Il protocollo dello studio è stato esaminato e approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale Generale del Comando Teatrale Settentrionale (Numero di approvazione: Etica Y (2026) 75). Sebbene i dati clinici siano stati ottenuti da pazienti trattati tra gennaio 2024 e dicembre 2025, il presente studio è stato condotto come analisi retrospettiva dei record clinici esistenti. L'approvazione etica ottenuta nel 2026 copriva l'estrazione retrospettiva dei dati, la loro anonimizzazione, l'analisi e la pubblicazione di questi dati clinici raccolti in precedenza. Nessun intervento prospettico né arruolamento di pazienti è stato effettuato prima dell'approvazione etica. L'obbligo del consenso informato scritto è stato esonerato a causa della natura osservazionale retrospettiva dello studio. Tutte le procedure sono state condotte in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e tutti i dati clinici sono stati anonimizzati prima dell'analisi. L'analisi attuale è stata condotta nell'ambito di un progetto di ricerca clinica neurointerventistica retrospettiva approvato. I materiali e l'equipaggiamento necessari per le procedure descritte di seguito sono riassunti nella Tabella dei Materiali.
Arruolamento dei pazienti e determinazione del CIE
I pazienti potenzialmente idonei sono stati identificati interrogando il sistema cartelle cliniche elettroniche per individuare i pazienti trattati presso il Dipartimento di Neurochirurgia dell'Ospedale Generale del Comando Teatrale Settentrionale tra gennaio 2024 e dicembre 2025. La ricerca iniziale è stata limitata in base alla data di ricovero, al reparto, alla diagnosi di malattia cerebrovascolare e ai referti di procedure neurointerventistiche. Il flusso dettagliato di selezione dei pazienti e di assegnazione al gruppo di studio è illustrato in Figura 2. I pazienti erano idonei all'inclusione se soddisfacevano tutti i seguenti criteri: (1) età compresa tra 30 e 80 anni; (2) diagnosi di malattia cerebrovascolare che richiedesse valutazione o trattamento neurointerventistico; (3) disponibilità di cartelle cliniche complete e risultati degli esami di laboratorio; e (4) esame TC cerebrale postoperatorio eseguito entro 3 giorni dall'intervento chirurgico.
I pazienti sono stati esclusi se presentavano dati clinici o di imaging incompleti, non avevano subito un intervento endovascolare, avevano deficit neurologici preoperatori gravi (punteggio della scala di Rankin modificata ≥4), mostravano infarto cerebrale acuto all'imaging ponderato in diffusione preoperatorio, presentavano malattia renale cronica allo stadio G4 o superiore secondo i criteri della Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), oppure avevano una grave malattia cardiovascolare. I criteri di inclusione ed esclusione sono stati applicati in modo sequenziale. Dopo la ricerca elettronica iniziale, ogni record selezionato è stato esaminato manualmente per confermare l'idoneità e registrare, quando applicabile, il motivo dell'esclusione. Dopo la selezione, i pazienti idonei sono stati assegnati casualmente ai gruppi di addestramento e di test in un rapporto di 8:2, comprendenti un gruppo di addestramento (n = 128) e un gruppo di test (n = 33). È stato utilizzato un campionamento casuale stratificato per mantenere una distribuzione costante dei casi con CIE e senza CIE tra i due gruppi.
La diagnosi di EIC era principalmente basata sull'associazione temporale tra l'insorgenza dei sintomi e le procedure di intervento cerebrovascolare, unita a una valutazione di esclusione tramite imaging. Due specialisti indipendenti in interventi cerebrovascolari hanno revisionato i referti clinici postoperatori, il momento dell'insorgenza dei sintomi, le manifestazioni neurologiche e i risultati dell'imaging postoperatorio di tutti i casi sospetti. Le divergenze sono state risolte mediante discussione fino al raggiungimento di un consenso. I pazienti sono stati considerati compatibili con l'EIC se, entro 24 ore dal completamento della procedura neurointerventistica, si verificavano cecità corticale nuova di zecca, alterazione della coscienza (inclusi sonnolenza, delirio o coma), crisi convulsiva o deficit neurologici focali come emiparesi o afasia.
