Questo studio presenta un flusso di lavoro clinico retrospettivo per stimare il rischio di ipertensione polmonare in pazienti anziani ricoverati a causa di un'esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva, utilizzando variabili cliniche di routine e un modello predittivo basato su un nomogramma.
Articolo di ricerca
Nomograma basato su dati di routine per la stima del rischio di ipertensione polmonare in pazienti anziani con riacutizzazione acuta di bronchite ostruttiva cronica
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Sommario
Abstract
L'ipertensione polmonare è una complicanza clinicamente rilevante nei pazienti anziani ospedalizzati per esacerbazione acuta di broncopneumopatia cronica ostruttiva, ma la stima precoce del rischio rimane difficile nei contesti ospedalieri primari e con risorse limitate. Questo studio di coorte retrospettivo ha sviluppato e valutato internamente un nomogramma basato su dati di routine per la stima del rischio di ipertensione polmonare. Sono stati analizzati complessivamente 230 pazienti anziani ospedalizzati per esacerbazione acuta di broncopneumopatia cronica ostruttiva tra maggio 2023 e maggio 2025. I pazienti sono stati classificati nei gruppi ipertensione polmonare e non ipertensione polmonare in base ai risultati dell'ecocardiografia transtoracica. Sono state confrontate tra i gruppi le caratteristiche demografiche, le comorbidità, gli indici dell'emocromo completo, i marcatori della coagulazione, i marcatori infiammatori e i marcatori dello stress cardiaco. I predittori candidati sono stati selezionati mediante analisi univariata, valutazione della rilevanza clinica, analisi della ridondanza e regressione logistica multivariata. Quattro variabili—rapporto neutrofili-linfociti, peptide natriuretico di tipo B, D-dimero e anamnesi di asma—si sono dimostrate indipendentemente associate all'ipertensione polmonare e sono state incorporate nel nomogramma principale. Il modello ha mostrato una buona capacità discriminante, con un'area sotto la curva ROC (caratteristica operativa del ricevitore) pari a 0,82. L'analisi della curva decisionale ha indicato un potenziale beneficio netto per probabilità soglia comprese approssimativamente tra l'1% e il 70%. I risultati della calibrazione richiedono un'interpretazione cauta a causa di un residuo scostamento nella calibrazione. Questo flusso di lavoro fornisce un approccio pratico per la stratificazione precoce del rischio di ipertensione polmonare nei pazienti anziani ospedalizzati per esacerbazione acuta di broncopneumopatia cronica ostruttiva. Tuttavia, è necessaria una validazione esterna e una ricalibrazione del modello prima di un'implementazione clinica più ampia.
Introduzione
La malattia polmonare ostruttiva cronica è un disturbo respiratorio cronico comune, caratterizzato da una limitazione persistente del flusso aereo, sintomi respiratori e episodi ricorrenti di peggioramento clinico. Rimane una causa importante di morbosità, mortalità e onere sanitario a livello mondiale1. L'esacerbazione acuta della malattia polmonare ostruttiva cronica indica un peggioramento acuto dei sintomi respiratori, tra cui dispnea, tosse e produzione di catarro, ed è spesso innescata da infezioni, esposizione ambientale o altri eventi acuti avversi2. Nei pazienti anziani, le esacerbazioni acute si verificano spesso in presenza di multimorbidità, riserva cardiopolmonare compromessa, infiammazione sistemica e ridotta tolleranza fisiologica, aumentando la difficoltà della valutazione precoce del rischio.
L'ipertensione polmonare è una complicanza importante della malattia polmonare ostruttiva cronica, in particolare durante le riacutizzazioni acute. Il suo sviluppo è associato a ipossia cronica, rimodellamento vascolare polmonare, disfunzione endoteliale, attivazione infiammatoria e aumento del postcarico del ventricolo destro3. Un aumento della pressione arteriosa polmonare è stato osservato in pazienti con riacutizzazione acuta della malattia polmonare ostruttiva cronica e può peggiorare lo scompenso respiratorio, lo sforzo cardiaco destro, il carico ospedaliero e la sopravvivenza4. Questo impatto prognostico è particolarmente rilevante nei pazienti anziani e in quelli con malattia cardiorespiratoria avanzata5,6. L'identificazione precoce dei pazienti a rischio aumentato di ipertensione polmonare potrebbe quindi favorire un monitoraggio più stretto, una tempestiva valutazione ecocardiografica e il ricorso a ulteriori valutazioni cardiorespiratorie.
La cateterizzazione del cuore destro rimane lo standard di riferimento per confermare l'ipertensione polmonare; tuttavia, la sua invasività, il costo, i requisiti tecnici e la disponibilità limitata ne restringono l'uso come procedura iniziale di screening in molti ospedali primari e a livello comunale7. L'ecocardiografia transtoracica è ampiamente utilizzata come metodo di valutazione non invasivo, ma la sua affidabilità può essere influenzata dall'iperinflazione, da scarse finestre acustiche e da alterazioni enfisematose nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica8. Sebbene questi limiti non riducano il valore clinico dell'ecocardiografia, evidenziano la necessità di un flusso di lavoro semplice per la stima del rischio, applicabile prima o in parallelo alla valutazione basata sull'imaging.
Variabili cliniche e di laboratorio di routine possono contribuire a soddisfare questa esigenza. Il rapporto neutrofili-linfociti viene calcolato a partire dai risultati dell'emocromo completo e riflette l'equilibrio tra infiammazione mediata dai neutrofili e regolazione immunitaria correlata ai linfociti9. È stato associato all'attività della malattia e a esiti avversi in condizioni polmonari e cardiovascolari10. Il peptide natriuretico di tipo B è un marcatore facilmente disponibile dello stress parietale miocardico, del sovraccarico pressorio del ventricolo destro e della compromissione cardiorespiratoria11. Il D-dimero riflette l'attivazione della coagulazione e la fibrinolisi secondaria, e può aumentare durante le riacutizzazioni acute a causa di ipossiemia, infezione, danno endoteliale e ridotta mobilità12. Tuttavia, è improbabile che un singolo biomarcatore possa cogliere l'intero profilo di rischio dell'ipertensione polmonare in pazienti anziani con riacutizzazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva.
Un nomogramma fornisce un mezzo pratico per tradurre un modello di previsione multivariabile in una stima del rischio personalizzata. Rispetto alla sola segnalazione dei coefficienti di regressione, esso permette l'integrazione di multipli predittori a livello del paziente in uno strumento clinicamente interpretabile13. Studi precedenti di previsione clinica hanno utilizzato modelli basati su nomogrammi per supportare la stima del rischio al letto del paziente, ma la loro utilità dipende da una selezione trasparente dei predittori, da un'adeguata calibrazione, validazione e interpretazione prudente14. L'originalità del presente studio consiste nello sviluppo di un flusso di lavoro basato su dati di routine per pazienti anziani ricoverati per esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva, integrando informazioni infiammatorie, legate allo stress cardiaco, alla coagulazione e al fenotipo delle vie aeree in un nomogramma pratico. Lo studio mirava a identificare predittori clinici associati all'ipertensione polmonare definita tramite ecocardiografia e a costruire un modello validato internamente per la stratificazione precoce del rischio, piuttosto che per una diagnosi definitiva.
Protocollo
Il protocollo dello studio è stato esaminato e approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale di Medicina Tradizionale Cinese della Contea di Santai nella Provincia di Mianyang, Sichuan (Numero di Approvazione: 2025003). Lo studio è stato condotto in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da ogni paziente o da un familiare di primo grado prima dell'inclusione nello studio. Questo studio retrospettivo di coorte ha esaminato le cartelle cliniche di pazienti anziani ricoverati per esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva (AECOPD) presso il Dipartimento di Medicina Respiratoria e di Terapia Intensiva dell'Ospedale di Medicina Tradizionale Cinese della Contea di Santai tra maggio 2023 e maggio 2025. Lo studio è stato progettato per identificare predittori clinici facilmente disponibili per l'ipertensione polmonare (PH) e per sviluppare un nomogramma per la stima personalizzata del rischio di PH. Gli strumenti di laboratorio, il sistema ecografico, i materiali per il prelievo di sangue, gli strumenti per l'estrazione dei dati e il software statistico utilizzati in questo flusso di lavoro sono elencati nella Tabella dei Materiali.
