Articolo di ricerca

Caratteristiche intratumorali e peritumorali per la previsione dell'invasione microvascolare nel carcinoma epatocellulare: revisione sistematica e meta-analisi

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DOI:

10.3791/72288

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25 settembre 2026

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1Department of Radiology, Beijing Tsinghua Changgung Hospital, School of Clinical Medicine, Tsinghua Medicine, Tsinghua University

In questo articolo

Sommario

Questa revisione sistematica e meta-analisi valutano le prestazioni diagnostiche dei modelli basati sulla radiomica per la predizione preoperatoria dell'invasione microvascolare nel carcinoma epatocellulare.

Abstract

Questa revisione sistematica e meta-analisi ha valutato le prestazioni diagnostiche dei modelli basati sulla radiomica per la predizione dell'invasione microvascolare (MVI) nel carcinoma epatocellulare (HCC). L'MVI è un determinante chiave della prognosi nell'HCC, fortemente associato a recidiva precoce e riduzione della sopravvivenza dopo trattamento curativo. La predizione accurata dell'MVI preoperatorio rimane una sfida quando si utilizzano caratteristiche cliniche e di imaging convenzionali. La radiomica si è affermata come un approccio promettente, consentendo l'analisi quantitativa dell'eterogeneità tumorale ottenuta dalle immagini mediche. Questo studio ha avuto lo scopo di valutare sistematicamente le prestazioni diagnostiche dei modelli basati sulla radiomica per la predizione dell'MVI nell'HCC. Sono state condotte una revisione sistematica e una meta-analisi, comprendenti 26 studi che valutavano modelli di radiomica basati su TC e risonanza magnetica. Sono stati estratti dati sulle prestazioni diagnostiche ed è stata effettuata un'analisi aggregata mediante modelli a effetti random, con analisi di sottogruppo in base alla modalità di imaging e al tipo di modello. Nel complesso, i modelli di radiomica hanno dimostrato buone prestazioni diagnostiche, con un AUC aggregato di 0,85 (IC 95% 0,82–0,88).  I modelli clinicoradiomici hanno ottenuto prestazioni superiori e più costanti rispetto ai modelli basati esclusivamente sulla radiomica (risonanza magnetica: 0,87 vs 0,85; TC: 0,87 vs 0,81). Tra i modelli basati su dati 3D, l'AUC aggregato è stato di 0,85 (IC 95% 0,82–0,88). In conclusione, i modelli basati sulla radiomica mostrano prestazioni promettenti per la predizione preoperatoria dell'MVI nell'HCC, in particolare quando combinati con variabili cliniche. Tuttavia, l'eterogeneità considerevole e la limitata validazione esterna evidenziano la necessità di una standardizzazione metodologica e di una validazione prospettica multicentrica prima dell'implementazione clinica.

Introduzione

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è tra le neoplasie più comuni a livello mondiale e continua a rappresentare una delle principali cause di mortalità correlata al cancro1. L'invasione microvascolare (MVI) è una caratteristica patologica fondamentale associata a un comportamento tumorale aggressivo ed è costantemente correlata a recidiva precoce e riduzione della sopravvivenza globale dopo resezione epatica o trapianto2,3,4. Tuttavia, l'identificazione preoperatoria dell'invasione microvascolare rimane una sfida, poiché può essere confermata definitivamente soltanto mediante esame istopatologico dei campioni resecati o espiantati. Di conseguenza, le decisioni terapeutiche devono spesso essere prese senza una conoscenza diretta dello stato della MVI. Nella pratica clinica attuale, vengono ampiamente e principalmente utilizzati indicatori indiretti per stimare la probabilità di MVI, tra cui la dimensione del tumore, i livelli sierici di alfa-fetoproteina5, la presenza di noduli satelliti e caratteristiche qualitative all’imaging come margini tumorali irregolari, enhancement peritumorale e assenza di capsula6.

Questi fattori sono associati all'invasione microvascolare a livello di popolazione e vengono integrati nel processo decisionale clinico; tuttavia, la loro accuratezza predittiva a livello individuale rimane modesta7,8. Ad esempio, l'alfa-fetoproteina sierica è elevata solo in un sottogruppo di pazienti e manca di specificità, mentre le caratteristiche radiologiche sono soggette a variabilità inter-osservatore e dipendono dai protocolli di acquisizione e dall'esperienza del lettore9,10. Inoltre, la valutazione convenzionale delle immagini è in gran parte qualitativa e non coglie l'eterogeneità spaziale dell'architettura tumorale né i sottili cambiamenti microambientali all'interfaccia tumore-fegato associati all'invasione vascolare microscopica11. Queste limitazioni riducono l'affidabilità della valutazione del rischio preoperatorio attuale e sottolineano la necessità di approcci più robusti e quantitativi. La radiomica, che consente l'estrazione ad alto rendimento di caratteristiche derivate dalle immagini, offre un mezzo per catturare l'eterogeneità intratumorale e peritumorale che potrebbe riflettere la biologia tumorale sottostante12,13. Caratteristiche come il potenziamento arterioso peritumorale, i margini irregolari e l'ipointensità nella fase epatobiliare sono associate all'invasione microvascolare, supportando il potenziale ruolo dei modelli quantitativi basati sull'imaging14.

