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Articolo di ricerca

ARHGAP22 come potenziale biomarcatore prognostico nel carcinoma a cellule renali a chiare: approfondimenti sull'immunità tumorale e sulle reti di coespressione

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DOI:

10.3791/72307

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3 settembre 2026

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1Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University, 2Qilu Medical University, 3General Hospital of Fushun Mining Bureau of Liaoning Health Industry Group, 4Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

Questo studio valuta l'espressione di ARHGAP22 nel carcinoma renale a cellule chiare e le sue associazioni con la prognosi, le caratteristiche clinico-patologiche, il microambiente immunitario tumorale e la sensibilità ai farmaci predetta computazionalmente.

Abstract

Il carcinoma renale a cellule chiare (ccRCC) è il sottotipo più comune di cancro del rene ed è caratterizzato da una notevole eterogeneità clinica, evidenziando la necessità di biomarcatori prognostici affidabili. Questo studio ha valutato il profilo di espressione, la rilevanza prognostica e le associazioni immuno-correlate di ARHGAP22 nel ccRCC, utilizzando dati trascrittomici e clinici del cohort The Cancer Genome Atlas Kidney Renal Clear Cell Carcinoma (TCGA-KIRC), insieme a dati di validazione esterni e informazioni sull'espressione proteica provenienti dall'Human Protein Atlas (HPA). L'espressione di ARHGAP22 è stata confrontata tra tessuti tumorali e tessuti normali adiacenti, e le sue associazioni con la sopravvivenza globale, le caratteristiche clinico-patologiche, i punteggi del microambiente tumorale e le frazioni stimate di cellule immunitarie sono state valutate. Sono state inoltre eseguite analisi di co-espressione e di arricchimento funzionale per caratterizzare le possibili associazioni biologiche. ARHGAP22 risultava significativamente upregolato nei tessuti di ccRCC a livello trascrittomico, con differenze corrispondenti osservate nelle immagini di immunoidrochimica. Un'elevata espressione di ARHGAP22 era associata a una minore sopravvivenza globale, a caratteristiche clinico-patologiche più avanzate e a valori più alti di ImmuneScore, StromalScore ed ESTIMATEScore. L'analisi basata su CIBERSORT ha mostrato che il gruppo ad alta espressione presentava frazioni stimate più elevate di macrofagi M2 e di linfociti T regolatori, e frazioni stimate più basse di linfociti B naïve, mastociti in stato di riposo e cellule dendritiche attivate, dopo correzione per il tasso di scoperta di falsi positivi. Le analisi di arricchimento funzionale hanno collegato i geni associati ad ARHGAP22 a processi immuno-correlati, alla migrazione cellulare e a vie di segnalazione mediate da chemochine e citochine. Questi risultati suggeriscono che ARHGAP22 potrebbe rappresentare un potenziale biomarcatore prognostico e immuno-correlato nel ccRCC, sebbene siano necessarie ulteriori conferme cliniche e sperimentali indipendenti.

Introduzione

Il carcinoma renale a cellule chiare (ccRCC) è il sottotipo istologico più comune di carcinoma a cellule del rene, responsabile di circa il 70%–80% dei casi e contribuisce in modo significativo alla mortalità correlata al cancro renale1˒2. L'incidenza del carcinoma a cellule del rene è aumentata complessivamente negli ultimi anni, con evidente variazione epidemiologica tra le diverse regioni. I fattori di rischio accertati includono il fumo, l'obesità, l'ipertensione e la malattia renale cronica3˒4. Il carcinoma renale a cellule chiare è caratterizzato da marcata aggressività ed eterogeneità molecolare. Un sottogruppo di pazienti presenta la malattia metastatica già al momento della diagnosi, e le recidive e il progresso post-operatorio rimangono comuni2˒5. A livello molecolare, l'inattivazione del gene von Hippel–Lindau (VHL) e l'attivazione sostenuta della via di segnalazione del fattore inducibile da ipossia (HIF) sono riconosciuti come eventi chiave nella patogenesi del ccRCC, accompagnati da ampie alterazioni genomiche ed epigenetiche6˒7. Sebbene le terapie mirate e l'immunoterapia abbiano migliorato i risultati nei casi avanzati, le risposte al trattamento rimangono altamente eterogenee, evidenziando la necessità di biomarcatori prognostici e immunologici affidabili8,9,10.

