Predizione tramite machine learning dell'encefalopatia indotta da mezzo di contrasto dopo procedure neurointerventistiche

Sommario

È stato valutato un framework esplorativo di apprendimento automatico (ML) basato su dati perioperatori per prevedere l'encefalopatia indotta dal mezzo di contrasto (CIE) dopo procedure neurointerventistiche. Il modello Naive Bayes ha mostrato la performance descrittiva più bilanciata, e il rapporto tra quantità di mezzo di contrasto e filtrazione glomerulare stimata (CGR) è stato identificato come un importante predittore candidato per la valutazione del rischio individualizzata.

Abstract

L'ICE è una complicanza rara ma grave che può seguire procedure neurointerventistiche, per la quale strumenti predittivi non invasivi e affidabili sono ancora carenti. Questo studio si è proposto di sviluppare e validare un modello di apprendimento automatico (ML) per la previsione dell'ICE utilizzando dati clinici e procedurali perioperatori, e di valutare il valore predittivo del rapporto neutrofili/linfociti (CGR) per l'ICE. Si è trattato di uno studio retrospettivo monocentrico che ha arruolato consecutivamente 161 pazienti sottoposti a procedure neurointerventistiche presso il Dipartimento di Neurochirurgia del Northern Theater General Hospital tra gennaio 2024 e dicembre 2025. I potenziali predittori perioperatori dell'ICE sono stati identificati mediante analisi univariata combinata con regressione LASSO. Sulla base delle variabili selezionate, sono stati addestrati e ottimizzati cinque modelli di ML: Naive Bayes, macchina a vettori di supporto (SVM), k-nearest neighbors (KNN), LightGBM e perceptrone multistrato (MLP). Le prestazioni dei modelli sono state valutate in modo esaustivo mediante l'area sotto la curva ROC (AUC) e l'analisi della curva decisionale (DCA). Tra i modelli valutati, il modello Naive Bayes ha mostrato le prestazioni descrittive più favorevoli nel set di test interno, con un AUC di 0,952 (IC 95%: 0,843–1,000), una sensibilità del 100% e una specificità del 90,3%; tuttavia, questi risultati vanno interpretati con cautela poiché il dataset presentava un forte squilibrio e il campione di test interno era di piccole dimensioni e comprendeva un numero molto limitato di eventi di ICE. I risultati della DCA hanno suggerito un possibile beneficio clinico netto in un intervallo di probabilità soglia selezionato. L'analisi dell'importanza delle variabili ha indicato che il CGR era tra i predittori con punteggio più alto associati al rischio di ICE in questo dataset. Il modello Naive Bayes valutato in questo studio potrebbe fornire un quadro preliminare per la stratificazione del rischio nella valutazione perioperatoria dell'ICE dopo procedure neurointerventistiche. Il CGR si è rivelato una caratteristica predittiva importante e potrebbe contribuire alla stratificazione del rischio personalizzata. È necessaria una ulteriore validazione esterna prima di un'applicazione clinica.

Introduzione

Negli ultimi due decenni, le tecniche interventistiche mini-invasive hanno trasformato in modo fondamentale il paradigma terapeutico delle malattie cerebrovascolari¹. I procedimenti neurointerventistici—grazie ai loro vantaggi di elevata efficacia e minima invasività—sono diventati opzioni terapeutiche importanti per determinati disturbi cerebrovascolari². Tuttavia, con l'aumento della complessità dei procedimenti interventistici, crescono anche le dosi di agenti di contrasto utilizzati durante le procedure, le pressioni di iniezione e la durata dell'esposizione all'agente di contrasto. Di conseguenza, le complicanze correlate agli agenti di contrasto sono progressivamente oggetto di crescente attenzione^3,4,5,6,7. L'encefalopatia indotta dal mezzo di contrasto (CIE), una disfunzione neurologica acuta e transitoria provocata da mezzi di contrasto iodati (ICM), è sempre più riconosciuta come complicanza clinicamente rilevante, in particolare nelle procedure neurointerventistiche complesse. Le manifestazioni cliniche tipiche della CIE compaiono di solito entro pochi minuti fino a 24 ore dall'esposizione all'agente di contrasto e includono alterazioni della coscienza (come sonnolenza, delirio o coma), cecità corticale, deficit neurologici focali (come emiparesi o afasia) e crisi epilettiche^4,5,6. Sebbene la maggior parte dei casi di CIE sia autolimitante e i sintomi si risolvano tipicamente entro 48-72 ore, alcuni pazienti possono presentare un deficit neurologico persistente. Nei casi gravi, la condizione può persino portare al decesso a causa di un edema cerebrale massivo^4,7. Questa imprevedibilità degli esiti sottolinea l'urgente necessità di sviluppare uno strumento affidabile per la predizione precoce del rischio nel periodo perioperatorio.