Tuttavia, le prestazioni diagnostiche riportate sono state incoerenti, in parte a causa delle variazioni nella modalità di imaging, nei protocolli di acquisizione, nei metodi di segmentazione e negli approcci allo sviluppo dei modelli. Inoltre, la maggior parte degli studi è di tipo retrospettivo e condotta in contesti monocentrici, e relativamente pochi includono una validazione esterna indipendente. Pertanto, questa revisione sistematica ha lo scopo di valutare l'accuratezza diagnostica dei modelli basati sulla radiomica, inclusi quelli basati su MRI e TC, per la predizione preoperatoria dell'invasione microvascolare nel carcinoma epatocellulare, presentando i dati separatamente in base alla modalità di imaging, alla strategia di segmentazione e al tipo di modello, al fine di tenere conto dell'eterogeneità negli approcci di imaging e nello sviluppo dei modelli.

Protocollo

Strategia di ricerca

Sono state consultate quattro fonti di dati, incluse PubMed (MEDLINE), Embase, Web of Science e la Cochrane Library, dal gennaio 2015 ad aprile 2026. La strategia di ricerca è stata elaborata combinando tre blocchi concettuali mediante operatori booleani: termini relativi alla malattia (carcinoma epatocellulare, HCC, cancro del fegato, carcinoma epatico), termini relativi alla metodologia (radiomica, radiomica, analisi della texture, imaging quantitativo, biomarcatore per immagini) e termini relativi all'esito (invasione microvascolare, MVI, invasione vascolare, invasione vascolare microscopica). La stringa di ricerca per PubMed era la seguente: (("hepatocellular carcinoma"[MeSH Terms] OR "liver cancer"[Title/Abstract] OR "HCC"[Title/Abstract] OR "hepatic carcinoma"[Title/Abstract]) AND ("radiomics"[Title/Abstract] OR "radiomic"[Title/Abstract] OR "texture analysis"[Title/Abstract] OR "quantitative imaging"[Title/Abstract] OR "imaging biomarker"[Title/Abstract]) AND ("microvascular invasion"[MeSH Terms] OR "MVI"[Title/Abstract] OR "vascular invasion"[Title/Abstract] OR "microscopic vascular invasion"[Title/Abstract])) AND (2015/01/01:2026/04/30[Date - Publication]).

Selezione degli studi

Tutti i record recuperati sono stati importati in Rayyan (Qatar Computing Research Institute), una piattaforma web per revisioni sistematiche, per la rimozione dei duplicati e la valutazione preliminare. Due revisori indipendenti hanno esaminato separatamente tutti i titoli e gli abstract in base ai criteri di idoneità predeterminati. Gli articoli in versione integrale sono quindi stati recuperati e valutati autonomamente dagli stessi due revisori per l'inclusione finale. Erano considerati idonei gli studi che riportavano dati sufficienti sulle prestazioni diagnostiche da contribuire ad almeno una sintesi quantitativa prestabilita. Ove disponibili, sono stati estratti i dati relativi a veri positivi, veri negativi, falsi positivi e falsi negativi per analisi secondarie sull'accuratezza diagnostica. I disaccordi emersi in qualsiasi fase della valutazione sono stati risolti mediante discussione, con arbitrato di un terzo revisore esperto qualora non fosse stato possibile raggiungere un consenso. Il processo di selezione degli studi è riassunto in un diagramma di flusso PRISMA (Figura 1). Tutti gli strumenti e le piattaforme utilizzati per questo studio sono elencati nella Tabella dei Materiali.

Estrazione dei dati

Due revisori hanno estratto in modo indipendente i dati da tutti gli studi inclusi utilizzando un modulo standardizzato e pre-testato per l'estrazione dati. Gli elementi estratti includevano le caratteristiche dello studio (primo autore, anno di pubblicazione, paese, disegno dello studio, periodo di reclutamento e tipo di istituzione), le caratteristiche dei pazienti (ampiezza del campione, età media o mediana, distribuzione per sesso, prevalenza di MVI, eziologia della malattia epatica e caratteristiche del tumore), le caratteristiche dell'imaging (modalità, tipo di scanner, mezzo di contrasto e fase di imaging), la metodologia radiomica (tipo di regione segmentata; larghezza del margine peritumorale, ove applicabile; metodo di delimitazione della ROI; dimensionalità della segmentazione), le caratteristiche del modello (tipo di classificatore e strategia di validazione) e le metriche di prestazione diagnostica (area sotto la curva ROC [AUC], sensibilità, specificità, rapporto di verosimiglianza positivo, rapporto di verosimiglianza negativo e rapporto di odds diagnostico). Quando gli studi riportavano più modelli o coorti idonei, sono state estratte le stime a livello di modello o di coorte utilizzate nelle analisi quantitative prestabilite. Nelle tabelle 1 e 2 vengono utilizzate lettere aggiuntive (a-d) per distinguere tali stime. Le discrepanze tra i revisori durante l'estrazione dati sono state risolte per consenso.

Valutazione della qualità

La qualità metodologica degli studi inclusi è stata valutata utilizzando due strumenti complementari. Il rischio di bias e le preoccupazioni relative all'applicabilità sono stati valutati mediante lo strumento Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2)15. La qualità metodologica specifica della radiomica è stata valutata utilizzando il Methodological Radiomics Score (METRICS)16. La valutazione della qualità è stata eseguita indipendentemente da due revisori, con le divergenze risolte per consenso. I risultati sono presentati in forma descrittiva e grafica mediante tabelle riassuntive a livello di dominio.