Dopo l'insorgenza dei sintomi, cause alternative in grado di produrre manifestazioni neurologiche simili sono state escluse mediante la revisione delle immagini di CT o MRI postoperatoria insieme all'andamento clinico. La TC cranica postoperatoria è stata eseguita utilizzando il protocollo standard istituzionale di TC cranica senza mezzo di contrasto. I parametri essenziali di acquisizione includevano una tensione del tubo di 80 kVp, una corrente del tubo di 260 mA, uno spessore della fetta di 0,5 mm e una ricostruzione assiale standard. Le immagini sono state revisionate in finestre cerebrale e ossea da clinici esperti. Nella diagnosi differenziale sono state considerate emorragia intracranica acuta, emorragia subaracnoidea, emorragia intracerebrale, infarto cerebrale di nuova insorgenza e di grande area, alterazioni correlate a crisi convulsive, infezione e disturbi metabolici. Gli esami di TC post-insorgenza mostravano tipicamente edema cerebrale focale o diffuso e ombre ad alta densità che coinvolgevano la corteccia, le regioni sottocorticali o lo spazio subaracnoideo, simulando lesioni emorragiche. I reperti di risonanza magnetica mostrano solitamente un rigonfiamento corticale, in particolare a carico della corteccia temporo-parieto-occipitale. In alcuni pazienti, tuttavia, gli esami di TC o MRI non hanno mostrato alterazioni evidenti nonostante manifestazioni cliniche compatibili.
Acquisizione delle variabili perioperatorie e costruzione del CGR
I dati demografici generali, inclusi età, sesso e peso corporeo, sono stati estratti dai campi strutturati nel sistema di cartella clinica elettronica. Le variabili della storia clinica, tra cui storia del fumo, storia del consumo di alcol, ipertensione, diabete mellito e malattia coronarica, sono state ricavate dalle note di ricovero, dalle cartelle della storia medica precedente e dalle diagnosi alla dimissione, e sono state verificate per coerenza. I dati di laboratorio sono stati estratti dal sistema informativo di laboratorio. Per ogni paziente, è stato utilizzato il primo campione di sangue venoso raccolto dopo il ricovero e prima della procedura neurointerventistica. Le variabili di laboratorio estratte includevano la creatinina sierica, la velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR), i livelli di colesterolo totale e di trigliceridi. L'eGFR è stato calcolato mediante l'equazione basata sulla creatinina del gruppo di studio Epidemiologia delle Malattie Renali Croniche (CKD-EPI) ed è stato ottenuto dal sistema informativo di laboratorio dell'ospedale.
Poiché la complessità procedurale, l'esposizione all'agente di contrasto e la localizzazione della lesione possono influenzare l'alterazione della barriera emato-encefalica e il ritenimento dell'agente di contrasto durante le procedure neurointerventistiche, anche le variabili procedurali perioperatorie sono state incluse nel modello predittivo. Le variabili relative alla procedura comprendevano la localizzazione della lesione, il tipo di procedura, la durata procedurale, il tipo di agente di contrasto e il volume totale di contrasto somministrato. La localizzazione della lesione e il tipo di procedura sono stati determinati dai referti operatori e dai documenti angiografici. La durata procedurale è stata definita come il tempo trascorso dalla puntura arteriosa fino al completamento della procedura neurointerventistica. Il volume totale di contrasto è stato definito come il volume cumulativo di mezzo di contrasto iodato somministrato dall'inizio alla fine della procedura. Gli agenti di contrasto utilizzati in questo studio erano mezzi di contrasto iodati non ionici (ICA), tra cui iodixanolo (320 mg di iodio/mL), somministrati in accordo con le pratiche cliniche istituzionali. Tutte le procedure neurointerventistiche incluse in questo studio sono state eseguite sotto guida angiografica a sottrazione digitale da parte di un team neurointerventistico esperto presso il centro dello studio. Tutte le procedure sono state eseguite mediante accesso arterioso transfemorale. Durante l'intervento, ai pazienti è stata somministrata anticoagulazione intraoperatoria con eparina, e il tempo di coagulazione attivato è stato mantenuto nell'intervallo target di 250–300 s. I parametri vitali sono stati monitorati continuamente per tutta la durata della procedura.
Gli interventi terapeutici, inclusa l'embolizzazione dell'aneurisma, l'angioplastica e il posizionamento di stent, sono stati eseguiti in base alle caratteristiche della lesione e al giudizio dell'operatore. Sono stati selezionati microcateteri, spirali, stent o palloncini appropriati in base alle esigenze procedurali. Durante l'imaging angiografico e l'intervento, gli agenti di contrasto sono stati somministrati mediante iniezione ad alta pressione o infusione manuale a flusso costante. Il tipo di agente di contrasto e il volume totale di contrasto sono stati estratti dai referti procedurali e verificati incrociandoli con i referti anestesiologici o infermieristici, quando disponibili. I referti con informazioni incomplete o discordanti sul volume di contrasto sono stati revisionati manualmente prima dell'inclusione nel dataset analitico finale.