Poiché il volume dei dati clinici continua ad aumentare, i metodi statistici tradizionali risultano sempre più inadeguati quando si tratta con dati medici ad alta dimensionalità che presentano multicollinearità. Inoltre, le analisi univariate o i semplici modelli di regressione logistica spesso non riescono a cogliere le interazioni complesse e non lineari tra le variabili. L'apprendimento automatico (ML) offre una nuova prospettiva per affrontare queste sfide⁸. Gli algoritmi di ML—come le SVM, le macchine ad incremento del gradiente (LightGBM) e gli MLP—possono identificare automaticamente schemi latenti negli spazi di caratteristiche ad alta dimensionalità e costruire modelli non lineari dotati di elevate capacità predittive^8,9,10,11. Tuttavia, nel perseguimento dell'accuratezza predittiva, la natura "a scatola nera" di questi algoritmi, caratterizzata dalla loro scarsa interpretabilità, solleva spesso preoccupazioni riguardo alla fiducia nelle decisioni mediche^12,13. Al contrario, l'algoritmo Naive Bayes, grazie alla sua semplice logica probabilistica e alla sua interpretabilità intrinseca, mostra vantaggi unici negli studi clinici con campioni ridotti^14,15. Valutando il contributo della probabilità a posteriori di ciascuna variabile predittiva all'evento risultante, il modello Naive Bayes non solo garantisce prestazioni predittive, ma fornisce anche ai clinici informazioni intuitive per il supporto decisionale. Inoltre, per valutare quantitativamente lo squilibrio tra carico di mezzo di contrasto e capacità individuale di eliminazione, questo studio introduce in modo innovativo il rapporto tra mezzo di contrasto e eGFR (CGR) come caratteristica fondamentale. Nei pazienti con riserva funzionale renale ridotta, anche dosi moderate di mezzi di contrasto possono determinare valori di CGR estremamente elevati, che potrebbero aumentare la suscettibilità alla CIE. Il CGR potrebbe fornire una misura composita clinicamente intuitiva che integra il carico di mezzo di contrasto e la capacità di eliminazione renale, anche se il suo valore predittivo aggiuntivo richiede ulteriore validazione. Integrando questo biomarcatore combinato, lo studio si è proposto di sviluppare un quadro predittivo che rifletta più da vicino la realtà fisiopatologica.

In sintesi, questo studio si è proposto di sviluppare e validare un modello predittivo per l'epilessia indotta da contrasto (CIE) basato sul machine learning (ML), utilizzando variabili cliniche e procedurali perioperatorie¹⁶. Gli obiettivi specifici comprendono: (1) presentare e valutare il CGR come indice composito esplorativo; (2) costruire e confrontare le prestazioni di cinque modelli di ML—Naive Bayes, SVM, KNN, LightGBM e MLP; e (3) identificare il modello ottimale. Data la limitata numerosità degli eventi CIE, il confronto tra modelli è stato considerato esplorativo e generatore di ipotesi. Alla fine, questo studio potrebbe fornire un quadro preliminare di stratificazione del rischio per la CIE nella pratica neurointerventistica, ma non dovrebbe essere utilizzato come strumento autonomo per il processo decisionale clinico senza una validazione esterna. La base concettuale del CGR e la sua relazione con l'esposizione al mezzo di contrasto e la clearance renale sono illustrate nella Figura 1A. Il flusso di lavoro complessivo dello studio, comprensivo della pre-elaborazione dei dati, della suddivisione in insiemi di addestramento e test, della selezione delle caratteristiche e dello sviluppo del modello, è riassunto nella Figura 1B. Il quadro di valutazione comparativa dei cinque modelli di ML è presentato nella Figura 1C.

Protocollo

Il protocollo dello studio è stato esaminato e approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale Generale del Comando Teatrale Settentrionale (Numero di approvazione: Etica Y (2026) 75). Sebbene i dati clinici siano stati ottenuti da pazienti trattati tra gennaio 2024 e dicembre 2025, il presente studio è stato condotto come analisi retrospettiva dei record clinici esistenti. L'approvazione etica ottenuta nel 2026 copriva l'estrazione retrospettiva dei dati, la loro anonimizzazione, l'analisi e la pubblicazione di questi dati clinici precedentemente raccolti. Nessun intervento prospettico né arruolamento di pazienti è stato effettuato prima dell'approvazione etica. L'obbligo del consenso informato scritto è stato esonerato a causa della natura osservazionale retrospettiva dello studio. Tutte le procedure sono state condotte in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e tutti i dati clinici sono stati anonimizzati prima dell'analisi. L'analisi attuale è stata condotta nell'ambito di un progetto di ricerca clinica neurointerventistica retrospettiva approvato. I materiali e l'equipaggiamento necessari per le procedure descritte di seguito sono riassunti nella Tabella dei Materiali.