Analisi statistica

Le prestazioni discriminanti sono state riassunte utilizzando la statistica C (area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore [AUC]). È stata eseguita una meta-analisi a effetti random dei valori AUC mediante il metodo della massima verosimiglianza vincolata per tenere conto della variabilità tra gli studi. Quando non riportati direttamente, gli errori standard sono stati ricavati dagli intervalli di confidenza al 95% pubblicati; negli studi privi di stime della varianza, gli errori standard sono stati approssimati utilizzando il metodo di Hanley e McNeil basato sul numero di casi positivi e negativi17. Per stabilizzare le varianze, i valori AUC sono stati trasformati con la funzione logit prima della meta-analisi e successivamente riportati alla scala originale per l'interpretazione. Le stime combinate sono state presentate con i corrispondenti intervalli di confidenza al 95%. L'eterogeneità tra gli studi è stata valutata mediante la statistica I2, in cui valori del 25%, 50% e 75% rappresentano rispettivamente bassa, moderata e alta eterogeneità. Gli studi sono stati categorizzati descrittivamente come basati solo sul tumore o come modelli che incorporano sia la regione tumorale che quella peritumorale. Un sottogruppo quantitativo separato esclusivamente peritumorale non è stato effettuato poiché questa categoria non era sufficientemente rappresentata. Sono state condotte ulteriori analisi per sottogruppi in base alla modalità di imaging (TC rispetto a RM) e alla dimensionalità della segmentazione (2D rispetto a 3D). Sono state eseguite ulteriori analisi limitando i modelli validati esternamente per valutarne la generalizzabilità. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il software R (versione 4.4.1). Sono stati utilizzati i seguenti pacchetti R: meta (versione 7.0-1) e metafor (versione 4.6-0) per la meta-analisi, e dmetar (versione 0.1.0) per funzioni supplementari. Le AUC combinate sono state calcolate utilizzando la funzione metagen con lo stimatore della massima verosimiglianza vincolata. Le impostazioni del modello includevano la correzione di Knapp-Hartung per gli intervalli di confidenza. Il codice di analisi è fornito come File Supplementare 2. Per tutti i test, è stato considerato statisticamente significativo un valore p bilaterale inferiore a 0,05.

Risultati

La ricerca bibliografica ha identificato 368 documenti, dei quali 89 erano duplicati. Dopo l'eliminazione dei duplicati, sono stati esaminati 279 documenti e 26 studi hanno soddisfatto i criteri di inclusione (Figura 1). Nessun ulteriore studio è stato identificato mediante ricerca manuale.

Caratteristiche dello studio

Gli 26 studi inclusi18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43 erano prevalentemente retrospettivi (25 su 26), con un solo studio prospettico. La maggior parte degli studi è stata condotta in Cina (23 studi), mentre i rimanenti provenivano dall'Europa. Le dimensioni campionarie variavano notevolmente tra gli studi, con coorti di addestramento comprese tra 66 e 461 pazienti e coorti di validazione tra 25 e 283 pazienti. La validazione esterna è stata effettuata in 9 studi, mentre la maggioranza (17 studi) si è basata esclusivamente sulla validazione interna. La risonanza magnetica (MRI) è stata la modalità più frequentemente utilizzata (17 studi), seguita dalla tomografia computerizzata (TC) (10 studi), con uno studio che integrava sia TC che MRI. La maggior parte degli studi ha applicato approcci di segmentazione tridimensionali (22 studi), mentre due studi hanno esplicitamente utilizzato segmentazione bidimensionale. I restanti due studi (riferimenti 18 e 30) non hanno specificato chiaramente la dimensionalità della segmentazione o hanno impiegato un approccio ibrido non classificabile con certezza; questi due studi sono pertanto stati esclusi dall'analisi sottogruppo stratificata per segmentazione, ma sono rimasti inclusi nell'analisi combinata complessiva. Le strategie di segmentazione variavano tra gli studi. Sedici studi hanno analizzato esclusivamente regioni tumorali, mentre 10 hanno incluso sia regioni tumorali che peritumorali, tipicamente definite utilizzando margini radiali fissi. Gli studi che incorporavano informazioni peritumorali erano più frequentemente condotti negli anni più recenti. È stato identificato un totale di 26 modelli predittivi negli studi inclusi. La maggior parte degli studi (15 su 26) ha sviluppato modelli clinicoradiomici che integrano caratteristiche radiomiche con variabili cliniche, mentre 11 studi hanno utilizzato approcci basati esclusivamente sulla radiomica (Tabella 1). L'accuratezza, la sensibilità, la specificità e i dati corrispondenti delle tabelle di contingenza (VP, FP, FN, VN) riportati negli studi inclusi sono riassunti nella Tabella 2.

Discriminazione del modello

In tutti gli studi inclusi, i modelli basati sulla radiomica hanno dimostrato una buona capacità discriminatoria nella previsione dell'invasione microvascolare. La statistica C aggregata (AUC) ottenuta dal modello a effetti casuali è stata pari a 0,85 (IC 95% 0,82–0,88), con una sostanziale eterogeneità tra gli studi (I2 = 77%) (Figura 2). Quando stratificati per tipo di modello, i modelli clinicoradiomici hanno mostrato una capacità discriminatoria superiore e più coerente rispetto ai modelli basati esclusivamente sulla radiomica. I modelli basati solo sulla radiomica hanno prodotto un AUC aggregato di 0,84 (IC 95% 0,78–0,88), con elevata eterogeneità (I2 = 80%) (Figura 2). Al contrario, i modelli che integravano variabili radiomiche e cliniche hanno raggiunto un AUC aggregato più elevato, pari a 0,87 (IC 95% 0,85–0,89), mostrando un'eterogeneità notevolmente inferiore (I2 = 23%) (Figura 2).