1. Valutazione dello screening e dell'idoneità del paziente
I pazienti ricoverati con diagnosi di dimissione di AECOPD durante il periodo dello studio sono stati selezionati mediante il sistema informatico delle cartelle cliniche ospedaliere. Ogni cartella è stata esaminata per confermare che il paziente avesse almeno 60 anni e che la diagnosi di malattia polmonare ostruttiva cronica fosse conforme ai criteri diagnostici del Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease del 202115. L'AECOPD è stata definita come un peggioramento acuto dei sintomi respiratori che richiedeva il ricovero ospedaliero e un trattamento aggiuntivo. Per i pazienti con più di un ricovero per AECOPD durante il periodo dello studio, è stato incluso soltanto il primo ricovero idoneo.
I pazienti sono stati inclusi se soddisfacevano tutti i seguenti criteri: età di almeno 60 anni; ospedalizzazione per AECOPD tra maggio 2023 e maggio 2025; disponibilità di ecocardiografia transtoracica durante l'ospedalizzazione indice; disponibilità del primo campione ematico venoso a digiuno dopo il ricovero; e informazioni cliniche, di laboratorio ed ecocardiografiche complete necessarie per la costruzione del modello. I pazienti sono stati esclusi se presentavano insufficienza epatica grave, malattia renale allo stadio terminale, neoplasia attiva, ipertensione polmonare attribuibile ad altre cause note, malattia cardiaca primaria del cuore sinistro, malattie del tessuto connettivo come la sclerosi sistemica, tubercolosi polmonare attiva o variabili chiave mancanti necessarie per la classificazione dell'esito o per la costruzione del modello.
Prima che i record fossero rimossi a causa di informazioni incomplete, sono stati verificati età, sesso, storia del fumo, storia dell'assunzione di alcol, storia di allergia ai farmaci, ipertensione, diabete mellito, malattia coronarica, asma, bronchiectasie, infezione polmonare, enfisema, insufficienza respiratoria, insufficienza cardiaca, stato di ipertensione polmonare all'ecocardiogramma, indici dell'emocromo completo, albumina, creatinina, proteina C-reattiva ad alta sensibilità, D-dimero, fibrinogeno, peptide natriuretico di tipo B e rapporto neutrofili-linfociti. Il numero di record esaminati ed esclusi, le motivazioni delle esclusioni e i casi finali inclusi sono stati registrati per costruire il diagramma di flusso della selezione dei pazienti (Figura 1).
Figura 1: Selezione dei pazienti e costruzione del gruppo di studio. Il diagramma di flusso mostra l'identificazione delle cartelle cliniche, la valutazione dell'idoneità, l'esclusione e il raggruppamento finale dei pazienti anziani ospedalizzati per riacutizzazione acuta della BPCO. I pazienti sono stati classificati nei gruppi senza ipertensione polmonare (non-IP) o con ipertensione polmonare (IP) in base ai risultati dell'ecocardiografia transtoracica. Abbreviazioni: AECOPD, riacutizzazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva; PH, ipertensione polmonare. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
2. Raggruppamento clinico e definizione diagnostica dell'ipertensione polmonare
I pazienti inclusi sono stati classificati in un gruppo senza ipertensione polmonare (non-IP) o in un gruppo con ipertensione polmonare (IP) in base ai risultati dell'ecocardiografia transtoracica effettuata durante il ricovero. Il criterio diagnostico si basava sulle linee guida del 2015 della Società Europea di Cardiologia/Società Europea di Pneumologia per l'ipertensione polmonare16. L'ecocardiografia transtoracica a riposo è stata utilizzata come base diagnostica in questo dataset retrospettivo. Gli esami sono stati eseguiti da medici ecocardiografi esperti mediante visualizzazioni standard parasternali, apicali e subcostali. L'interpretabilità ecocardiografica è stata valutata prima dell'assegnazione ai gruppi, poiché finestre acustiche scadenti sono comuni nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica. Un esame è stato considerato idoneo per la classificazione dell'IP quando il segnale Doppler del rigurgito tricuspidale era misurabile oppure quando le dimensioni del ventricolo destro, lo spessore parietale e la funzione sistolica potevano essere valutati a partire da immagini cardiache interpretabili.
La pressione arteriosa polmonare sistolica è stata stimata utilizzando la velocità massima del rigurgito tricuspidale e la pressione atriale destra stimata. La pressione atriale destra è stata stimata a partire dal diametro della vena cava inferiore e dal collasso inspiratorio, quando entrambe le misurazioni erano disponibili. L'ipertensione polmonare (PH) è stata definita come una pressione arteriosa polmonare sistolica stimata di almeno 40 mmHg. Quando non è stato possibile stimare in modo affidabile la pressione arteriosa polmonare sistolica, la classificazione della PH richiedeva evidenze ecocardiografiche indirette di coinvolgimento del ventricolo destro, tra cui dilatazione del ventricolo destro, ipertrofia del ventricolo destro, disfunzione sistolica del ventricolo destro, appiattimento del setto interventricolare o dilatazione dell'arteria polmonare. I referti ecocardiografici con immagini non chiare, segnali Doppler del rigurgito tricuspidale non tracciabili o reperti incoerenti del cuore destro sono stati riesaminati da un secondo medico specialista in ecocardiografia prima dell'assegnazione definitiva al gruppo. I referti che sono rimasti ininterpretabili dopo la revisione sono stati esclusi dall'analisi finale. Nella coorte finale, 230 pazienti anziani soddisfacevano i criteri di idoneità; 120 pazienti sono stati assegnati al gruppo senza PH e 110 pazienti al gruppo con PH.
3. Estrazione di variabili demografiche e cliniche
Tutti i dati clinici sono stati recuperati dal sistema elettronico delle cartelle cliniche ricoverate utilizzando un modulo standardizzato di raccolta dati. Sono stati registrati sesso, età, anamnesi tabagica, anamnesi alcolica, anamnesi di allergia ai farmaci, ipertensione, diabete mellito, malattia coronarica, asma, bronchiectasie, infezione polmonare, enfisema, insufficienza respiratoria e insufficienza cardiaca. Per anamnesi tabagica si intende il consumo, nell'arco della vita, di almeno 100 sigarette; per anamnesi alcolica si intende il consumo regolare di alcolici almeno due volte alla settimana.
L'infezione polmonare è stata diagnosticata integrando i sintomi respiratori, i segni fisici, gli esiti di imaging toracico e, quando disponibile, le evidenze microbiologiche. L'insufficienza cardiaca è stata diagnosticata in base alle manifestazioni cliniche, ai segni fisici, ai livelli di peptide natriuretico di tipo B e ai reperti ecocardiografici. Le informazioni sulle comorbilità sono state verificate incrociando le diagnosi alla dimissione, le note di evoluzione, i referti di imaging, i referti di laboratorio e le cartelle delle consulenze specialistiche, quando disponibili.
4. Raccolta ed elaborazione delle variabili di laboratorio
Il primo campione di sangue venoso a digiuno raccolto la mattina successiva al ricovero ospedaliero è stato utilizzato come fonte dei dati di laboratorio. Questo momento corrispondeva al primo prelievo ematico del mattino dopo il ricovero e prima dell'aggiustamento abituale delle terapie diurne, quando queste informazioni erano disponibili nella cartella clinica. Gli indici dell'emocromo, gli indici biochimici, i marcatori della coagulazione, i marcatori infiammatori e i marcatori dello stress cardiaco sono stati estratti dal sistema informativo del laboratorio ospedaliero.