Arruolamento dei pazienti e determinazione della CIE

I pazienti potenzialmente idonei sono stati identificati interrogando il sistema cartella clinica elettronica per individuare i pazienti trattati presso il Dipartimento di Neurochirurgia dell'Ospedale Generale del Comando Teatrale Settentrionale tra gennaio 2024 e dicembre 2025. La ricerca iniziale è stata limitata in base alla data di ricovero, al reparto, alla diagnosi di malattia cerebrovascolare e ai referti di procedure neurointerventistiche. Il flusso dettagliato di selezione dei pazienti e di assegnazione al gruppo di studio è illustrato in Figura 2. I pazienti erano idonei all'inclusione se soddisfacevano tutti i seguenti criteri: (1) età compresa tra 30 e 80 anni; (2) diagnosi di malattia cerebrovascolare che richiedesse valutazione o trattamento neurointerventistico; (3) disponibilità di cartelle cliniche complete e risultati degli esami di laboratorio; e (4) esame di TC cerebrale postoperatoria eseguito entro 3 giorni dall'intervento chirurgico.

I pazienti sono stati esclusi se presentavano dati clinici o di imaging incompleti, non avevano subito un intervento endovascolare, avevano deficit neurologici preoperatori gravi (punteggio della scala di Rankin modificata ≥4), mostravano infarto cerebrale acuto all’imaging ponderato in diffusione preoperatorio, presentavano malattia renale cronica allo stadio G4 o superiore secondo i criteri della Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), oppure avevano una grave malattia cardiovascolare. I criteri di inclusione ed esclusione sono stati applicati in modo sequenziale. Dopo la ricerca elettronica iniziale, ogni record selezionato è stato esaminato manualmente per confermare l'idoneità e registrare, quando applicabile, il motivo dell'esclusione. Dopo la selezione, i pazienti idonei sono stati assegnati casualmente ai gruppi di addestramento e di test in un rapporto 8:2, comprendenti un gruppo di addestramento (n = 128) e un gruppo di test (n = 33). È stato utilizzato un campionamento casuale stratificato per mantenere una distribuzione costante di casi con CIE e senza CIE tra i due gruppi.

La diagnosi di EIC era basata principalmente sull'associazione temporale tra l'insorgenza dei sintomi e le procedure di intervento cerebrovascolare, unita a una valutazione di esclusione mediante imaging. Due specialisti indipendenti in interventi cerebrovascolari hanno esaminato i referti clinici postoperatori, il momento dell'insorgenza dei sintomi, le manifestazioni neurologiche e i risultati dell'imaging postoperatorio di tutti i casi sospetti. Le divergenze sono state risolte mediante discussione fino al raggiungimento di un consenso. I pazienti sono stati considerati compatibili con l'EIC se, entro 24 ore dal completamento della procedura neurointerventistica, si verificavano cecità corticale di nuova insorgenza, alterazione della coscienza (inclusi sonnolenza, delirio o coma), crisi convulsive o deficit neurologici focali come emiparesi o afasia.

Dopo l'insorgenza dei sintomi, cause alternative in grado di produrre manifestazioni neurologiche simili sono state escluse esaminando le immagini di TC o RM postoperatorie insieme al decorso clinico. La TC cranica postoperatoriale è stata eseguita seguendo il protocollo istituzionale standard per TC cranica senza mezzo di contrasto. I parametri essenziali di acquisizione includevano una tensione del tubo di 80 kVp, una corrente del tubo di 260 mA, uno spessore di fetta di 0,5 mm e una ricostruzione assiale standard. Le immagini sono state valutate in finestre cerebrali e ossee da clinici esperti. Nella diagnosi differenziale sono state considerate emorragia intracranica acuta, emorragia subaracnoidea, emorragia intracerebrale, infarto cerebrale di nuova insorgenza e di grande estensione, alterazioni correlate a crisi convulsive, infezioni e disturbi metabolici. Gli esami TC eseguiti dopo l'insorgenza dei sintomi mostravano tipicamente edema cerebrale focale o diffuso e ombre ad alta densità che interessavano la corteccia, le regioni sottocorticali o lo spazio subaracnoideo, simulando lesioni emorragiche. I reperti alla RM mostrano di solito un rigonfiamento corticale, in particolare a carico della corteccia temporo-parieto-occipitale. In alcuni pazienti, tuttavia, gli esami TC o RM non hanno evidenziato alterazioni evidenti nonostante manifestazioni cliniche compatibili.