Tra gli studi che hanno utilizzato la segmentazione 3D (Figura supplementare 1), l'AUC aggregata è stata 0,85 (IC 95% 0,82–0,88), con eterogeneità sostanziale (I2 = 77,8%). Nell'analisi per sottogruppi, i modelli basati esclusivamente sulla radiomica hanno raggiunto un'AUC aggregata di 0,83 (IC 95% 0,78–0,88; I2 = 80,7%), mentre i modelli clinicoradiomici hanno mostrato prestazioni più elevate e più costanti (AUC 0,87, IC 95% 0,85–0,89; I2 = 15,1%). Negli studi basati sulla TC (Figura supplementare 2), l'AUC aggregata è stata 0,83 (IC 95% 0,76–0,88), sebbene l'eterogeneità fosse elevata (I2 = 88,6%). Le prestazioni sembravano variare notevolmente tra i modelli basati solo sulla radiomica (AUC 0,81, IC 95% 0,70–0,89; I2 = 85,1%), mentre i modelli che includevano variabili cliniche risultavano sia più performanti sia notevolmente più coerenti (AUC 0,87, IC 95% 0,83–0,90; I2 = 4,0%). Negli studi basati sulla risonanza magnetica (Figura supplementare 3), la capacità discriminatoria complessiva era leggermente superiore, con un'AUC aggregata di 0,86 (IC 95% 0,83–0,89) e un'eterogeneità moderata (I2 = 57,6%). È stato osservato un andamento simile, con i modelli clinicoradiomici che mostravano prestazioni marginalmente migliori e una variabilità ridotta (AUC 0,87, IC 95% 0,84–0,90; I2 = 33,4%) rispetto agli approcci basati esclusivamente sulla radiomica (AUC 0,85, IC 95% 0,79–0,89; I2 = 61,7%).

Prestazioni della validazione esterna

Tra i modelli validati esternamente (n=9), la performance discriminatoria complessiva è rimasta elevata. L'AUC combinata è stata 0,87 (IC 95% 0,82–0,91), con eterogeneità moderata (I2 = 66%) (Figura supplementare 4). L'analisi per sottogruppi all'interno dei coorti di validazione esterna ha mostrato una performance combinata paragonabile tra i tipi di modelli, ma differenze nella precisione. I modelli basati esclusivamente sulla radiomica hanno raggiunto un'AUC combinata di 0,87 (IC 95% 0,78–0,93), mentre i modelli clinicoradiomici hanno prodotto un'AUC combinata di 0,87 (IC 95% 0,83–0,91).

Valutazione della qualità

La qualità metodologica complessiva era moderata. I domini relativi allo standard di riferimento e al flusso presentavano costantemente un rischio basso, con tutti gli studi che utilizzavano l'istopatologia e intervalli appropriati tra imaging e intervento chirurgico. La principale fonte di bias era rappresentata dal dominio del test indice, che rifletteva modelli radiomici ad alta dimensionalità o modelli di apprendimento profondo, una predefinizione limitata delle strategie di modellizzazione e una segnalazione non uniforme della riproducibilità. La selezione dei pazienti era generalmente a basso rischio, sebbene le preoccupazioni fossero maggiori negli studi retrospettivi monocentrici di dimensioni ridotte (Tabella supplementare 1). La valutazione specifica delle radiomiche ha mostrato un rigore metodologico variabile (Tabella supplementare 1). Sebbene i protocolli di imaging e la segmentazione fossero generalmente riportati, i test di riproducibilità e la validazione esterna erano meno comuni. Studi più recenti multicentrici hanno dimostrato pratiche migliorate di progettazione e validazione, sebbene l'eterogeneità tra i metodi rimanesse sostanziale.

DISPONIBILITÀ DEI DATI:

Tutti i dati generati o analizzati durante questa revisione sistematica e meta-analisi sono inclusi in questo articolo pubblicato e nei relativi file di informazioni supplementari. Le strategie di ricerca nel database sono fornite in File Supplementare 1, e il codice di analisi in R si trova in File Supplementare 2. I dati a livello di studio estratti e utilizzati per la combinazione sono riportati integralmente in Tabella 1 e 2, mentre i risultati dettagliati della valutazione della qualità sono in Tabella Supplementare 1. Non sono richiesti ulteriori file di dati grezzi oltre a questi per la riproduzione dei risultati.

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Figura 1: Diagramma di flusso del processo di selezione degli studi. Diagramma di flusso relativo all'identificazione, al controllo, alla valutazione dell'idoneità e all'inclusione degli studi, con il numero di record in ogni fase. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

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Figura 2: Grafico a foreste delle prestazioni diagnostiche dei modelli di radiomica nella previsione dell'invasione microvascolare. Sono riportate le statistiche C (AUC) a livello di studio e combinate con intervalli di confidenza al 95%, stratificate per tipo di modello. Sono stati utilizzati modelli ad effetti random, con valutazione dell'eterogeneità mediante la statistica I2. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Tabella 1: Caratteristiche degli studi inclusi. Riassunto del disegno dello studio, della popolazione, della modalità di imaging, della strategia di segmentazione, del tipo di modello e dell'approccio di validazione. I suffissi (a–c) indicano modelli o coorti multipli all'interno di un singolo studio. Abbreviazioni: CT = tomografia computerizzata; MRI = risonanza magnetica. Cliccare qui per scaricare questa tabella.