Tutte le variabili relative alle procedure, incluse la durata dell'intervento, il tipo di intervento terapeutico, l'uso di dispositivi e i dati relativi alla somministrazione dell'agente di contrasto, sono state revisionate sistematicamente e verificate per completezza e coerenza prima dell'analisi. Per valutare quantitativamente lo squilibrio tra carico di mezzo di contrasto e capacità di eliminazione renale, il rapporto CGR è stato stabilito come variabile predittiva fondamentale e calcolato secondo l'equazione seguente:
(1)
Il volume totale di mezzo di contrasto è stato registrato in mL e il valore di eGFR è stato registrato in mL/min/1.73 m2. Il valore di eGFR utilizzato per il calcolo del CGR corrispondeva al valore preoperatorio ottenuto dal primo campione di sangue venoso raccolto dopo il ricovero e prima della procedura neurointerventistica. Per ogni paziente, il CGR è stato calcolato dopo aver verificato sia il volume totale di mezzo di contrasto sia il valore di eGFR. Il numeratore corrispondeva al volume totale di mezzo di contrasto espresso in mL, mentre il denominatore corrispondeva all'eGFR espresso in mL/min/1.73 m2. La stessa regola di calcolo è stata applicata a tutti i pazienti prima dello sviluppo del modello.
Selezione delle caratteristiche e flusso di lavoro del machine learning
Per garantire la robustezza analitica, tutte le variabili cliniche e di laboratorio sono state sottoposte a procedure sistematiche di controllo qualità prima dell'analisi. La proporzione di dati mancanti è stata calcolata per ciascuna variabile candidata prima dello sviluppo del modello. Nel dataset analitico finale, non sono stati osservati valori mancanti tra i predittori inclusi o le etichette dell'esito; pertanto, nessuna variabile è stata esclusa a causa di dati mancanti e non è stata necessaria l'imputazione multipla. Il riepilogo dettagliato relativo ai dati mancanti è riportato nella Tabella Supplementare 1.
Tutte le variabili predittive candidate sono state inizialmente valutate mediante analisi univariate per verificare la loro associazione con l'insorgenza di CIE. I metodi statistici sono stati scelti in base alle caratteristiche di distribuzione dei dati. Le variabili con distribuzione normale sono state espresse come media ± deviazione standard e confrontate utilizzando il test t per campioni indipendenti. Le variabili con distribuzione non normale sono state espresse come mediana (intervallo interquartile, IQR) e analizzate mediante il test di Mann-Whitney U. Le variabili categoriche sono state riportate come frequenze e percentuali e analizzate con il test del chi-quadrato o con il test esatto di Fisher. L'associazione statisticamente significativa è stata definita per p < 0,05.
L'intero set di dati è stato suddiviso casualmente in cohorti di addestramento e di test in un rapporto 8:2 prima dello sviluppo del modello. Per ridurre al minimo l'overfitting e diminuire la multicollinearità, è stata applicata una regressione con operatore di riduzione e selezione della norma L1 (LASSO) combinata con una validazione incrociata a 10 ripiegamenti per la selezione delle caratteristiche. La selezione delle caratteristiche, l'ottimizzazione degli iperparametri e lo sviluppo del modello sono stati eseguiti utilizzando esclusivamente la coorte di addestramento per evitare perdite di dati. La coorte di test interna non è stata utilizzata durante l'imputazione, la stima dei parametri, la selezione delle caratteristiche, l'ottimizzazione degli iperparametri o l'addestramento del modello, ed è stata impiegata una sola volta per la valutazione finale delle prestazioni. L'ottimizzazione degli iperparametri è stata condotta mediante una strategia di ricerca a griglia con validazione incrociata a 10 ripiegamenti all'interno della coorte di addestramento. In particolare, la coorte di addestramento è stata suddivisa casualmente in 10 sottoinsiemi mutuamente esclusivi. Durante ogni iterazione, nove sottoinsiemi sono stati utilizzati per l'addestramento del modello, mentre il sottoinsieme rimanente è stato impiegato per la validazione. Questo processo è stato ripetuto 10 volte in modo che ciascun sottoinsieme fungesse esattamente una volta da coorte di validazione.