Acquisizione delle variabili perioperatorie e costruzione del CGR

I dati demografici generali, inclusi età, sesso e peso corporeo, sono stati estratti dai campi strutturati del sistema cartella clinica elettronica. Le variabili della storia clinica, tra cui storia del fumo, consumo di alcol, ipertensione, diabete mellito e malattia coronarica, sono state estratte dalle note di ricovero, dalle cartelle della storia medica precedente e dalle diagnosi di dimissione, e verificate per coerenza. I dati di laboratorio sono stati estratti dal sistema informativo di laboratorio. Per ogni paziente, è stato utilizzato il primo campione di sangue venoso raccolto dopo il ricovero e prima della procedura neurointerventistica. Le variabili di laboratorio estratte includevano la creatinina sierica, la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), il colesterolo totale e i livelli di trigliceridi. L'eGFR è stata calcolata mediante l'equazione basata sulla creatinina del Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ed è stata ottenuta dal sistema informativo di laboratorio dell'ospedale.

Poiché la complessità procedurale, l'esposizione all'agente di contrasto e la localizzazione della lesione possono influenzare la rottura della barriera ematoencefalica e il ritenzione dell'agente di contrasto durante le procedure neurointerventistiche, anche le variabili procedurali perioperatorie sono state incorporate nel modello predittivo. Le variabili relative alla procedura includevano la localizzazione della lesione, il tipo di procedura, la durata procedurale, il tipo di agente di contrasto e il volume totale di contrasto. La localizzazione della lesione e il tipo di procedura sono stati determinati dai referti operatori e dai documenti angiografici. La durata procedurale è stata definita come il tempo trascorso dalla puntura arteriosa al completamento della procedura neurointerventistica. Il volume totale di contrasto è stato definito come il volume cumulativo di agente di contrasto iodato somministrato dall'inizio alla fine della procedura. Gli agenti di contrasto utilizzati in questo studio erano ICA non ionici, tra cui iodixanolo (320 mg di iodio/mL), somministrati secondo la pratica clinica istituzionale. Tutte le procedure neurointerventistiche incluse in questo studio sono state eseguite sotto guida di angiografia a sottrazione digitale da parte di un team neurointerventistico esperto presso il centro dello studio. Tutte le procedure sono state eseguite mediante accesso arterioso trans-femorale. Durante l'intervento, ai pazienti è stata somministrata anticoagulazione intraoperatoria con eparina, e il tempo di coagulazione attivato è stato mantenuto nell'intervallo target di 250–300 s. I parametri vitali sono stati monitorati continuamente per tutta la durata della procedura.

Gli interventi terapeutici, inclusa l'embolizzazione dell'aneurisma, l'angioplastica e il posizionamento di stent, sono stati eseguiti in base alle caratteristiche della lesione e al giudizio dell'operatore. Sono stati selezionati microcateteri, spirali, stent o palloncini appropriati in base alle esigenze procedurali. Durante l'imaging angiografico e l'intervento, gli agenti di contrasto sono stati somministrati mediante iniezione ad alta pressione o infusione manuale a flusso costante. Il tipo di agente di contrasto e il volume totale di contrasto sono stati estratti dai referti procedurali e verificati incrociandoli con i referti anestesiologici o infermieristici quando disponibili. I referti con informazioni incomplete o discordanti sul volume di contrasto sono stati revisionati manualmente prima dell'inclusione nel dataset analitico finale.

Tutte le variabili relative alle procedure, incluse la durata dell'intervento, il tipo di intervento terapeutico, l'uso di dispositivi e i dati relativi alla somministrazione dell'agente di contrasto, sono state revisionate sistematicamente e verificate per completezza e coerenza prima dell'analisi. Per valutare quantitativamente lo squilibrio tra carico di mezzo di contrasto e capacità di eliminazione renale, il rapporto CGR è stato definito come variabile predittiva fondamentale e calcolato secondo l'equazione seguente:

(1)

Il volume totale di mezzo di contrasto è stato registrato in mL e il valore di eGFR è stato registrato in mL/min/1.73 m². Il valore di eGFR utilizzato per il calcolo del CGR corrispondeva al valore preoperatorio ottenuto dal primo campione di sangue venoso raccolto dopo il ricovero e prima della procedura neurointerventistica. Per ogni paziente, il CGR è stato calcolato dopo aver verificato sia il volume totale di mezzo di contrasto sia il valore di eGFR. Il numeratore corrispondeva al volume totale di mezzo di contrasto espresso in mL, mentre il denominatore corrispondeva all’eGFR espresso in mL/min/1.73 m². La stessa regola di calcolo è stata applicata a tutti i pazienti prima dello sviluppo del modello.