Il conteggio dei neutrofili, il conteggio dei linfociti, il conteggio delle piastrine, il volume medio piastrinico e il coefficiente di variazione dell'ampiezza della distribuzione dei globuli rossi sono stati registrati dal referto dell'emocromo completo. Il rapporto neutrofili-linfociti è stato calcolato come segue:
Albumina, creatinina, D-dimero, fibrinogeno, proteina C-reattiva ad alta sensibilità e peptide natriuretico di tipo B sono stati registrati dai relativi referti di laboratorio. Sono state utilizzate unità di misura coerenti in tutto il dataset: albumina in g/L, creatinina in µmol/L, proteina C-reattiva ad alta sensibilità in mg/L, D-dimero in µg/mL, fibrinogeno in g/L, conta dei neutrofili, conta dei linfociti e conta delle piastrine in ×109/L, volume medio piastrinico in fL e peptide natriuretico di tipo B in pg/mL.
5. Pulizia e preparazione dei dati
Il set di dati è stato esaminato prima dell'analisi statistica. Ogni record incluso è stato verificato per quanto riguarda l'idoneità, l'assegnazione al gruppo, la completezza dei dati di laboratorio, l'interpretabilità ecocardiografica e la disponibilità dei predittori candidati. Gli identificatori personali diretti sono stati rimossi e a ogni paziente è stato assegnato un numero identificativo dello studio. I record duplicati, le ospedalizzazioni ripetute, le etichette di gruppo incoerenti, le date impossibili e i valori di laboratorio implausibili sono stati controllati confrontandoli con il record medico elettronico originale e con il referto di laboratorio. Non è stata effettuata alcuna imputazione per le variabili principali di esito o predittive poiché il modello finale si basava su un'analisi dei casi completi.
Le variabili continue sono state esaminate per le loro caratteristiche distributive. Le variabili con distribuzione normale sono state riassunte come media ± deviazione standard; quelle con distribuzione non normale come mediana con intervallo interquartile; e le variabili categoriche come frequenze assolute e percentuali. Prima della modellizzazione multivariata, le variabili clinicamente correlate sono state verificate per ridondanza. Il conteggio dei neutrofili e il conteggio dei linfociti sono stati esaminati insieme al rapporto neutrofili-linfociti; l'infezione polmonare è stata esaminata insieme al conteggio dei neutrofili, alla proteina C-reattiva ad alta sensibilità e al rapporto neutrofili-linfociti; lo scompenso cardiaco è stato esaminato insieme al peptide natriuretico di tipo B e ai reperti ecocardiografici cardiaci; la D-dimero e il fibrinogeno sono stati esaminati come variabili correlate alla coagulazione; e il conteggio delle piastrine, il volume medio piastrinico e il coefficiente di variazione dell'ampiezza di distribuzione eritrocitaria sono stati esaminati come variabili ematologiche.
6. Confronto univariato tra gruppi
Le caratteristiche demografiche, le comorbidità, gli indicatori di laboratorio e le variabili di raggruppamento ecocardiografico sono stati confrontati tra il gruppo senza ipertensione polmonare (non-PH) e il gruppo con ipertensione polmonare (PH). Per le variabili continue con distribuzione normale è stato utilizzato il test t per campioni indipendenti. Per le variabili continue con distribuzione non normale è stato applicato il test U di Mann-Whitney. Per le variabili categoriche è stato impiegato il test χ2 o il test esatto di Fisher, a seconda dei conteggi attesi nelle singole celle. È stato considerato statisticamente significativo un valore P bilaterale inferiore a 0,05. Le variabili che mostravano differenze significative tra i gruppi sono state prese in considerazione per una valutazione multivariata insieme ai predittori clinicamente rilevanti.
7. Analisi di regressione logistica multivariata
È stata utilizzata una regressione logistica binaria per identificare i predittori indipendenti associati all'ipertensione polmonare (PH) nei pazienti anziani con AECOPD. Lo stato di PH è stato utilizzato come variabile dipendente. I predittori continui sono stati inseriti nelle loro unità di misura originali, mentre i predittori categorici sono stati codificati come variabili binarie. Le variabili candidate sono state selezionate in base ai risultati univariati e alla rilevanza clinica. Sono state inizialmente identificate le variabili con P < 0,05 nel confronto univariato, quindi è stata effettuata una revisione per valutarne ridondanza, interpretabilità e sovrapposizione clinica.
Le variabili candidate iniziali includevano la proteina C-reattiva ad alta sensibilità, il D-dimero, il coefficiente di variazione dell'ampiezza di distribuzione dei globuli rossi, il numero di piastrine, il volume medio piastrinico, il rapporto neutrofili-linfociti, il peptide natriuretico di tipo B, la cardiopatia ischemica e la storia di asma. Il numero di neutrofili e il numero di linfociti non sono stati inseriti contemporaneamente al rapporto neutrofili-linfociti poiché ne costituivano le componenti. L'infezione polmonare e lo scompenso cardiaco sono stati valutati durante la valutazione di ridondanza. Per verificare se la loro esclusione influenzasse l'interpretazione del modello, è stata effettuata un'analisi di sensibilità aggiungendo l'infezione polmonare e lo scompenso cardiaco al set primario di predittori. Le stime di regressione, la capacità discriminante, la calibrazione e il beneficio netto clinico sono stati confrontati tra il modello primario e quello di sensibilità.
La multicollinearità tra i predittori candidati è stata valutata utilizzando i fattori di inflazione della varianza. Le variabili categoriche sono state codificate prima del calcolo e le variabili continue sono state inserite nelle stesse unità utilizzate per la modellizzazione della regressione. Un fattore di inflazione della varianza inferiore a 5 è stato considerato indicativo di assenza di multicollinearità grave. Sono stati riportati i coefficienti di regressione, gli errori standard, i valori di Wald χ2, i rapporti di probabilità (odds ratios), gli intervalli di confidenza al 95%, i valori P e i fattori di inflazione della varianza per le variabili incluse nel modello multivariabile.
8. Costruzione del nomogramma
Il nomogramma è stato costruito a partire dai predittori indipendenti mantenuti nel modello di regressione logistica multivariata. I predittori finali erano il D-dimero, il rapporto neutrofili-linfociti, il peptide natriuretico di tipo B e la storia di asma. Il modello di regressione logistica è stato convertito in un nomogramma basato su punteggi utilizzando il software R e il pacchetto rms. È stato generato un oggetto di distribuzione dei dati per il dataset utilizzato nella modellizzazione, è stato adattato il modello di regressione logistica e i coefficienti di regressione sono stati utilizzati per assegnare i punteggi a ciascun predittore. Per ogni paziente, i punteggi relativi a D-dimero, rapporto neutrofili-linfociti, peptide natriuretico di tipo B e storia di asma sono stati sommati per ottenere un punteggio totale, che è stato quindi associato alla probabilità stimata di ipertensione polmonare (PH).
Il nomogramma è stato interpretato utilizzando procedure standard basate sui punti, descritte in precedenti studi sui modelli clinici di previsione17,18. Il valore del D-dimero del paziente, il rapporto neutrofili-linfociti, il valore del peptide natriuretico di tipo B e lo stato di asma sono stati individuati sui rispettivi assi. Da ciascun valore predittivo è stata tracciata una linea verticale fino alla scala dei punti. I punti sono stati sommati per ottenere il punteggio totale, e da questa scala del punteggio totale è stata tracciata una linea verticale fino all'asse della probabilità predetta, per ricavare la probabilità stimata individualizzata di PH. Il paziente illustrativo utilizzato nel manoscritto è stato selezionato in base a valori interni o prossimi alla distribuzione clinica osservata nella coorte.
9. Valutazione delle prestazioni del modello
La discriminazione del modello è stata valutata mediante l'analisi della curva ROC (caratteristica operativa del ricevitore) e dell'area sotto la curva. L'area sotto la curva è stata riportata con un intervallo di confidenza del 95%. Il nomogramma è stato confrontato con i singoli predittori e con un modello che combina marcatori di laboratorio quantitativi. La calibrazione è stata valutata confrontando le probabilità previste con gli esiti osservati di PH. È stata generata una curva di calibrazione utilizzando il ricampionamento bootstrap. Sono stati riportati l'intercetta di calibrazione, la pendenza della calibrazione, l'errore assoluto medio, il punteggio di Brier e il test di Hosmer-Lemeshow. Sono stati inoltre calcolati l'intercetta di calibrazione corretta con bootstrap e la pendenza di calibrazione corretta con bootstrap. Il test di Hosmer-Lemeshow è stato interpretato insieme alla curva di calibrazione e agli indici quantitativi di calibrazione.
