GMCCH2025-3-2)

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Formalina neutra tamponata al 10%Sigma-Aldrich (Merck)HT501128Fissazione dei tessuti
Processore automatico per tessutiLeica BiosystemsASP300 SProcessamento dei tessuti
Autostainer Link 48Agilent (Dako)Autostainer Link 48Immunohistochemica
Anticorpo BCORSanta Cruz Biotechnologysc-5145761:100 (diluizione)
Anticorpo CD10Leica BiosystemsPA02701:100 (diluizione)
Anticorpo CD31 (JC70A)Agilent/DakoM08231:100 (diluizione)
Anticorpo CD34 (QBEnd/10)Agilent/DakoM71651:100 (diluizione)
cellSens StandardOlympuscellSensAnalisi delle immagini
CK AE1/AE3Agilent/DakoM35151:200 (diluizione)
Scanner TCSiemens HealthineersSOMATOMTC con mezzo di contrasto
Anticorpo D2-40Agilent/DakoM36191:100 (diluizione)
Cromogeno DABAgilent (Dako)K3468Cromogeno
Camera DP74OlympusDP74Acquisizione delle immagini
Anticorpo EMA (E29)Agilent/DakoM06131:200 (diluizione)
Kit di rilevamento EnVision FLEX HRPAgilent (Dako)K8002Rilevamento polimerico HRP
Anticorpo ERG (EP111)Cell Marque280M1:100 (diluizione)
Anticorpo FLI1 (MRQ-1)Cell Marque249M1:100 (diluizione)
Anticorpo HMB45Agilent/DakoM06341:100 (diluizione)
IBM SPSS Statistics v26IBMv26Analisi statistica
Anticorpo Ki-67Agilent/DakoM72401:100 (diluizione)
Ematossilina di MayerAgilent (Dako)S3309Controstaining
Microtomo RM2235Leica BiosystemsRM2235Taglio di sezioni FFPE di 4 μm
Scanner MRISiemens HealthineersMAGNETOMMRI preoperatoria
Microscopio Olympus BX53OlympusBX53istopatologia
Anticorpo p53Agilent/DakoM70011:100 (diluizione)
Mezzo di inclusione in paraffinaLeica Biosystems39601095Inclusione in paraffina
Anticorpo PAX8Cell Marque363M1:100 (diluizione)
Vetrini microscopici positivamente carichiThermo Fisher ScientificJ1800AMNZFissazione delle sezioni di tessuto
Anticorpo SMARCA4 (BRG1)Abcamab1106411:100 (diluizione)
Anticorpo TFE3Cell Marque367M1:100 (diluizione)
Sistema ecograficoGE HealthcareLOGIQ E9Ecografia con Doppler colorato
Anticorpo vimentinaAgilent/DakoM07251:200 (diluizione)
Bagno termostaticoLeica BiosystemsHI1210Galleggiamento delle sezioni
Anticorpo WT1Agilent/DakoM35611:100 (diluizione)

Riferimenti

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Khalil MF, Thomas A, Aassad A, Rubin M, Taub RN. Epithelioid angiosarcoma of the small intestine after occupational exposure to radiation and polyvinyl chloride: a case report and review of the literature. Sarcoma. 2005;9(3–4):161–164.
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