Selezione delle caratteristiche e flusso di lavoro di ML

Per garantire la robustezza analitica, tutte le variabili cliniche e di laboratorio hanno subito procedure sistematiche di controllo della qualità prima dell'analisi. La proporzione di dati mancanti è stata calcolata per ciascuna variabile candidata prima dello sviluppo del modello. Nel set di dati analitico finale, non sono stati osservati valori mancanti tra i predittori inclusi o le etichette dell'esito; pertanto, nessuna variabile è stata esclusa a causa della mancanza di dati e non è stata necessaria l'imputazione multipla. Il riepilogo dettagliato dei dati mancanti è riportato nella Tabella Supplementare 1.

Tutte le variabili predittive candidate sono state inizialmente valutate mediante analisi univariate per verificare la loro associazione con l'insorgenza di CIE. I metodi statistici sono stati scelti in base alle caratteristiche di distribuzione dei dati. Le variabili con distribuzione normale sono state espresse come media ± deviazione standard e confrontate utilizzando il test t per campioni indipendenti. Le variabili con distribuzione non normale sono state espresse come mediana (intervallo interquartile, IQR) e analizzate mediante il test U di Mann-Whitney. Le variabili categoriche sono state presentate come frequenze e percentuali e analizzate con il test del chi-quadrato o con il test esatto di Fisher. L'associazione statistica è stata considerata significativa per p < 0,05.

L'intero set di dati è stato suddiviso casualmente in cohorti di addestramento e di test in un rapporto 8:2 prima dello sviluppo del modello. Per ridurre al minimo l'overfitting e diminuire la multicollinearità, è stata applicata una regressione con operatore di riduzione e selezione della norma L1 (LASSO) combinata con una validazione incrociata a 10 ripiegamenti per la selezione delle caratteristiche. La selezione delle caratteristiche, l'ottimizzazione degli iperparametri e lo sviluppo del modello sono stati eseguiti utilizzando esclusivamente la coorte di addestramento per evitare perdite di dati. La coorte di test interna non è stata utilizzata durante l'imputazione, la stima dei parametri, la selezione delle caratteristiche, l'ottimizzazione degli iperparametri o l'addestramento del modello, ed è stata impiegata una sola volta per la valutazione finale delle prestazioni. L'ottimizzazione degli iperparametri è stata effettuata mediante una strategia di ricerca a griglia con validazione incrociata a 10 ripiegamenti all'interno della coorte di addestramento. In particolare, la coorte di addestramento è stata suddivisa casualmente in 10 sottoinsiemi mutuamente esclusivi. Durante ogni iterazione, nove sottoinsiemi sono stati utilizzati per l'addestramento del modello, mentre il sottoinsieme rimanente è stato impiegato per la validazione. Questo processo è stato ripetuto 10 volte in modo che ciascun sottoinsieme fungesse esattamente una volta da coorte di validazione.