L'utilità clinica è stata valutata mediante l'analisi della curva decisionale. Il beneficio netto è stato rappresentato graficamente in funzione delle probabilità soglia e confrontato con le strategie di riferimento di trattare tutti e di non trattare nessuno. È stato identificato l'intervallo di probabilità soglia in cui il modello offriva un beneficio netto superiore rispetto alle strategie di riferimento.
10. Validazione interna e riproducibilità
La validazione interna è stata eseguita utilizzando il ricampionamento bootstrap con 1.000 replicati. In ciascun replicato bootstrap, il modello è stato riallineato e testato per stimare l'ottimismo nelle prestazioni del modello. Sono stati calcolati e riportati gli indici di discriminazione e calibrazione corretti per l'ottimismo, insieme alle prestazioni apparenti del modello.
Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando software statistico standard e la versione 4.5.2 di R. Sono stati utilizzati pacchetti di R per la modellazione della regressione logistica, la costruzione del nomogramma, l'analisi della curva ROC (receiver operating characteristic), la valutazione della calibrazione, la validazione interna e l'analisi delle curve decisionali. Il nomogramma è stato costruito utilizzando il pacchetto rms in R.
Risultati
Selezione dei pazienti e caratteristiche del gruppo
Un totale di 230 pazienti anziani ricoverati con esacerbazione acuta della malattia polmonare ostruttiva cronica (AECOPD) ha soddisfatto i criteri di inclusione ed è stato incluso nell'analisi finale. In base alla valutazione ecocardiografica transtoracica, 120 pazienti sono stati assegnati al gruppo senza ipertensione polmonare (non-IP), e 110 pazienti al gruppo con ipertensione polmonare (IP) (Figura 1). Le caratteristiche generali alla baseline erano ampiamente comparabili tra i gruppi. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella distribuzione per sesso, età, storia del fumo, storia dell'assunzione di alcol, storia di allergia ai farmaci, ipertensione o diabete mellito (tutti P > 0,05; Tabella 1). La malattia coronarica era più frequente nel gruppo IP rispetto al gruppo non-IP (13,64% vs. 4,17%, P = 0,017), così come l'asma (29,09% vs. 15,00%, P = 0,011), l'infezione polmonare (78,18% vs. 1,67%, P < 0,001) e lo scompenso cardiaco (65,45% vs. 15,00%, P < 0,001; Tabella 1).
La qualità dell'ecocardiografia è stata valutata prima dell'assegnazione ai gruppi. Tra i pazienti finalmente inclusi, il segnale Doppler del rigurgito tricuspidale è stato misurabile in 198 pazienti (86,1%). Nei restanti 32 pazienti (13,9%), la classificazione dell'HP si è basata su reperti strutturali o funzionali del cuore destro interpretabili. I referti di 21 pazienti sono stati riesaminati da un secondo medico ecocardiografo a causa di finestre acustiche limitate o segnali di rigurgito tricuspidale incompleti; sei referti sono rimasti ininterpretabili ed esclusi prima della definizione definitiva della coorte.
| Variabile | Gruppo senza IP | Gruppo IP (n = 110) | Z/t/χ² | Valore p |
| (n = 120) | ||||
| Maschio, n (%) | 83 (69,17) | 64 (58,18) | 3,003 | 0,099 |
| Età, anni | 74,54 ± 7,92 | 74,68 ± 7,17 | -0,144 | 0,886 |
| Anamnesi di fumo, n (%) | 55 (45,83) | 47 (42,73) | 0,224 | 0,691 |
| Anamnesi di alcol, n (%) | 46 (38,33) | 37 (33,64) | 0,549 | 0,494 |
| Anamnesi di allergia ai farmaci, n (%) | 6 (5,00) | 1 (0,91) | 3,255 | 0,122 |
| Ipertensione, n (%) | 42 (35,00) | 37 (33,64) | 0,047 | 0,89 |
| Diabete mellito, n (%) | 12 (10,00) | 21 (19,09) | 3,86 | 0,06 |
| Malattia coronarica, n (%) | 5 (4,17) | 15 (13,64) | 6,482 | 0,017 |
| Asma, n (%) | 18 (15,00) | 32 (29,09) | 6,698 | 0,011 |
| Bronchiectasie, n (%) | 14 (11,67) | 22 (20,00) | 3,019 | 0,102 |
| Infezione polmonare, n (%) | 2 (1,67) | 86 (78,18) | 142,241 | <0,001 |
| Enfisema, n (%) | 3 (2,50) | 0 (0,00) | 2,786 | 0,248 |
| Insufficienza respiratoria, n (%) | 33 (27,50) | 41 (37,27) | 2,512 | 0,122 |
| Insufficienza cardiaca, n (%) | 18 (15,00) | 72 (65,45) | 61,338 | <0,001 |
| Albumina, g/L | 36,38 ± 4,41 | 35,77 ± 4,09 | 1,084 | 0,279 |
| Creatinina, µmol/L | 68,75 (58,30; 83,05) | 66,75 (52,28; 82,03) | -0,951 | 0,341 |
| hs-CRP, mg/L | 8,15 (2,15; 48,58) | 12,60 (4,57; 90,03) | -2,11 | 0,035 |
| D-dimero, µg/mL | 0,415 (0,27; 0,68) | 0,61 (0,37; 1,41) | -3,212 | 0,001 |
| Fibrinogeno, g/L | 3,97 (2,90; 4,88) | 4,04 (3,09; 5,04) | -0,94 | 0,347 |
| Conteggio dei neutrofili, ×109/L | 5,51 (3,67; 7,58) | 7,31 (4,78; 12,61) | -3,533 | <0,001 |
| Conteggio dei linfociti, ×109/L | 1,12 (0,79; 1,59) | 0,85 (0,59; 1,25) | -3,252 | 0,001 |
| RDW-CV, % | 13,60 (13,00; 14,30) | 14,10 (13,30; 14,92) | -2,637 | 0,008 |
| Conteggio delle piastrine, ×109/L | 200,00 (163,00; 252,00) | 180,50 (143,00; 209,00) | -2,783 | 0,005 |
| Volume medio piastrinico, fL | 10,00 (9,10; 11,47) | 10,75 (9,70; 11,72) | -2,793 | 0,005 |
| Rapporto neutrofili-linfociti (NLR) | 4,49 (2,76; 9,30) | 8,54 (4,73; 15,57) | -4,357 | <0,001 |
| BNP, pg/mL | 59,75 (41,45; 89,40) | 135,50 (64,65; 632,00) | -6,5 | <0,001 |
Tabella 1: Confronto delle caratteristiche cliniche tra il gruppo senza ipertensione polmonare e quello con ipertensione polmonare. Questa tabella riassume le caratteristiche basali, le comorbidità, i marcatori infiammatori, gli indicatori della coagulazione, gli indici ematologici e i marcatori dello stress cardiaco in pazienti anziani con riacutizzazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva (AECOPD). Le variabili continue sono riportate come media ± deviazione standard o mediana con intervallo interquartile; le variabili categoriche sono riportate come numero e percentuale. Abbreviazioni: AECOPD, riacutizzazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva; PH, ipertensione polmonare; hs-CRP, proteina C-reattiva ad alta sensibilità; RDW-CV, coefficiente di variazione dell'ampiezza di distribuzione eritrocitaria; NLR, rapporto neutrofili-linfociti; BNP, peptide natriuretico di tipo B.