Tabella 2: Prestazioni diagnostiche dei modelli di radiomica nella previsione dell'invasione microvascolare. Vengono mostrate le accuratezza, sensibilità, specificità e i dati di contingenza (VP, FP, FN, VN) a livello di studio, suddivisi per tipo di modello e contesto di validazione. L'accuratezza è stata ricalcolata laddove necessario. I suffissi (a–c) indicano modelli o coorti multipli all'interno dello stesso studio. Cliccare qui per scaricare questa tabella.

Figura supplementare 1: Prestazioni diagnostiche dei modelli di radiomica mediante segmentazione 3D. Diagramma a foreste che mostra le statistiche C (AUC) a livello di studio e combinate per gli studi che hanno utilizzato approcci di segmentazione 3D, stratificati per tipo di modello (solo radiomica vs. clinicoradiomica). L'analisi è stata condotta per valutare se l'estrazione di caratteristiche volumetriche 3D, che cattura in modo più completo l'eterogeneità spaziale, determina differenze di prestazione rispetto alla stima combinata generale, e per valutare l'eterogeneità all'interno di ciascun sottogruppo. Cliccare qui per scaricare il file.

Figura supplementare 2: Prestazioni diagnostiche dei modelli radiomici basati sulla TAC. Grafico a foreste che mostra le statistiche C (AUC) a livello di studio e combinate per gli studi che hanno utilizzato la tomografia computerizzata (TAC) come modalità di imaging, stratificati per tipo di modello (solo radiomica vs. clinicoradiomica). Questa analisi per sottogruppi è stata condotta per valutare se i modelli radiomici basati sulla TAC raggiungono prestazioni diagnostiche paragonabili a quelle dei modelli basati su risonanza magnetica (RM), e per valutare l'impatto dell'aggiunta di variabili cliniche sulla coerenza delle prestazioni negli studi basati sulla TAC. Cliccare qui per scaricare il file.

Figura supplementare 3: Prestazioni diagnostiche dei modelli radiomici basati su risonanza magnetica. Diagramma a foreste che mostra le statistiche C a livello di studio e combinate (AUC) per gli studi che hanno utilizzato la risonanza magnetica (MRI) come modalità di imaging, stratificati per tipo di modello (solo radiomica vs. clinicoradiomica). Questa analisi per sottogruppi è stata effettuata per valutare se il superiore contrasto tra i tessuti molli e le capacità multiparametriche della MRI si traducano in prestazioni discriminatorie più elevate nella previsione dell'MVI rispetto ai modelli basati su TC. Cliccare qui per scaricare il file.

Figura supplementare 4: Prestazioni diagnostiche dei modelli validati esternamente. Grafico a foreste che mostra le statistiche C (AUC) a livello di studio e combinate per i modelli sottoposti a validazione esterna in coorti indipendenti, stratificati per tipo di modello (solo radiomica vs. clinicoradiomica). Questa analisi è stata condotta specificamente per valutare la generalizzabilità dei modelli basati sulla radiomica a set di dati indipendenti e per verificare se si verificano riduzioni delle prestazioni quando i modelli vengono applicati a popolazioni esterne, un indicatore fondamentale per l'applicabilità clinica. Cliccare qui per scaricare il file.

Tabella supplementare 1: Valutazione della qualità degli studi inclusi. Risultati dettagliati della valutazione della qualità metodologica effettuata mediante lo strumento QUADAS-2 per ciascuno studio incluso. La tabella presenta le valutazioni del rischio di bias e delle preoccupazioni relative all'applicabilità in quattro domini: selezione dei pazienti, test indice, standard di riferimento, e flusso e tempistiche. Ciascun dominio viene classificato come "basso rischio", "alto rischio" o "rischio non chiaro", con giudizi supportati da motivazioni specifiche estratte da ogni studio. Questo consente ai lettori di valutare il rigore metodologico di ciascuno studio e di identificare potenziali fonti di bias che potrebbero influenzare le stime aggregate. Cliccare qui per scaricare il file.

File supplementare 1: Strategie di ricerca nelle basi di dati. Tutte le strategie di ricerca nelle basi di dati sono riunite in questo documento. Cliccare qui per scaricare il file.

File Supplementare 2: Codice per l'analisi in R. Il codice utilizzato per eseguire questa analisi è incluso in questo documento. Cliccare qui per scaricare il file.

Discussione

Questa revisione sistematica e meta-analisi di 26 studi ha rilevato che i modelli basati sulla radiomica mostrano prestazioni buone, ma variabili, nella predizione preoperatoria dell'invasione microvascolare nel carcinoma epatocellulare, con la maggior parte delle stime dell'AUC comprese tra circa 0,80 e 0,90. Negli studi analizzati, l'accuratezza diagnostica è stata generalmente moderata o elevata, con sensibilità e specificità che tipicamente superavano il 70%, sebbene le prestazioni non fossero uniformi. I modelli che includevano variabili cliniche tendevano a mostrare una discriminazione più coerente e una specificità maggiore rispetto ai modelli basati esclusivamente sulla radiomica. Inoltre, gli approcci basati su risonanza magnetica mostravano prestazioni leggermente superiori rispetto ai modelli basati su tomografia computerizzata. Tuttavia, questi risultati devono essere interpretati alla luce di una sostanziale eterogeneità tra gli studi e delle differenze nei disegni di studio, nei protocolli di imaging e nelle strategie di modellizzazione, che probabilmente hanno contribuito alla variabilità osservata nelle prestazioni.