Tutte le analisi computazionali sono state eseguite in un ambiente Python. Lo sviluppo e la valutazione del modello di apprendimento automatico (ML) sono stati effettuati utilizzando scikit-learn. Gli script di analisi utilizzati per la pre-elaborazione dei dati, la selezione delle caratteristiche, l'addestramento del modello, la valutazione delle prestazioni e l'analisi DCA sono forniti come file di codice supplementari. Per l'implementazione del modello, le caratteristiche selezionate dalla regressione LASSO sono state utilizzate come variabili di ingresso per tutti i classificatori candidati. Le variabili continue sono state standardizzate mediante normalizzazione con punteggio z all'interno del gruppo di addestramento, e gli stessi parametri di scala sono stati applicati al gruppo di test interno. Le variabili categoriche sono state codificate secondo lo schema di codifica predefinito, e le definizioni delle variabili e lo schema di codifica sono riportati nella Tabella Supplementare 2. Sono stati implementati cinque classificatori: Bayesiano Naive Gaussiano, SVM, KNN, LightGBM e MLP. Per SVM, sono stati ottimizzati il tipo di kernel, il parametro di regolarizzazione C e il coefficiente del kernel gamma. Per KNN, sono stati ottimizzati il numero di vicini e la strategia di pesatura della distanza. Per LightGBM, sono stati ottimizzati il numero di stimatori, la velocità di apprendimento, la profondità massima dell'albero e il numero di foglie. Per MLP, sono state ottimizzate la struttura degli strati nascosti, la funzione di attivazione, il parametro di regolarizzazione e la velocità di apprendimento. Il Bayesiano Naive Gaussiano è stato implementato utilizzando l'impostazione specificata per la regolarizzazione della varianza. La combinazione ottimale di iperparametri per ciascun modello è stata selezionata in base alle prestazioni ottenute con la validazione incrociata all'interno del gruppo di addestramento. Le combinazioni finali di iperparametri ottimizzati selezionate per ciascun modello sono riassunte nella Tabella Supplementare 3. Dopo la selezione degli iperparametri, ciascun modello finale è stato riadattato sull'intero gruppo di addestramento ed è stato valutato una sola volta nel gruppo di test interno.

Confronti delle prestazioni del modello

Sulla base dei predittori selezionati, sono stati sviluppati e confrontati cinque modelli di apprendimento automatico (ML). Le prestazioni dei modelli sono state valutate sia nel gruppo di addestramento che in quello di test utilizzando l'area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore (AUC), l'intervallo di confidenza al 95% (95% CI), la sensibilità, la specificità e l'accuratezza. Sono state generate curve caratteristiche operative del ricevitore per confrontare le prestazioni discriminative dei diversi modelli. La soglia ottimale di classificazione per ciascun modello è stata determinata esclusivamente all'interno del gruppo di addestramento utilizzando l'indice di Youden. La soglia ottenuta è stata quindi mantenuta fissa e applicata invariata al gruppo di test interno per il calcolo delle metriche di prestazione dipendenti dalla soglia.

Analisi della curva decisionale

L'analisi della curva di beneficio netto (DCA) è stata eseguita calcolando il beneficio netto di ciascun modello in un intervallo di probabilità soglia e confrontando la strategia basata sul modello con due strategie di default: trattare tutti i pazienti e non trattare nessun paziente. La DCA è stata scelta perché consente di valutare simultaneamente le prestazioni discriminanti e l'applicabilità clinica potenziale in contesti decisionali perioperatori. Per facilitare la riproducibilità, l'intero flusso di lavoro è stato eseguito nella seguente sequenza: identificazione dei pazienti dal sistema cartella clinica elettronica, applicazione dei criteri di inclusione ed esclusione, valutazione delle CIE da parte di due specialisti indipendenti, estrazione e verifica incrociata delle variabili demografiche, anamnestiche, di laboratorio e relative alle procedure, calcolo del CGR, valutazione dei dati mancanti e suddivisione in coorte di addestramento e di test, selezione delle caratteristiche basata su LASSO all'interno della coorte di addestramento, ottimizzazione degli iperparametri mediante validazione incrociata a 10 ripetizioni, ricalibrazione finale del modello nell'intera coorte di addestramento, valutazione sulla coorte di test interna, valutazione delle prestazioni basata sulla curva ROC, determinazione della soglia secondo l'indice di Youden e DCA.

Risultati

Arruolamento dei pazienti e determinazione della CIE

Un totale di 161 pazienti sottoposti a procedure neurointerventistiche sono stati inclusi in questo studio, tra cui 12 (7,5%) hanno sviluppato un CIE, mentre 149 (92,5%) non lo hanno sviluppato. Il processo dettagliato di selezione e raggruppamento dei pazienti è mostrato in Figura 2. La diagnosi di CIE è stata stabilita in base all'associazione temporale tra l'insorgenza dei sintomi e le procedure neurointerventistiche, unita a reperti di esclusione ottenuti mediante imaging. I reperti rappresentativi di imaging neurologico del CIE sono presentati in Figura 3A–D.

Le caratteristiche demografiche, cliniche, di laboratorio e procedurali alla baseline dei due gruppi sono riassunte nella Tabella 1. Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi CIE e non CIE per quanto riguarda l'età, la distribuzione per sesso o il peso corporeo (tutti i valori di p > 0,05). Analogamente, la prevalenza delle comorbidità comuni, tra cui ipertensione, diabete mellito e malattia coronarica, non differiva in modo significativo tra i due gruppi (tutti i valori di p > 0,05). Anche i fattori legati allo stile di vita, come il consumo di alcol e lo stato di fumatore, erano comparabili.