Differenze di laboratorio tra i gruppi non-PH e PH
Il gruppo con ipertensione polmonare (PH) ha mostrato un carico maggiore di stress infiammatorio, ematologico, correlato alla coagulazione e cardiaco (Tabella 1). La proteina C-reattiva ad alta sensibilità mediana era più elevata nel gruppo PH rispetto al gruppo senza PH (12,60 mg/L vs. 8,15 mg/L, P = 0,035). Il rapporto neutrofili-linfociti (NLR) era anch'esso più alto nel gruppo PH (8,54 vs. 4,49, P < 0,001), con un conteggio di neutrofili più elevato (7,31 × 109/L vs. 5,51 × 109/L, P < 0,001) e un conteggio di linfociti più basso (0,85 × 109/L vs. 1,12 × 109/L, P = 0,001). Il valore di D-dimero era più alto nel gruppo PH (0,61 µg/mL vs. 0,415 µg/mL, P = 0,001). Il conteggio delle piastrine era inferiore nel gruppo PH (180,50 × 109/L vs. 200,00 × 109/L, P = 0,005), mentre il volume piastrinico medio (10,75 fL vs. 10,00 fL, P = 0,005) e il coefficiente di variazione dell'ampiezza della distribuzione dei globuli rossi (14,10% vs. 13,60%, P = 0,008) erano più elevati. Anche il BNP differiva in modo significativo tra i gruppi, con un valore mediano di 135,50 pg/mL nel gruppo PH e di 59,75 pg/mL nel gruppo senza PH (P < 0,001). Albumina, creatinina e fibrinogeno non differivano in modo significativo tra i gruppi (tutti P > 0,05; Tabella 1).
Selezione dei predittori e regressione logistica multivariata
Tredici variabili hanno mostrato differenze significative tra i gruppi nell'analisi univariata ed sono state valutate insieme ai predittori clinicamente rilevanti. Il conteggio dei neutrofili e il conteggio dei linfociti non sono stati inclusi insieme al rapporto neutrofili-linfociti (NLR) poiché ne sono componenti. L'infezione polmonare e lo scompenso cardiaco sono stati valutati durante la verifica della ridondanza a causa della loro sovrapposizione rispettivamente con i marcatori infiammatori e il peptide natriuretico B (BNP). Nove variabili sono state inserite nel modello primario di regressione logistica multivariabile: proteina C-reattiva ad alta sensibilità, D-dimero, coefficiente di variazione dell'ampiezza di distribuzione dei globuli rossi, conteggio delle piastrine, volume medio delle piastrine, rapporto neutrofili-linfociti (NLR), peptide natriuretico B (BNP), cardiopatia ischemica e anamnesi di asma. Tutti i fattori di inflazione della varianza erano inferiori a 5, indicando l'assenza di multicollinearità grave; il valore più alto era 2,16 per il BNP (Tabella 2).
Nel modello primario, quattro variabili sono rimaste indipendentemente associate all'ipertensione polmonare (PH) nei pazienti anziani con AECOPD (Tabella 2). Il D-dimero era associato a un aumento della probabilità di PH (OR = 1.251, IC 95%: 1.001–1.563, P = 0.049), così come il rapporto neutrofili-linfociti (NLR) (OR = 1.043, IC 95%: 1.003–1.083, P = 0.033), il BNP (OR = 1.003, IC 95%: 1.001–1.005, P < 0,001) e la storia di asma (OR = 3,054, IC 95%: 1,489–6,267, P = 0,002). La proteina C-reattiva ad alta sensibilità, il coefficiente di variazione dell'ampiezza di distribuzione dei globuli rossi, il numero di piastrine, il volume medio delle piastrine e la malattia coronarica non sono risultati indipendentemente associati alla PH dopo aggiustamento (tutti P > 0,05; Tabella 2).
| Variabile | B | SE | Wald χ2 | OR (95% CI) | Valore p | VIF |
| hs-CRP | -0.002 | 0.002 | 1.099 | 0.998 (0.995, 1.002) | 0.295 | 1.22 |
| D-dimero | 0.224 | 0.114 | 3.877 | 1.251 (1.001, 1.563) | 0.049 | 1.16 |
| RDW-CV | 0.088 | 0.124 | 0.504 | 1.092 (0.856, 1.393) | 0.478 | 1.31 |
| Conteggio piastrinico | -0.003 | 0.002 | 1.281 | 0.997 (0.993, 1.002) | 0.258 | 1.44 |
| Volume medio piastrinico | 0.096 | 0.088 | 1.197 | 1.101 (0.927, 1.309) | 0.274 | 1.37 |
| Rapporto neutrofili-linfociti (NLR) | 0.042 | 0.02 | 4.545 | 1.043 (1.003, 1.083) | 0.033 | 1.53 |
| BNP | 0.003 | 0.001 | 13.58 | 1.003 (1.001, 1.005) | <0.001 | 2.16 |
| Malattia coronarica | 0.662 | 0.637 | 1.078 | 1.938 (0.556, 6.759) | 0.299 | 1.18 |
| Anamnesi di asma | 1.117 | 0.367 | 9.271 | 3.054 (1.489, 6.267) | 0.002 | 1.11 |
| Costante | -3.285 | 2.13 | 2.378 | — | 0.123 | — |
Tabella 2: Modello primario di regressione logistica multivariabile per l'ipertensione polmonare. Questa tabella presenta i coefficienti di regressione, gli errori standard, i valori di Wald χ2, i rapporti di probabilità (odds ratio), gli intervalli di confidenza al 95%, i valori P e i fattori di inflazione della varianza. D-dimero, rapporto neutrofili-linfociti (NLR), peptido natriuretico di tipo B (BNP) e anamnesi di asma sono risultati indipendentemente associati all'ipertensione polmonare. Abbreviazioni: PH, ipertensione polmonare; SE, errore standard; OR, odds ratio; CI, intervallo di confidenza; VIF, fattore di inflazione della varianza; NLR, rapporto neutrofili-linfociti; BNP, peptido natriuretico di tipo B.
Analisi di sensibilità comprensiva di infezione polmonare e insufficienza cardiaca
È stato costruito un modello di sensibilità aggiungendo l'infezione polmonare e l'insufficienza cardiaca al set di predittori principali (Tabella 3). L'infezione polmonare è rimasta fortemente associata all'ipertensione polmonare (OR = 24,80, IC 95%: 5,62–109,44, P < 0,001) e anche l'insufficienza cardiaca si è mostrata associata all'ipertensione polmonare (OR = 3,36, IC 95%: 1,52–7,43, P = 0,003). Dopo l'aggiunta di queste due variabili, le associazioni di BNP e NLR si sono attenuate ma sono rimaste coerenti nella direzione. Anche il D-dimero e la storia di asma hanno mantenuto associazioni positive. Il modello di sensibilità ha mostrato una discriminazione apparente superiore rispetto al modello principale (AUC = 0,91, IC 95%: 0,87–0,95), ma ha introdotto un notevole sovrapposizione con gli stati diagnostici infiammatori e cardiaci. Pertanto, il modello a quattro variabili è stato mantenuto come nomogramma principale, mentre il modello di sensibilità è stato riportato per illustrare l'influenza dell'infezione polmonare e dell'insufficienza cardiaca sull'interpretazione del modello.
Costruzione del nomogramma
È stato costruito un nomogramma utilizzando i quattro predittori indipendenti mantenuti nel modello primario di regressione logistica multivariata: D-dimero, NLR, BNP e anamnesi di asma (Figura 2A). A ciascun predittore è stato assegnato un punteggio in base al suo coefficiente di regressione, e il punteggio totale è stato associato alla probabilità predetta individualizzata di ipertensione polmonare (PH). Il caso illustrativo è stato rivisto per evitare valori fortemente al di fuori della distribuzione clinica osservata. Nell'esempio rivisto, un paziente anziano ricoverato per AECOPD presentava un livello di D-dimero pari a 0,90 µg/mL, un NLR di 10,0, un livello di BNP di 230 pg/mL e un'anamnesi di asma. Il punteggio totale stimato era di 173 punti, corrispondente a una probabilità di PH del 78,4% sul nomogramma (Figura 2B).