Le Rho guanosina trifosfatesi (Rho GTPasi) sono interruttori molecolari che regolano il rimodellamento del citoscheletro, la polarità cellulare, l'adesione, la migrazione e l'invasione, e svolgono ruoli multifunzionali nella tumorigenesi e nella progressione del cancro11˒12. Oltre a regolare la proliferazione, l'apoptosi e la motilità delle cellule tumorali, il segnale delle Rho GTPasi contribuisce all'angiogenesi, alle risposte infiammatorie e al rimodellamento del microambiente immunitario tumorale13,14,15. L'importanza biologica del segnale delle Rho GTPasi nel ccRCC sta ricevendo un'attenzione crescente. È stato riportato che il segnale di Rac promuove la crescita del ccRCC e il passaggio angiogenico, mentre il ccRCC guidato da VHL/HIF potrebbe dipendere dalla via di segnalazione della Rho GTPasi/kinasi associata a Rho contenente coil-coil (ROCK)16˒17. Inoltre, firme geniche legate alle Rho GTPasi sono state associate a prognosi sfavorevole, stato immunosoppressivo e risposte differenziali all'immunoterapia nel ccRCC, suggerendo che questa via potrebbe rappresentare un importante collegamento molecolare tra progressione tumorale e immunità tumorale18˒19.

ARHGAP22 appartiene alla famiglia delle proteine Rho GTPasi-attivanti (RhoGAP) e alla sottofamiglia correlata a FilGAP, e funziona principalmente come RhoGAP specifica per Rac coinvolta nella regolazione antagonista dell'asse RhoA–Rac120˒21. La proteina contiene un dominio omologo a pleckstrina (PH) e un dominio RhoGAP e può regolare l'attività di Rac attraverso la localizzazione endosomiale e il trasporto verso la membrana plasmatica, influenzando così la formazione di lamellipodi, la diffusione cellulare e la migrazione20˒22˒23. Studi precedenti hanno associato ARHGAP22 alla dinamica del citoscheletro, alla motilità delle cellule tumorali, al microambiente immunitario tumorale e a potenziali ruoli di biomarcatore in diverse neoplasie20,23,24,25. Tuttavia, il profilo di espressione, il significato prognostico, le associazioni immunitarie e la potenziale rilevanza terapeutica di ARHGAP22 nel carcinoma a cellule chiare del rene (ccRCC) non sono ancora stati sufficientemente caratterizzati. Lo studio attuale ha quindi valutato se l'espressione di ARHGAP22 è associata alla progressione clinicopatologica, alla prognosi del paziente, all'infiltrazione immunitaria, alla sensibilità ai farmaci predetta computazionalmente e alle reti di co-espressione nel ccRCC, con l'obiettivo di valutarne il potenziale valore come biomarcatore prognostico e correlato all'immunità.

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Protocollo

Questo studio ha utilizzato dati pubblicamente disponibili e anonimizzati provenienti da TCGA, HPA e altri database ad accesso aperto, e non ha comportato il reclutamento di nuovi partecipanti umani, esperimenti su animali né l'uso di informazioni private identificabili. Pertanto, non è stato necessario ottenere un'ulteriore approvazione etica istituzionale né il consenso informato. Informazioni dettagliate sugli strumenti utilizzati nel protocollo sono fornite nella Tabella dei Materiali.

1. Dati pubblici e analisi bioinformatica
Sono stati utilizzati set di dati pubblicamente disponibili, e non è stata condotta alcuna ricerca diretta su partecipanti umani o animali. I dati trascrittomici e clinici sono stati ottenuti dal progetto The Cancer Genome Atlas Kidney Renal Clear Cell Carcinoma (TCGA-KIRC), mentre i dati sull'espressione proteica sono stati recuperati dalla Human Protein Atlas. Questo approccio computazionale ha permesso uno screening efficiente di ampi set di dati trascrittomici e clinici, ha supportato l'identificazione preliminare di biomarcatori candidati e ha fornito una base per successive validazioni sperimentali. Tutte le analisi computazionali sono state eseguite utilizzando software statistici.