Diversi metanalisi precedenti hanno valutato la radiomica per la previsione dell'invasione microvascolare (MVI) nel carcinoma epatocellulare (HCC). Uno studio44 ha incluso 13 studi e ha riportato un AUC aggregato di 0,88 per la radiomica basata su risonanza magnetica (MRI), con modelli combinati che superano gli approcci basati esclusivamente sulla radiomica (AUC: 0,90 vs 0,85). Un altro studio45 ha analizzato 26 studi che coinvolgevano 3.539 pazienti con HCC solitario, riportando un AUC aggregato di 0,85 (IC 95% 0,82–0,88) per i modelli di radiomica. La presente sintesi amplia questi risultati dimostrando prestazioni superiori e più coerenti per i modelli clinicoradiomici (AUC 0,87) rispetto ai modelli basati solo sulla radiomica (AUC 0,84), evidenziando il valore aggiuntivo dell'integrazione di variabili cliniche. Inoltre, le analisi separate per modalità di imaging—che mostrano la MRI (0,86) superiore alla TC (0,83)—forniscono stime più precise rispetto ai lavori precedenti. Un'altra metanalisi condotta da un gruppo46 ha incluso studi sia di TC che di MRI, ma si è concentrata principalmente sulla stratificazione del rischio piuttosto che sui confronti tra tipi di modello. Il presente studio amplia le ricerche precedenti confrontando modelli basati solo sulla radiomica e modelli clinicoradiomici attraverso diverse modalità di imaging e valutando separatamente i modelli validati esternamente. Queste innovazioni incrementali forniscono una comprensione più sfumata delle prestazioni dei modelli di radiomica e offrono indicazioni più chiare per lo sviluppo futuro dei modelli e la loro traduzione clinica.

Le prestazioni più elevate e costanti osservate nei modelli che includono variabili cliniche in questa metanalisi sono in accordo con la fisiopatologia sottostante dell'invasione microvascolare. L'invasione microvascolare rappresenta la diffusione tumorale all'interno dei piccoli rami venosi portali al margine del tumore, spesso accompagnata da trombi tumorali microscopici e alterazioni della perfusione epatica locale. Questi cambiamenti sono particolarmente evidenti all'interfaccia tumore-fegato piuttosto che nel nucleo del tumore, spiegando così perché le caratteristiche radiologiche che riflettono questa regione sono ripetutamente associate all'MVI. Ad esempio, il potenziamento arterioso peritumorale e l'ipointensità nella fase epatobiliare sono stati collegati alla riduzione dell'afflusso venoso portale e alla iperperfusione arteriosa compensatoria causata dall'occlusione vascolare microscopica, mentre margini tumorali irregolari o non lisci riflettono modelli di crescita infiltrativa che si estendono oltre il confine apparente del tumore. L'imaging quantitativo consente una caratterizzazione sistematica della texture e dell'intensità del segnale all'interno e intorno al tumore, riflettendo le differenze sottostanti nella densità cellulare, nella necrosi e nella struttura microvascolare.

Questi risultati indicano che le caratteristiche di imaging da sole non sono sufficienti per una corretta caratterizzazione del rischio di invasione microvascolare. Negli studi inclusi, i modelli basati esclusivamente sulla radiomica hanno mostrato un'eterogeneità sostanziale e una capacità discriminatoria leggermente inferiore rispetto ai modelli clinicoradiomici. Ciò probabilmente riflette il fatto che l'invasione microvascolare non è determinata unicamente dalle caratteristiche locali all’imaging, ma anche dalla biologia tumorale a livello sistemico. Fattori clinici come l'aumento dell'alfa-fetoproteina, dimensioni tumorali maggiori e una funzionalità epatica compromessa sono marcatori ben consolidati dell'aggressività tumorale e sono stati costantemente associati all'invasione vascolare e alla ricaduta precoce. I tumori di maggiori dimensioni hanno una maggiore probabilità di invadere la microvascolatura adiacente, mentre l'aumento dell'AFP è associato a una differenziazione peggiore e a fenotipi più aggressivi. L'integrazione di queste variabili con le caratteristiche di imaging fornisce quindi informazioni complementari, combinando evidenze locali di invasione microscopica con indicatori più ampi del comportamento tumorale. Questo si riflette nell'analisi attuale, in cui i modelli clinicoradiomici non solo hanno ottenuto AUC aggregate più elevate, ma hanno anche mostrato un'eterogeneità notevolmente inferiore, suggerendo una maggiore stabilità in diversi contesti di studio.