Figura 2: Nomogramma per la stima del rischio di ipertensione polmonare in pazienti anziani con riacutizzazione acuta della BPCO. (A) Il nomogramma è stato costruito utilizzando D-dimero, NLR, BNP e anamnesi di asma. A ciascun predittore è stato assegnato un valore in punti e il punteggio totale è stato associato alla probabilità prevista di IP. (B) Un esempio rivisto mostra D-dimero = 0,90 µg/mL, NLR = 10,0, BNP = 230 pg/mL e anamnesi di asma = Sì, corrispondenti a 173 punti e una probabilità stimata di IP del 78,4%. Abbreviazioni: AECOPD, riacutizzazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva; PH, ipertensione polmonare; NLR, rapporto neutrofili-linfociti; BNP, peptide natriuretico di tipo B. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Discriminazione del modello di previsione
Il nomogramma a quattro variabili ha raggiunto un'area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore di 0,82, con un intervallo di confidenza del 95% compreso tra 0,760 e 0,874 (Figura 3A). Per confronto, il D-dimero da solo ha presentato un'area sotto la curva di 0,623, il rapporto neutrofili-linfociti (NLR) da solo di 0,666 e il peptide natriuretico B (BNP) da solo di 0,748. Un modello che combinava i tre marcatori quantitativi ha prodotto un'area sotto la curva di 0,793 (Figura 3B). Pertanto, il nomogramma ha mostrato una migliore capacità discriminatoria rispetto a ciascun marcatore singolo e una capacità leggermente superiore rispetto al modello a tre marcatori.
Figura 3: Curve caratteristiche operative del ricevitore per il nomogramma e i predittori quantitativi. (A) Il nomogramma a quattro variabili ha ottenuto un AUC di 0,82, con un intervallo di confidenza del 95% compreso tra 0,760 e 0,874. (B) I valori di AUC erano 0,623 per il D-dimero, 0,666 per il NLR, 0,748 per il BNP e 0,793 per il modello combinato di marcatori quantitativi. Abbreviazioni: ROC, curva caratteristica operativa del ricevitore; AUC, area sotto la curva; NLR, rapporto neutrofili-linfociti; BNP, peptide natriuretico di tipo B. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Calibrazione e validazione interna
La validazione interna è stata eseguita utilizzando il ricampionamento bootstrap con 1.000 ripetizioni. L'analisi di calibrazione ha confrontato le probabilità previste di PH con gli esiti osservati di PH (Figura 4). L'intercetta di calibrazione apparente era 0,0000 e la pendenza di calibrazione apparente era 1,0000. Dopo la correzione bootstrap, l'intercetta di calibrazione era -0,08 e la pendenza di calibrazione era 0,86. L'errore medio assoluto di calibrazione era 0,054 e il punteggio di Brier era 0,1878. Il test di Hosmer-Lemeshow era statisticamente significativo (P = 0,0005), indicando una deviazione residua di calibrazione. Pertanto, nonostante una buona capacità discriminatoria, i risultati della calibrazione sono stati interpretati con cautela e potrebbe essere necessaria una ricalibrazione prima dell'uso in altri contesti.
Figura 4: Curva di calibrazione del nomogramma per la predizione dell'ipertensione polmonare. La curva di calibrazione confronta le probabilità previste e osservate di IP. Le curve apparente e corretta con il metodo bootstrap sono state generate utilizzando 1.000 ricampionamenti bootstrap. Il punteggio di Brier era di 0,1878 e il test di Hosmer-Lemeshow risultava significativo (P = 0,0005), indicando una deviazione residua della calibrazione. Abbreviazioni: IP, ipertensione polmonare; HL, Hosmer-Lemeshow. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Utilità clinica valutata mediante analisi della curva decisionale
L'analisi della curva decisionale ha mostrato che la curva del nomogramma rimaneva al di sopra delle strategie di riferimento "tratta-tutti" e "non-tratta-nessuno" in un intervallo di probabilità soglia di circa 1%–70% (Figura 5). Questo risultato ha suggerito un possibile beneficio netto nell'identificare pazienti anziani con AECOPD che potrebbero necessitare di un esame ecocardiografico più accurato, di un monitoraggio cardiopolmonare o di ulteriori valutazioni diagnostiche. Poiché il modello è stato validato solo internamente, i risultati dell'analisi della curva decisionale sono stati interpretati come evidenza preliminare dell'utilità clinica piuttosto che come dimostrazione del beneficio derivante dall'implementazione pratica.
Figura 5: Analisi della curva decisionale del nomogramma di predizione dell'ipertensione polmonare. L'analisi della curva decisionale ha mostrato che il nomogramma offriva un potenziale beneficio netto in un intervallo di probabilità soglia compreso tra circa l'1% e il 70%, rispetto alle strategie di trattare tutti e di non trattare nessuno. Abbreviazioni: DCA, analisi della curva decisionale; PH, ipertensione polmonare. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Risultati complessivi del modello
Il rischio di ipertensione polmonare (PH) nei pazienti anziani ospedalizzati con AECOPD era associato a informazioni relative all'infiammazione, alla coagulazione, allo stress cardiaco e alle malattie delle vie aeree. NLR, BNP, D-dimero e anamnesi di asma erano indipendentemente associati alla PH ed erano stati integrati in un nomogramma con buona capacità discriminatoria. L'analisi di sensibilità ha mostrato che l'infezione polmonare e lo scompenso cardiaco erano fortemente associati alla PH, ma la loro inclusione aumentava il sovrapposizione con i marcatori infiammatori e di stress cardiaco. La calibrazione non era del tutto ottimale, soprattutto considerando il test di Hosmer-Lemeshow significativo. Questi risultati sostengono il nomogramma come strumento di stratificazione del rischio validato internamente, che richiede una validazione esterna e una possibile ricalibrazione prima di un uso clinico più ampio.
DISPONIBILITÀ DEI DATI:
Il set di dati che sostiene i risultati di questo studio è stato depositato nel repository Figshare ed è disponibile pubblicamente all'indirizzo: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32765667.v1 .
| Elemento di analisi | Nomogramma primario a quattro variabili | Modello di sensibilità che include infezione polmonare e scompenso cardiaco |
| Predittori inclusi | D-dimero, NLR, BNP, anamnesi di asma | D-dimero, NLR, BNP, anamnesi di asma, infezione polmonare, scompenso cardiaco |
| OR infezione polmonare (IC 95%) | Non incluso | 24,80 (5,62; 109,44) |
| OR scompenso cardiaco (IC 95%) | Non incluso | 3,36 (1,52; 7,43) |
| Direzione D-dimero | Positiva | Positiva |
| Direzione NLR | Positiva | Positiva ma attenuata |
| Direzione BNP | Positiva | Positiva ma attenuata |
| Direzione anamnesi di asma | Positiva | Positiva |
| AUC (IC 95%) | 0,82 (0,760; 0,874) | 0,91 (0,87; 0,95) |
| Punteggio di Brier | 0,1878 | 0,146 |
| Intercetta apparente di calibrazione | 0 | 0 |
| Pendenza apparente di calibrazione | 1 | 1 |
| Intercetta di calibrazione corretta con bootstrap | -0,08 | -0,05 |
| Pendenza di calibrazione corretta con bootstrap | 0,86 | 0,89 |
| Errore medio assoluto di calibrazione | 0,054 | 0,041 |
| Valore P di Hosmer-Lemeshow | 0,0005 | 0,021 |
| Intervallo di soglia della curva decisionale con beneficio netto | Approssimativamente 1%–70% | Approssimativamente 2%–75% |
| Ruolo del modello | Nomogramma primario | Solo analisi di sensibilità |
Tabella 3: Analisi di sensibilità e indicatori di validazione interna. Questa tabella confronta il nomogramma principale a quattro variabili con il modello di sensibilità che includeva inoltre infezione polmonare e insufficienza cardiaca. Sono mostrati gli indicatori di discriminazione, calibrazione, test di Hosmer-Lemeshow, intervallo della curva decisionale e indicatori corretti tramite bootstrap. Abbreviazioni: AUC, area sotto la curva ROC (caratteristica operativa del ricevitore); OR, rapporto di probabilità; CI, intervallo di confidenza; NLR, rapporto neutrofili-linfociti; BNP, peptide natriuretico di tipo B.