2. Acquisizione dei dati e selezione del campione
È stato consultato il portale dati del Genomic Data Commons ed è stato selezionato il progetto TCGA-KIRC. Sono stati scaricati i dati di profilazione del trascrittoma e le corrispondenti informazioni cliniche relativi al carcinoma a cellule chiare del rene (ccRCC). Per le analisi trascrittomique successive sono stati utilizzati dati di espressione dell'RNA messaggero normalizzati in base ai trascritti per milione (TPM). I valori di espressione di ARHGAP22 sono stati estratti dalla matrice trascrittomica di TCGA-KIRC e abbinati ai corrispondenti record clinici utilizzando i codici a barre dei campioni TCGA. Sono stati inclusi tessuti tumorali primari e tessuti renali normali adiacenti per cui erano disponibili dati sull'espressione di ARHGAP22 e annotazioni cliniche. Sono stati esclusi i campioni con valori di espressione di ARHGAP22 mancanti, informazioni cliniche o di sopravvivenza chiave incomplete, record duplicati o tempi di sopravvivenza inferiori a 30 giorni. Dopo il filtraggio, sono stati mantenuti 533 campioni tumorali e 72 campioni di tessuto normale adiacente per le analisi successive.

3. Analisi dell'espressione pan-cancro
L'analisi dell'espressione pan-cancro di ARHGAP22 è stata eseguita utilizzando il modulo Gene_DE di TIMER2.0 (http://timer.cistrome.org/; accesso 12 aprile 2026). I dati di RNA-sequenziamento del TCGA sono stati utilizzati per confrontare l'espressione di ARHGAP22 tra tessuti tumorali e tessuti normali corrispondenti in diversi tipi di cancro. I valori di espressione sono stati presentati come log2(TPM) e l'espressione differenziale è stata valutata mediante il test di Wilcoxon rank-sum implementato in TIMER2.0. Un valore P bilaterale inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

4. Validazione esterna su GEO
La validazione esterna è stata eseguita utilizzando il dataset Gene Expression Omnibus GSE167573 tramite la piattaforma online BEST (https://rookieutopia.hiplot.com.cn/app_direct/BEST/; accesso del 9 luglio 2026). L'espressione di ARHGAP22 nei tessuti di ccRCC e nei tessuti renali normali è stata confrontata utilizzando i dati di espressione normalizzati forniti dalla piattaforma e valutata mediante test t di Student non appaiato. Per l'analisi della sopravvivenza, i pazienti sono stati suddivisi in gruppi ad alta e bassa espressione utilizzando il metodo di cutoff ottimale della piattaforma, e la sopravvivenza complessiva è stata valutata mediante analisi di Kaplan-Meier con il test log-rank. Un valore P bilaterale inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

5. Analisi dell'espressione di ARHGAP22
I dati di espressione dell'RNA messaggero di ARHGAP22, normalizzati per TPM, sono stati estratti dal cohort TCGA-KIRC e trasformati come log2(TPM + 1) prima dell'analisi statistica. È stata valutata l'espressione differenziale di ARHGAP22 tra tessuti tumorali primari e tessuti renali normali adiacenti. Il test del rango sommato di Wilcoxon è stato utilizzato per confronti non appaiati tra tessuti tumorali e normali. Per l'analisi appaiata, sono state identificate coppie tumorali-normali corrispondenti utilizzando i codici a barre dei pazienti TCGA, e il test del rango con segno di Wilcoxon è stato applicato per confrontare l'espressione di ARHGAP22 tra tessuti normali adiacenti e i corrispondenti tessuti tumorali. Un valore P bilaterale inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

6. Analisi della sopravvivenza e della caratteristica operativa del ricevitore
Le analisi della sopravvivenza e della caratteristica operativa del ricevitore (ROC) dipendente dal tempo sono state effettuate utilizzando campioni tumorali di TCGA-KIRC con dati clinici di follow-up disponibili. Il tempo di sopravvivenza complessivo è stato convertito da giorni a anni. I pazienti sono stati suddivisi in gruppi ad alta e bassa espressione di ARHGAP22 utilizzando il valore mediano di espressione di ARHGAP22, e lo stesso cutoff è stato applicato in modo coerente in tutte le analisi che prevedevano il raggruppamento in base all'espressione. Le curve di Kaplan-Meier sono state generate utilizzando il pacchetto survival e il pacchetto survminer. Le differenze tra i gruppi sono state valutate mediante il test log-rank. La regressione dei rischi proporzionali di Cox è stata utilizzata per stimare i rapporti di rischio e gli intervalli di confidenza al 95%. Le curve ROC dipendenti dal tempo sono state generate utilizzando il pacchetto timeROC. Le aree sotto la curva a 1, 3 e 5 anni sono state calcolate utilizzando il metodo di ponderazione di Aalen. Un valore P bilaterale inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