Al contrario, diverse variabili legate al laboratorio e alla procedura hanno mostrato differenze significative tra i due gruppi. I pazienti del gruppo CIE presentavano livelli sierici di creatinina significativamente più elevati rispetto a quelli del gruppo non CIE (mediana: 85,2 contro 65,3 µmol/L, p = 0,004), mentre il loro eGFR era significativamente più basso (mediana: 81 contro 102,7 mL/min/1,73 m², p < 0,001). Per quanto riguarda le caratteristiche procedurali, le procedure di embolizzazione sono state significativamente più frequenti nel gruppo CIE rispetto al gruppo non CIE (41,7% contro 2,0%, p < 0,001). Inoltre, lesioni della circolazione posteriore erano significativamente più comuni nei pazienti che hanno sviluppato CIE (58,3% contro 6,0%, p < 0,001). Non è stata osservata alcuna differenza significativa nel tipo di mezzo di contrasto utilizzato tra i due gruppi (p = 0,982). Inoltre, i pazienti del gruppo CIE hanno ricevuto un volume significativamente maggiore di agente di contrasto durante la procedura (mediana: 200,0 contro 165,0 mL, p = 0,005) e hanno avuto durate procedurali più lunghe (mediana: 78,5 contro 50,0 min, p = 0,008). In particolare, il CGR, un indice composito proposto in questo studio, era significativamente più elevato nel gruppo CIE rispetto al gruppo non CIE (mediana: 2,35 contro 1,63, p < 0,001), indicando una forte associazione tra CGR e l'insorgenza di CIE.

Acquisizione delle variabili perioperatorie e costruzione del CGR

Le variabili demografiche, di laboratorio e procedurali perioperatorie sono state raccolte e analizzate sistematicamente come descritto nel protocollo. Tra queste variabili, il CGR, definito come il rapporto tra il volume totale di mezzo di contrasto e il valore di eGFR, è stato calcolato come un indicatore composito che riflette l'equilibrio tra l'esposizione al mezzo di contrasto e la capacità di clearance renale. Il CGR si è dimostrato associato all'insorgenza di CIE in questa coorte ed è stato incluso come predittore candidato nelle analisi di selezione delle caratteristiche e di sviluppo del modello. Per confrontare il CGR con le sue singole componenti, è stata effettuata un'analisi ROC comparativa utilizzando il CGR, il volume totale di mezzo di contrasto e l'eGFR. Il CGR ha mostrato la maggiore capacità discriminatoria per la CIE, con un AUC di 0,959 (IC 95%: 0,924–0,985), rispetto al volume totale di mezzo di contrasto (AUC = 0,745, IC 95%: 0,559–0,886) e all'eGFR analizzato nella direzione inversa del rischio (AUC = 0,865, IC 95%: 0,764–0,951). La differenza di AUC tra CGR e volume totale di mezzo di contrasto è stata di 0,214, mentre la differenza di AUC tra CGR ed eGFR è stata di 0,093. I risultati dettagliati sono riportati nella Tabella Supplementare 4.

Selezione delle caratteristiche e flusso di lavoro di ML

Per identificare i predittori più rilevanti riducendo al minimo la multicollinearità, è stata applicata una regressione LASSO con validazione incrociata a 10 ripiegamenti alle variabili candidate. Il profilo dei coefficienti e le curve di validazione incrociata del modello LASSO sono presentati rispettivamente in Figura 4A e Figura 4B. Il ranking dei coefficienti LASSO del modello finale è mostrato in Figura 5. Al valore ottimale di λ, è stato mantenuto un sottoinsieme di variabili, tra cui CGR, tipo di procedura, localizzazione della lesione, livelli di trigliceridi, creatinina sierica, eGFR e diversi covarianti clinici. Il ranking quantitativo dei predittori mantenuti in base ai coefficienti LASSO è riportato in Tabella Supplementare 5.