Tutte le analisi computazionali sono state eseguite in un ambiente Python. Lo sviluppo e la valutazione del modello di apprendimento automatico (ML) sono stati effettuati utilizzando scikit-learn. Gli script di analisi utilizzati per la pre-elaborazione dei dati, la selezione delle caratteristiche, l'addestramento del modello, la valutazione delle prestazioni e l'analisi decisionale clinica (DCA) sono forniti come file di codice supplementari. Per l'implementazione del modello, le caratteristiche selezionate dalla regressione LASSO sono state utilizzate come variabili di ingresso per tutti i classificatori candidati. Le variabili continue sono state standardizzate mediante normalizzazione con punteggio z all'interno del gruppo di addestramento, e gli stessi parametri di scala sono stati applicati al gruppo di test interno. Le variabili categoriche sono state codificate secondo lo schema di codifica predefinito, e le definizioni delle variabili e lo schema di codifica sono riportati in Tabella Supplementare 2. Sono stati implementati cinque classificatori: Bayesiano Naive Gaussiano, SVM, KNN, LightGBM e MLP. Per SVM, sono stati ottimizzati il tipo di kernel, il parametro di regolarizzazione C e il coefficiente del kernel gamma. Per KNN, sono stati ottimizzati il numero di vicini e la strategia di pesatura della distanza. Per LightGBM, sono stati ottimizzati il numero di stimatori, la velocità di apprendimento, la profondità massima dell'albero e il numero di foglie. Per MLP, sono state ottimizzate la struttura degli strati nascosti, la funzione di attivazione, il parametro di regolarizzazione e la velocità di apprendimento. Il Bayesiano Naive Gaussiano è stato implementato utilizzando l'impostazione specificata per la regolarizzazione della varianza. La combinazione ottimale di iperparametri per ciascun modello è stata selezionata in base alle prestazioni ottenute con la validazione incrociata all'interno del gruppo di addestramento. Le combinazioni finali ottimizzate di iperparametri selezionate per ciascun modello sono riassunte in Tabella Supplementare 3. Dopo la selezione degli iperparametri, ciascun modello finale è stato riadattato sull'intero gruppo di addestramento e valutato una volta sola nel gruppo di test interno.
Confronti delle prestazioni del modello
Sulla base dei predittori selezionati, sono stati sviluppati e confrontati cinque modelli di apprendimento automatico (ML). Le prestazioni dei modelli sono state valutate sia nel gruppo di addestramento che in quello di test mediante l'area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore (AUC), l'intervallo di confidenza al 95% (95% CI), la sensibilità, la specificità e l'accuratezza. Sono state generate curve ROC per confrontare le prestazioni discriminative dei diversi modelli. La soglia ottimale di classificazione per ciascun modello è stata determinata esclusivamente all'interno del gruppo di addestramento utilizzando l'indice di Youden. La soglia ottenuta è stata quindi mantenuta fissa e applicata invariata al gruppo di test interno per il calcolo delle metriche di prestazione dipendenti dalla soglia.
Analisi della curva decisionale
L'analisi decisionale basata sulla curva (DCA) è stata eseguita calcolando il beneficio netto di ciascun modello in un intervallo di probabilità soglia e confrontando la strategia basata sul modello con due strategie di default: trattare tutti i pazienti e non trattare nessun paziente. La DCA è stata scelta perché consente di valutare simultaneamente le prestazioni discriminanti e l'applicabilità clinica potenziale in contesti decisionali perioperatori. Per facilitare la riproducibilità, l'intero flusso di lavoro è stato eseguito nella seguente sequenza: identificazione dei pazienti dal sistema cartella clinica elettronica, applicazione dei criteri di inclusione ed esclusione, valutazione della CIE da parte di due specialisti indipendenti, estrazione e verifica incrociata delle variabili demografiche, anamnestiche, di laboratorio e relative alle procedure, calcolo del CGR, valutazione dei dati mancanti e suddivisione in coorti di training e di test, selezione delle caratteristiche basata su LASSO all'interno della coorte di training, ottimizzazione degli iperparametri mediante cross-validation a 10 ripiegamenti, ricalibrazione finale del modello nell'intera coorte di training, valutazione sulla coorte di test interna, valutazione delle prestazioni basata sulla curva ROC, determinazione della soglia tramite indice di Youden e analisi DCA.