La base meccanicistica del valore predittivo delle caratteristiche radiomiche peritumorali risiede nei cambiamenti fisiopatologici associati all'invasione microvascolare (MVI) all'interfaccia tra tumore e fegato. L'invasione microvascolare comporta la presenza di emboli cellulari tumorali all'interno dei rami venosi portali adiacenti al margine tumorale, determinando un'occlusione parziale o completa delle piccole venule portali. Tale occlusione provoca una riduzione dell'afflusso venoso portale al parenchima epatico peritumorale, con conseguente iperperfusione arteriosa compensatoria — un fenomeno che si riflette nelle immagini radiologiche come enhancement arterioso peritumorale o eterogeneità di perfusione. Inoltre, i trombi tumorali microscopici inducono risposte infiammatorie locali e alterano la microarchitettura del tessuto, modificazioni che potrebbero essere rilevate da caratteristiche radiomiche di texture indicative di variazioni nella densità cellulare, nella necrosi e nella densità microvascolare. Studi istopatologici hanno dimostrato che tali alterazioni peritumorali si estendono oltre il confine macroscopico del tumore, fornendo una giustificazione biologica all'inclusione di regioni peritumorali con margini radiali variabili nei modelli radiomici. La costante associazione tra caratteristiche di imaging peritumorali e MVI negli studi inclusi è pertanto fondata su queste alterazioni vascolari e microstrutturali sottostanti, conferendo plausibilità biologica ai risultati quantitativi ottenuti tramite imaging.

La performance leggermente superiore osservata nei modelli basati su MRI è inoltre coerente con le note differenze nelle capacità di imaging. La MRI consente una valutazione multiparametrica, come la diffusione, la perfusione e l'assorbimento di mezzo di contrasto specifico per gli epatociti, che sono associate alla differenziazione tumorale e all'invasione vascolare45. L'ipointensità nella fase epatobiliare e i cambiamenti del segnale peritumorale sono più facilmente rilevabili con la MRI. Queste caratteristiche riflettono un'alterata funzione degli epatociti e una perfusione modificata legata alla diffusione microscopica del tumore. La TC si basa principalmente sui pattern di enhancement con mezzo di contrasto ed è meno sensibile a questi cambiamenti. Ciò potrebbe spiegare la maggiore variabilità osservata nei modelli basati su TC.

Va notato che la presente revisione si è concentrata sulla radiomica basata su TC e risonanza magnetica, poiché queste erano le modalità predominanti in letteratura. Tuttavia, la radiomica con PET/TC potrebbe offrire un valore complementare nella predizione dell'invasione microvascolare caratterizzando il metabolismo tumorale, l'ipossia e l'eterogeneità biologica—caratteristiche non rilevate dalla risonanza magnetica anatomica o funzionale da sola. Evidenze emergenti suggeriscono che parametri metabolici come il SUVmax e caratteristiche testurali provenienti dalla PET possano correlare con l'aggressività tumorale e l'invasione vascolare. Tuttavia, la base di evidenze per la radiomica con PET/TC nella predizione dell'invasione microvascolare rimane limitata rispetto a TC e risonanza magnetica, e questo ambito richiede ulteriori indagini in studi futuri. Questi risultati hanno implicazioni per la pratica clinica, in particolare nella valutazione preoperatoria del carcinoma epatocellulare. L'identificazione preoperatoria dell'invasione microvascolare rimane difficile e influisce sulla scelta tra resezione, trapianto o terapia locoregionale. Modelli di imaging quantitativo che incorporano variabili cliniche potrebbero migliorare la stratificazione del rischio rispetto all'imaging di routine e ai marcatori sierici. Un rischio predetto elevato potrebbe giustificare margini chirurgici più ampi o un monitoraggio postoperatorio più stretto nei pazienti candidati alla resezione. Analogamente, una migliore stratificazione del rischio potrebbe essere utile per le decisioni di selezione e inserimento in lista, in particolare nei casi limite tra i candidati al trapianto.

È importante notare che, sebbene le prestazioni discriminative (AUC) siano state il focus principale di questa meta-analisi, la calibrazione e l'utilità clinica sono altrettanto essenziali per l'applicabilità nella pratica reale. Le metriche di calibrazione—come il test di Hosmer-Lemeshow e i grafici di calibrazione—valutano la concordanza tra i rischi predetti e quelli osservati, ed è fondamentale per prendere decisioni cliniche informate. L'analisi della curva decisionale valuta il beneficio netto derivante dall'utilizzo di un modello a diverse soglie di rischio, un aspetto direttamente rilevante per la pratica clinica. Tuttavia, tra gli studi inclusi, solo una minoranza ha riportato misure di calibrazione o analisi della curva decisionale, rappresentando una significativa lacuna conoscitiva. Studi futuri dovrebbero dare priorità alla segnalazione di queste metriche per facilitare la traduzione clinica e garantire che le predizioni del modello siano sia accurate che utilizzabili.

Nonostante le prestazioni promettenti osservate, questi modelli non sono ancora pronti per un uso clinico di routine. La maggior parte degli studi era di tipo retrospettivo e condotta in contesti monocentrici, con notevoli variazioni nei protocolli di imaging, nei metodi di segmentazione e nello sviluppo dei modelli. La validazione esterna è stata limitata e, quando effettuata, i cohort di validazione erano spesso di piccole dimensioni o derivati da popolazioni simili. Pochi studi hanno valutato la calibrazione, l'utilità clinica o l'impatto dell'uso del modello sulle decisioni terapeutiche. Queste limitazioni sono importanti nella pratica clinica, dove decisioni riguardanti i margini di resezione, l'idoneità al trapianto e l'intensità della sorveglianza richiedono stime del rischio affidabili e generalizzabili. Inoltre, la variabilità nell'acquisizione e nell'elaborazione delle immagini tra diversi centri potrebbe influenzare le prestazioni e la riproducibilità del modello, limitandone ulteriormente l'applicazione nelle cure di routine. Allo stato attuale, questi modelli dovrebbero essere considerati strumenti di supporto alla valutazione clinica e radiologica consolidata, piuttosto che strumenti autonomi. I futuri studi dovrebbero concentrarsi sulla validazione prospettica e multicentrica, sulla standardizzazione dei metodi di imaging e analitici e sulla valutazione dell'utilità clinica, inclusa l'analisi se l'uso di questi modelli migliori il processo decisionale e gli esiti per i pazienti.