7. Analisi dell'associazione clinicopatologica
L'associazione tra l'espressione di ARHGAP22 e le caratteristiche clinicopatologiche è stata analizzata utilizzando campioni tumorali di TCGA-KIRC. I campioni normali sono stati esclusi. L'età è stata suddivisa in due categorie: 65 anni o meno e oltre 65 anni. I campioni con annotazioni sconosciute o mancanti sono stati esclusi dall'analisi corrispondente. Per i confronti tra due gruppi è stato utilizzato il test di Wilcoxon rank-sum, mentre per i confronti tra tre o più gruppi è stato impiegato il test di Kruskal-Wallis. I grafici a violino sono stati generati utilizzando i pacchetti ggpubr, ggplot2 e scales. Per la visualizzazione tramite heatmap, i pazienti sono stati classificati in gruppi ad alta e bassa espressione di ARHGAP22 utilizzando la soglia mediana. Le associazioni tra i gruppi di espressione e le variabili clinicopatologiche sono state valutate mediante test del chi-quadrato. Le heatmap sono state generate con ComplexHeatmap, dopo un pre-elaborazione effettuata con limma. Un valore P bilaterale inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

8. Costruzione del nomogramma
Un nomogramma prognostico è stato costruito integrando l'espressione di ARHGAP22 con le caratteristiche clinicopatologiche disponibili in un modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox. Il modello è stato utilizzato per stimare la sopravvivenza complessiva a 1, 3 e 5 anni nel coorte TCGA-KIRC. I punteggi di rischio individuali dei pazienti sono stati calcolati utilizzando il modello di Cox stimato. Le curve di calibrazione per la sopravvivenza complessiva a 1, 3 e 5 anni sono state generate mediante il metodo di Kaplan-Meier con 1.000 iterazioni di ricampionamento bootstrap. È stata valutata la concordanza tra le probabilità di sopravvivenza predette dal nomogramma e i risultati osservati di sopravvivenza. La regressione di Cox è stata eseguita utilizzando il pacchetto survival. La visualizzazione del nomogramma e le analisi di calibrazione sono state effettuate utilizzando regplot e rms. Un valore P bilaterale inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

9. Analisi di co-espressione
I dati trascrittomici provenienti dai campioni tumorali di TCGA-KIRC sono stati utilizzati per valutare le relazioni di co-espressione tra ARHGAP22 e tutti gli altri geni mediante analisi di correlazione di Pearson. I geni con un coefficiente di correlazione di Pearson assoluto maggiore di 0,6 e un valore P inferiore a 0,001 sono stati definiti come geni significativamente co-espressi. I geni significativamente co-espressi sono stati ordinati in base al valore assoluto del coefficiente di correlazione. I geni con il punteggio più alto sono stati selezionati per costruire una matrice di correlazione, e un diagramma a corde è stato generato per visualizzare la rete di co-espressione associata ad ARHGAP22.

10. Analisi dei geni differenzialmente espressi e arricchimento funzionale
L'analisi dell'espressione differenziale tra i gruppi con alta e bassa espressione di ARHGAP22 è stata effettuata utilizzando il test della somma dei ranghi di Wilcoxon con correzione per il tasso di falsa scoperta (FDR). I geni con un valore assoluto del log2 fold change maggiore di 1 e un FDR inferiore a 0,05 sono stati definiti come geni differenzialmente espressi in modo significativo. I risultati sono stati visualizzati mediante un grafico a vulcano e una mappa termica. Le analisi di arricchimento per Gene Ontology e Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes sono state eseguite utilizzando clusterProfiler. I simboli dei geni sono stati convertiti in identificatori Entrez mediante org.Hs.eg.db. I termini di Gene Ontology e i percorsi di Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes con un valore P nominale inferiore a 0,05 e un valore P corretto per FDR inferiore a 0,05 sono stati considerati significativamente arricchiti. L'analisi di arricchimento dei set di geni è stata effettuata utilizzando i set di geni di Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes presenti nel file della Molecular Signatures Database c2.cp.kegg.v7.4.symbols.gmt. I geni sono stati ordinati in base al log2 fold change e i set di geni con un valore P nominale < 0,05 sono stati considerati significativamente arricchiti.