Discussione
Questo studio ha sviluppato un nomogramma basato su dati di routine per stimare il rischio di ipertensione polmonare (PH) in pazienti anziani ricoverati per esacerbazione acuta della malattia polmonare ostruttiva cronica (AECOPD). Quattro variabili facilmente disponibili, ovvero il rapporto neutrofili-linfociti (NLR), il peptide natriuretico di tipo B (BNP), il D-dimero e la storia di asma, sono state mantenute nel modello principale. Il nomogramma ha mostrato una migliore capacità discriminante rispetto ai singoli marcatori quantitativi e un potenziale beneficio netto in un ampio intervallo di soglie. Tuttavia, la calibrazione non è risultata pienamente ottimale, come indicato dal test di Hosmer-Lemeshow significativo e dai risultati di calibrazione corretti con bootstrap. Pertanto, il modello deve essere interpretato come uno strumento di stratificazione del rischio validato internamente, piuttosto che come sostituto diagnostico o come strumento clinico pronto per l'implementazione.
I predittori selezionati sono biologicamente plausibili nell'ipertensione polmonare (PH) correlata alle riacutizzazioni acute della BPCO (AECOPD). Il rapporto neutrofili-linfociti (NLR) riflette l'equilibrio tra l'infiammazione mediata dai neutrofili e la regolazione immunitaria mediata dai linfociti. Nelle riacutizzazioni acute della BPCO, questo rapporto è stato descritto come un marcatore clinicamente accessibile del carico infiammatorio e dell'attività della malattia19. Nella BPCO complicata da ipertensione polmonare, un valore più elevato di NLR è stato inoltre associato a un coinvolgimento dei vasi polmonari e a uno stato clinico peggiore20. Il peptide natriuretico B (BNP) ha aggiunto una dimensione differente alle informazioni sul rischio. Nei pazienti con BPCO, l'aumento dei livelli dei peptidi natriuretici può riflettere un sovraccarico pressorio del ventricolo destro, una disfunzione cardiaca concomitante o uno stress cardiopolmonare più diffuso21. Il D-dimero ha rappresentato la componente legata alla coagulazione nel modello. Studi precedenti hanno associato livelli elevati di D-dimero alla mortalità dopo una riacutizzazione acuta della BPCO, sostenendone il valore come marcatore di rischio sistemico acuto22. I biomarcatori basati sull'infiammazione, inclusi gli indici derivati dal D-dimero e dagli emogrammi, sono stati inoltre valutati per la previsione dell'ipertensione polmonare durante le riacutizzazioni acute della BPCO23. Questi risultati sostengono l'interpretazione secondo cui il rischio di ipertensione polmonare in questo gruppo di pazienti è determinato da informazioni relative all'infiammazione, allo stress cardiaco, alla coagulazione e al fenotipo delle vie aeree, piuttosto che da un singolo percorso fisiopatologico.
La letteratura più ampia conferma ulteriormente la rilevanza traslazionale dei marcatori infiammatori e legati alla coagulazione di uso comune. Il D-dimero è stato studiato come marcatore della gravità trombo-infiammatoria e della mortalità ospedaliera nel COVID-1924. Anche indici derivati dal rapporto neutrofili-linfociti (NLR) sono stati valutati come predittori di progressione e mortalità nei pazienti gravemente malati da COVID-1925. Le variazioni di fibrinogeno e D-dimero sono state discusse in relazione ai disturbi della coagulazione e alle decisioni terapeutiche sull'anticoagulazione nell'infiammazione virale sistemica26. Tali studi non dimostrano che gli stessi meccanismi operino in modo identico nella PH associata ad AECOPD. Supportano tuttavia il concetto più ampio secondo cui indici ematologici e della coagulazione di routine possono rilevare segnali clinicamente rilevanti della risposta dell'ospite in diverse malattie infiammatorie polmonari e sistemiche.
La storia di asma è stata l'unica comorbililtà mantenuta nel nomogramma primario. Questo risultato potrebbe riflettere un sottogruppo con infiammazione delle vie aeree sovrapposta, rimodellamento, ipersecrezione di muco e maggiore vulnerabilità alle riacutizzazioni. Nei pazienti anziani con BPCO, la storia di asma potrebbe indicare un fenotipo di malattia delle vie aeree più complesso piuttosto che una semplice diagnosi anamnestica. Il disegno retrospettivo non può confermare un meccanismo di sovrapposizione tra asma e BPCO, ma l'associazione suggerisce che la storia di asma debba essere presa in considerazione nella valutazione del rischio di ipertensione polmonare durante il ricovero per riacutizzazione della BPCO.
Lo studio chiarisce anche il ruolo dell'infezione polmonare e dell'insufficienza cardiaca. Entrambe le variabili hanno mostrato forti associazioni univariate con l'ipertensione polmonare ed è rimasto influenti nell'analisi di sensibilità. L'esclusione di queste variabili dal nomogramma principale non era intesa a sminuirne l'importanza clinica. Piuttosto, l'infezione polmonare si sovrappone in parte ai marcatori infiammatori, e l'insufficienza cardiaca si sovrappone in parte al BNP e ai reperti ecocardiografici cardiaci. L'inclusione di queste variabili aumentava la performance apparente, ma aumentava anche la ridondanza clinica. Il nomogramma a quattro variabili è stato pertanto mantenuto come modello principale per enfatizzare predittori precoci e misurabili di routine, mentre il modello di sensibilità è stato utilizzato per mostrare come l'infezione polmonare e l'insufficienza cardiaca influenzassero l'interpretazione del modello.
Il contributo principale di questo studio è di natura pratica piuttosto che meccanicistica. Un nomogramma basato su punteggi può tradurre i risultati di una regressione multivariata in una stima visiva personalizzata della probabilità di ipertensione polmonare (PH). La trasparenza nella segnalazione è essenziale per i modelli predittivi clinici, specialmente quando un modello viene proposto per la stratificazione del rischio piuttosto che per un'analisi causale27. Il documento TRIPOD Explanation and Elaboration sottolinea inoltre l'importanza di una segnalazione completa riguardo alla selezione dei predittori, alle prestazioni del modello, alla validazione e all'applicabilità clinica28. In studi clinici recenti, strumenti basati su nomogrammi sono stati utilizzati per supportare la stima del rischio personalizzata al letto del paziente in ambito cardiovascolare29. Approcci simili di previsione del rischio sono stati proposti anche per pazienti anziani sottoposti a interventi chirurgici non elettivi, evidenziando l'interesse crescente verso strumenti predittivi clinici interpretabili30. Nel presente studio, il test di Hosmer-Lemeshow significativo e la pendenza di calibrazione corretta con il metodo del bootstrap indicano che le probabilità previste potrebbero richiedere una ricalibrazione prima dell'utilizzo al di fuori del contesto di sviluppo del modello. Pertanto, il nomogramma può aiutare a identificare i pazienti che necessitano di un esame ecocardiografico più approfondito o di un monitoraggio cardiopolmonare, ma non deve sostituire la valutazione basata su linee guida o la cateterizzazione del cuore destro quando è richiesta una diagnosi definitiva.
Vanno riconosciute diverse limitazioni. In primo luogo, si è trattato di uno studio retrospettivo monocentrico, e possibili bias di selezione, informazioni mancanti e pratiche diagnostiche specifiche del centro potrebbero aver influenzato i risultati. In secondo luogo, l'ipertensione polmonare è stata definita mediante ecocardiografia transtoracica piuttosto che mediante cateterizzazione del cuore destro. Sebbene l'ecocardiografia sia ampiamente utilizzata nella pratica clinica, le limitazioni della finestra acustica nei pazienti con BPCO possono portare a errori nella stima delle pressioni o a una classificazione errata dell'esito. In terzo luogo, il modello è stato validato solo internamente; non era disponibile una coorte esterna. In quarto luogo, gli indici della funzionalità polmonare, i parametri dei gas nel sangue arterioso, l'esposizione a farmaci, la storia di riacutizzazioni, le variabili derivate dall'imaging, la risposta al trattamento e gli esiti a lungo termine non sono stati completamente inclusi. In quinto luogo, il risultato significativo del test di Hosmer-Lemeshow indica una deviazione residua nella calibrazione; pertanto, le probabilità predette assolute devono essere interpretate con cautela.