Questo studio presenta diverse limitazioni. Innanzitutto, la distribuzione geografica era fortemente sbilanciata: 23 dei 26 studi (88,5%) sono stati condotti in Cina e soltanto 3 in regioni europee, il che limita notevolmente la generalizzabilità ai popolazioni globali di carcinoma epatocellulare (HCC), data la differenza eziologica tra l'HCC orientale (legato all'epatite virale) e quello occidentale (legato a fattori metabolici); inoltre, non è stato possibile eseguire in modo affidabile un'analisi formale per sottogruppi in base alla regione, poiché il sottogruppo occidentale non ha raggiunto la dimensione minima richiesta del campione (≥10 studi). In secondo luogo, per diversi studi non erano disponibili dati completi di contingenza 2 × 2 e le definizioni delle soglie variavano notevolmente; pertanto, la sintesi quantitativa principale si è concentrata sull'AUC piuttosto che su misure combinate di accuratezza diagnostica dipendenti dalla soglia (come indicato nell'Abstract), rendendo impraticabile una meta-analisi completa di queste metriche su tutti e 26 gli studi inclusi. Ciò è dovuto al fatto che diversi studi non riportavano tabelle di contingenza complete e, cosa più importante, esisteva una sostanziale eterogeneità nelle definizioni delle soglie tra gli studi, rendendo metodologicamente poco affidabile qualsiasi aggregazione non corretta di queste metriche senza tenere conto degli effetti legati alle soglie. In terzo luogo, ulteriori analisi per sottogruppi stratificate per diametro del tumore, tipo di mezzo di contrasto, larghezza del margine peritumorale o tipo di classificatore non sono state eseguibili a causa della segnalazione non uniforme e delle dimensioni insufficienti del campione nei vari sottogruppi (solo 1–3 studi per tipo di classificatore), limitando la possibilità di esplorare le fonti dell'elevata eterogeneità tra studi (I2 = 77%). In quarto luogo, gli autori non hanno potuto esaminare quantitativamente l'associazione tra qualità metodologica e prestazioni del modello mediante meta-regressione, poiché i punteggi METRICS non erano disponibili in un formato adeguato per tutti gli studi, l'assegnazione di una singola categoria riassuntiva QUADAS-2 è intrinsecamente soggettiva e una meta-regressione con soli 26 studi e molteplici covariate sarebbe stata sottodimensionata e soggetta a overfitting. In quinto luogo, la maggior parte degli studi inclusi erano studi retrospettivi monocentrici con campioni relativamente piccoli e la validazione esterna è stata riportata in soli 9 dei 26 studi, con la maggior parte delle coorti di validazione provenienti da contesti istituzionali simili, il che limita ulteriormente la generalizzabilità. La variabilità nei protocolli di imaging, nelle pipeline di estrazione delle caratteristiche e negli approcci allo sviluppo del modello potrebbe inoltre influire sulla riproducibilità. In sesto luogo, la segnalazione delle prestazioni diagnostiche era non uniforme: alcuni studi omettevano dati completi di contingenza, intervalli di confidenza per le AUC, metriche di calibrazione o analisi delle curve decisionali—tutti elementi essenziali per valutare l'applicabilità nella pratica reale—rappresentando così un significativo vuoto conoscitivo. Nonostante queste limitazioni, la direzione coerente dell'effetto osservata in tutti gli studi inclusi, con modelli basati sulla radiomica che mostrano buone prestazioni diagnostiche (AUC combinata 0,85, IC 95% 0,82–0,88), sostiene la robustezza dei risultati principali; le prestazioni superiori e più costanti dei modelli clinicoradiomici rispetto ai modelli basati esclusivamente sulla radiomica, insieme all'AUC combinata più elevata osservata per i modelli basati su MRI rispetto a quelli basati su TC, forniscono informazioni clinicamente significative utili per guidare lo sviluppo futuro dei modelli. Tuttavia, queste limitazioni evidenziano la necessità di studi di validazione prospettici e multicentrici con protocolli di imaging standardizzati, segnalazione completa delle metriche di prestazione diagnostica e valutazione sistematica della calibrazione e dell'utilità clinica prima che questi modelli possano essere tradotti nella pratica clinica di routine.

Dichiarazioni

Gli autori non hanno conflitti di interessi. Strumenti assistiti da intelligenza artificiale sono stati utilizzati durante la correzione delle bozze per la revisione linguistica, il controllo della coerenza e la formattazione delle figure. Non sono stati generati nuovi dati di studio e tutte le decisioni scientifiche, correzioni e contenuti finali sono stati esaminati e approvati dagli autori, che si assumono piena responsabilità per l'articolo.

Ringraziamenti

Questo studio è stato sostenuto dal Programma di Eccellenza per la Ricerca di Pechino (BRWEP; n. BRWEP2024W032240102). 

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