11. Analisi dell'infiltrazione immunitaria e dei checkpoint immunitari
Le analisi dell'infiltrazione immunitaria e dei checkpoint immunitari sono state effettuate utilizzando campioni tumorali di TCGA-KIRC. I valori di StromalScore, ImmuneScore e ESTIMATEScore sono stati calcolati mediante il pacchetto estimate. Le frazioni delle cellule immunitarie sono state stimate usando lo script R CIBERSORT, con 1.000 permutazioni e normalizzazione quantilica. Sono stati mantenuti i campioni con un valore P di deconvoluzione CIBERSORT inferiore a 0,05. I pazienti sono stati suddivisi in gruppi ARHGAP22-alto e ARHGAP22-basso in base al livello mediano di espressione di ARHGAP22. Le differenze nei punteggi ESTIMATE e nelle frazioni delle cellule immunitarie tra i due gruppi sono state valutate mediante il test di Wilcoxon per ranghi. Le correlazioni tra l'espressione di ARHGAP22 e i geni dei checkpoint immunitari sono state analizzate tramite il coefficiente di correlazione di Pearson. I valori P derivanti dai confronti multipli tra cellule immunitarie e dai test di correlazione dei checkpoint immunitari sono stati corretti con il metodo FDR di Benjamini–Hochberg, considerando statisticamente significativo un FDR inferiore a 0,05. I geni dei checkpoint immunitari significativi per FDR sono stati visualizzati mediante mappe termiche di correlazione generate con corrplot. La pre-elaborazione e la visualizzazione dei dati sono state eseguite principalmente utilizzando limma, ggpubr e corrplot.

12. Previsione della sensibilità ai farmaci
I dati trascrittomici dei tumori TCGA-KIRC sono stati utilizzati dopo l'esclusione dei campioni di tessuto normale. I valori predetti computazionalmente della concentrazione inibitoria massima al 50% sono stati calcolati utilizzando il pacchetto oncoPredict e il set di dati di riferimento basato sul Genomics of Drug Sensitivity in Cancer 2. I pazienti sono stati suddivisi in gruppi ARHGAP22-alto e ARHGAP22-basso in base al valore mediano di espressione di ARHGAP22. I valori predetti della concentrazione inibitoria massima al 50% sono stati confrontati tra i gruppi mediante il test della somma dei ranghi di Wilcoxon. I valori P derivanti dai confronti multipli tra farmaci sono stati corretti utilizzando il metodo di Benjamini–Hochberg, e un FDR inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. I risultati sono stati interpretati come stime computazionali della sensibilità ai farmaci, piuttosto che come risposte farmacologiche validate sperimentalmente o osservate clinicamente.

13. Validazione tramite Human Protein Atlas
È stato consultato il database Human Protein Atlas ed è stato cercato ARHGAP22. È stata esaminata la sezione Tessuti per valutare l'espressione proteica di ARHGAP22 nel tessuto renale normale. È stata aperta la sezione Patologia, è stato selezionato il carcinoma a cellule chiare del rene e l'espressione proteica di ARHGAP22 nel tessuto tumorale è stata analizzata. Sono state recuperate e selezionate immagini rappresentative di immunohistochimica di tessuto renale normale e di tessuto di ccRCC da includere nel manoscritto, al fine di confrontare l'espressione proteica di ARHGAP22 tra tessuti normali e tumorali.

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Risultati

Profilo dell'espressione in tutti i tipi di cancro di ARHGAP22
Il profilo trascrizionale in tutti i tipi di cancro ha mostrato una marcata eterogeneità nell'espressione di ARHGAP22 tra diversi tipi tumorali e i corrispondenti tessuti normali (Figura 1). È stata osservata una tendenza generale a un aumento dell'espressione di ARHGAP22 in diversi tumori solidi. L'espressione di ARHGAP22 era significativamente più elevata nei tessuti tumorali rispetto ai tessuti normali cor...