Disegni alternativi dello studio potrebbero ulteriormente verificare l'ipotesi. Un coorte prospettico multicentrico potrebbe standardizzare il prelievo del sangue, il controllo di qualità dell'ecocardiografia e le definizioni dei predittori. Uno studio sull'accuratezza diagnostica che utilizzi la cateterizzazione del cuore destro in un sottogruppo rappresentativo potrebbe chiarire l'entità della classificazione errata dell'esito. Studi sul tempo all'evento potrebbero esaminare se le stesse variabili predicono mortalità, riammissione, progressione dell'ipertensione polmonare o scompenso del cuore destro. Modelli comparativi potrebbero inoltre verificare se l'aggiunta di parametri della funzionalità polmonare, dei gas del sangue, della tomografia computerizzata o dell'ecocardiografia relativi al cuore destro migliori la predizione rispetto alle quattro variabili di routine.
Lavori futuri dovrebbero concentrarsi sulla validazione esterna, sulla ricalibrazione e sull'usabilità clinica. Il modello dovrebbe essere testato in ospedali con diverse tipologie di pazienti, piattaforme di laboratorio e flussi di lavoro ecocardiografici. Se le prestazioni rimangono stabili, il flusso di lavoro potrebbe supportare il triage precoce di pazienti anziani con AECOPD che potrebbero necessitare di un monitoraggio cardiopolmonare più stretto o di una valutazione specialistica. A questo stadio, il nomogramma fornisce un approccio pratico e riproducibile per la stima del rischio, ma un'implementazione più ampia richiede una validazione prospettica e la valutazione di se le decisioni guidate dal modello migliorino la gestione del paziente.
Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere interessi finanziari in conflitto né altri conflitti di interesse relativi a questo lavoro.
Contributi degli autori
Mingfeng Wu: Progettazione dello studio, supervisione e attuazione, stesura e revisione del manoscritto, coordinamento delle responsabilità del team; Li Zhang: Raccolta e organizzazione dei dati, analisi statistica e stesura del manoscritto; Xiong Wang: Raccolta dei dati e stesura del manoscritto; Shaohua Xu: Analisi statistica e revisione del manoscritto; Li Xie: Revisione del manoscritto.
Ringraziamenti
Questo studio è stato sostenuto dai Progetti di Ricerca Scientifica dell'Amministrazione Provinciale di Medicina Tradizionale Cinese di Sichuan, tra cui Esplorazione Pratica della Costruzione di un Modello di Previsione dell’Ipertensione Polmonare per Pazienti Anziani con Malattia Polmonare Ostrettrica Cronica in Base al Rapporto NLR (Numero di Concessione 25MSZX321) e Costruzione di un Modello di Servizio di Laboratorio per la Comunità Medica di Contea e Ricerca sulle Risposte Politiche Basate su “Consegna con Droni + Diagnosi Assistita da Intelligenza Artificiale” (Numero di Concessione 25MSZX322). Gli autori ringraziano l’Ospedale di Medicina Tradizionale Cinese del Distretto di Santai per il sostegno allo studio.
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Analizzatore automatizzato di chimica clinica | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-480 | Utilizzato per misurare albumina sierica, creatinina e proteina C-reattiva ad alta sensibilità nei test di laboratorio clinico di routine. |
| Analizzatore automatizzato della coagulazione | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | C3510 | Utilizzato per misurare il D-dimero e il fibrinogeno nei test di coagulazione di routine. |
| Analizzatore automatizzato di ematologia | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-5380 | Utilizzato per misurare il numero di neutrofili, il numero di linfociti, il numero di piastrine, il volume medio piastrinico e il coefficiente di variazione della larghezza della distribuzione dei globuli rossi. |
| Analizzatore per immunoanalisi chemiluminescente | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-1200i | Utilizzato per misurare il peptide natriuretico di tipo B nei test di laboratorio clinico di routine. |
| Reagenti, calibratori e controlli per immunoanalisi chemiluminescente | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | Sistema di reagenti serie CL | Utilizzati per test di immunoanalisi chemiluminescente e controllo qualità. |
| Reagenti, calibratori e controlli per chimica clinica | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | Sistema di reagenti serie BS | Utilizzati per saggi di chimica clinica di routine eseguiti sull'analizzatore serie BS. |
| Calibratori e controlli per coagulazione | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | Specifica del prodotto* | Utilizzati per controllo qualità e calibrazione dei saggi della coagulazione. |
| Pacchetto dcurves | CRAN | dcurves | Utilizzato per eseguire l'analisi della curva decisionale e calcolare il beneficio clinico netto in corrispondenza di diverse probabilità soglia. |
| Provetta per prelievo venoso di sangue con EDTA | BD | Provetta Vacutainer K2EDTA (REF 367856) | Utilizzata per il test del conteggio ematico completo. |
| Sistema informatizzato della cartella clinica | Ospedale di Medicina Tradizionale Cinese del Distretto di Santai | Non applicabile | Utilizzato per recuperare le caratteristiche demografiche dei pazienti ricoverati, le cartelle di ammissione, le diagnosi alla dimissione, le comorbidità, le note di evoluzione, i referti di imaging, i referti di consulenza e gli esiti clinici. |
| Reagenti, calibratori e controlli per ematologia | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | Sistema di reagenti serie BC | Utilizzati per test di conteggio ematico completo di routine e controllo qualità dell'analizzatore. |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp. | Versione 26.0 | Utilizzato per statistiche descrittive, confronti tra gruppi e analisi preliminare di regressione logistica. |
| Sistema informativo di laboratorio | Ospedale di Medicina Tradizionale Cinese del Distretto di Santai | Non applicabile | Utilizzato per recuperare gli indici ematologici, gli indici biochimici, i marcatori della coagulazione, i marcatori infiammatori e i marcatori dello stress cardiaco. |
| Pacchetto pROC | CRAN | pROC | Utilizzato per l'analisi della curva ROC (caratteristica operativa del ricevitore) e la stima dell'area sotto la curva. |
| Software statistico R | Fondazione R per il Calcolo Statistico | Versione 4.5.2 | Utilizzato per la modellizzazione di regressione logistica, la costruzione di nomogrammi, l'analisi della curva ROC, la valutazione della calibrazione, la validazione interna con bootstrap e l'analisi della curva decisionale. |
| Pacchetto ResourceSelection | CRAN | ResourceSelection | Utilizzato per eseguire il test di bontà dell'adattamento di Hosmer-Lemeshow. |
| Pacchetto rms | CRAN (Frank E. Harrell Jr.) | rms | Utilizzato per la modellizzazione della regressione, la costruzione di nomogrammi, la valutazione della calibrazione e la validazione interna. |
| Provetta per prelievo venoso di sangue con separatore del siero | BD | Provetta Vacutainer SST (REF 367820) | Utilizzata per test biochimici del siero e marcatori infiammatori. |
| Provetta per prelievo venoso di sangue con citrato di sodio | BD | Provetta Vacutainer citrato (REF 363080) | Utilizzata per test della coagulazione, inclusi D-dimero e fibrinogeno. |
| Modulo standardizzato per l'estrazione dei dati clinici | Creato dal gruppo di studio | Non applicabile | Utilizzato per estrarre variabili demografiche, cliniche, di laboratorio ed ecocardiografiche predeterminate da cartelle cliniche retrospettive. |
| Sistema di ecocardiografia transtoracica | GE HealthCare | Vivid E95 | Utilizzato per stimare la pressione arteriosa polmonare sistolica e valutare le dimensioni del ventricolo destro, lo spessore della parete e la funzione sistolica. |
Riferimenti
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