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Discussione

Il carcinoma a cellule renali (RCC) è una delle neoplasie più comuni del sistema urinario e il carcinoma a cellule chiare del rene (ccRCC) rappresenta il sottotipo istologico predominante e una causa principale della mortalità associata al RCC. Negli ultimi anni l'incidenza del RCC è aumentata complessivamente, con una notevole variabilità geografica. I fattori di rischio accertati includono il fumo, l'obesità, l'ipertensione e la malattia renale cronica3˒4. Nonostante i pr...

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Dichiarazioni

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi.

Ringraziamenti

In questo studio sono stati utilizzati dati pubblicamente disponibili provenienti da The Cancer Genome Atlas (TCGA). Si ringrazia la TCGA Research Network per la generazione e la messa a disposizione di queste risorse.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Pacchetto R circlizeVersione 0.4.16CRANUtilizzato per creare grafici circos e diagrammi a corde.
Pacchetto R clusterProfilerVersione 4.12.0BioconductorUtilizzato per analisi di arricchimento GO, KEGG e GSEA.
Pacchetto R ComplexHeatmapVersione 2.20.0BioconductorUtilizzato per la visualizzazione di heatmap complesse e heatmap di annotazioni cliniche.
Pacchetto R e1071Versione 1.7.16CRANUtilizzato per la regressione con vettori di supporto nell'analisi relativa a CIBERSORT.
Pacchetto R enrichplotVersione 1.24.0BioconductorUtilizzato per la visualizzazione dei risultati di arricchimento funzionale.
Pacchetto R estimateVersione 1.0.13Pacchetto R/pacchetto sorgenteUtilizzato per calcolare i punteggi stromale, immunitario e ESTIMATE.
Pacchetto R ggExtraVersione 0.10.1CRANUtilizzato per grafici a dispersione con distribuzioni di densità marginali.
Pacchetto R ggplot2Versione 3.5.1CRANUtilizzato per la visualizzazione generale dei dati.
Pacchetto R ggpubrVersione 0.6.0CRANUtilizzato per boxplot, violin plot e confronti statistici.
Pacchetto R ggrepelVersione 0.9.5CRANUtilizzato per etichette di testo non sovrapposte nei grafici a vulcano.
Pacchetto R limmaVersione 3.60.4BioconductorUtilizzato per la pre-elaborazione dei dati di espressione e analisi relative all'espressione differenziale.
Pacchetto R oncoPredictVersione 1.2CRANUtilizzato per prevedere la sensibilità ai farmaci basandosi su dati trascrittomici.
Pacchetto R org.Hs.eg.dbVersione 3.19.1BioconductorUtilizzato per l'annotazione genica e la conversione tra simboli genici e ID Entrez.
Pacchetto R pheatmapVersione 1.0.12CRANUtilizzato per la visualizzazione di heatmap.
Pacchetto R preprocessCoreVersione 1.68.0BioconductorUtilizzato per la normalizzazione quantile nell'analisi relativa a CIBERSORT.
Software RVersione 4.4.0Fondazione R per il Calcolo StatisticoUtilizzato per l'analisi statistica e la visualizzazione.
Pacchetto R RColorBrewerVersione 1.1.3CRANUtilizzato per la generazione di palette di colori nella visualizzazione.
Pacchetto R regplotVersione 1.1CRANUtilizzato per la visualizzazione del nomogramma.
Pacchetto R reshape2Versione 1.4.4CRANUtilizzato per la riorganizzazione dei dati prima della visualizzazione.
Pacchetto R rmsVersione 6.8.1CRANUtilizzato per la costruzione di modelli prognostici, analisi di calibrazione e analisi relative al nomogramma.
Pacchetto R scalesVersione 1.4.0CRANUtilizzato per l'aggiustamento delle scale e delle impostazioni di trasparenza del colore.
Pacchetto R survivalVersione 3.5.8CRANUtilizzato per la regressione di Cox e l'analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier.
Pacchetto R survminerVersione 0.4.9CRANUtilizzato per la visualizzazione delle curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier.
Pacchetto R timeROCVersione 0.4CRANUtilizzato per l'analisi delle curve ROC dipendenti dal tempo.

Riferimenti

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