Confronti delle prestazioni del modello

Sono stati sviluppati cinque approcci di ML—Naive Bayes, SVM, KNN, LightGBM e MLP—per prevedere il rischio di CIE. Le loro prestazioni nei set di addestramento e di test sono riassunte nella Tabella 2, il confronto dell'accuratezza dei cinque modelli è mostrato nella Figura 6, e le corrispondenti matrici di confusione sono fornite nella Figura Supplementare 1, Figura Supplementare 2, Figura Supplementare 3, Figura Supplementare 4 e Figura Supplementare 5. Poiché il dataset era fortemente sbilanciato, con 12 casi di CIE e 149 casi non-CIE, l'accuratezza e le metriche basate su soglia devono essere interpretate con cautela e in combinazione con sensibilità, specificità, AUC e intervalli di confidenza. Nel set di addestramento, tutti i modelli hanno mostrato una buona capacità discriminativa, con valori di AUC compresi tra 0,961 e 0,999. Nel set di test interno, il modello Naive Bayes ha mostrato il valore numerico più alto (AUC = 0,952, IC 95%: 0,843–1,000), seguito da LightGBM (AUC = 0,944, IC 95%: 0,822–1,000) e SVM (AUC = 0,935, IC 95%: 0,796–1,000).

Al valore soglia di classificazione ottimale determinato tramite l'indice di Youden, il modello Naive Bayes ha mostrato una sensibilità del 100% e una specificità del 90,3%. Poiché non sono stati effettuati confronti statistici formali a coppie tra le AUC dei modelli, le differenze osservate tra i modelli devono essere interpretate in senso descrittivo ed esplorativo. Inoltre, poiché il dataset era fortemente sbilanciato e il cohort di test interno era di piccole dimensioni, con un numero molto limitato di eventi CIE, metriche basate sul valore soglia come sensibilità e specificità potrebbero risultare instabili e devono essere interpretate con cautela. Le curve caratteristiche operative del ricevitore (ROC) del modello Naive Bayes nei set di addestramento e di test sono riportate in Figura 7.

Sebbene il modello MLP abbia ottenuto buoni risultati nel set di addestramento (AUC = 0,961), le sue prestazioni sono notevolmente peggiorate nel set di test (AUC = 0,742), suggerendo un potenziale overfitting. Analogamente, il modello KNN ha mostrato una capacità discriminatoria limitata nel set di test (AUC = 0,718) con un ampio intervallo di confidenza, indicativo di instabilità. La strategia basata sull'indice di Youden è stata utilizzata per determinare la soglia ottimale di classificazione per metriche dipendenti dalla soglia, inclusi sensibilità, specificità e accuratezza. I valori di ROC-AUC sono intrinsecamente indipendenti dalla soglia. Pertanto, le metriche di prestazione dipendenti dalla soglia riportate riflettono il comportamento del modello nel punto operativo ottimale. Le soglie ottimali di Youden e le corrispondenti metriche basate sulla soglia sono riportate nella Tabella Supplementare 6. Nel complesso, il modello Naive Bayes ha mostrato prestazioni descrittive relativamente stabili tra i set di addestramento e di test interno, con un lieve calo numerico dell'AUC.

Analisi della curva decisionale

È stata eseguita un'analisi di decisione clinica (DCA) per valutare l'utilità clinica dei modelli in un intervallo di probabilità soglia. Le curve DCA sono mostrate in Figura 8. Tutti i modelli hanno dimostrato un beneficio netto positivo in specifici intervalli di probabilità soglia, rispetto alle strategie di trattare tutti e non trattare nessuno. Tra i modelli valutati, SVM ha mostrato l'intervallo più ampio di beneficio netto positivo, mentre gli altri modelli hanno mostrato un potenziale utilizzo clinico all'interno di determinati intervalli di soglia.

DISPONIBILITÀ DEI DATI:

I dati grezzi anonimizzati utilizzati per supportare le analisi principali sono stati caricati su GitHub e sono disponibili all'indirizzo: https://doi.org/10.5281/zenodo.20043331. Tutti gli identificatori diretti dei pazienti sono stati rimossi prima della condivisione dei dati. Poiché si trattava di uno studio clinico retrospettivo basato su cartelle cliniche ospedaliere, l'accesso a qualsiasi informazione aggiuntiva a livello di paziente rimane limitato dai requisiti istituzionali in materia di etica e privacy. Ulteriori dati anonimizzati potranno essere forniti dall'autore corrispondente previa richiesta ragionevole e approvazione da parte del comitato etico istituzionale. Gli script per l'analisi statistica, il codice per l'addestramento del modello di apprendimento automatico (ML) e il codice per la generazione delle figure sono stati forniti come file supplementari per favorire la riproducibilità.

Figura 1: Flusso di lavoro della modellizzazione del rischio di EIC basata su dati perioperatori. (A) Meccanismi dell'EIC e derivazione del rapporto tra volume di mezzo di contrasto e FGR stimato (CGR). (B) Integrazione dei dati e selezione delle caratteristiche basata su LASSO. (C) Sviluppo e confronto del modello di apprendimento automatico (ML), con Naive Bayes che mostra l'AUC numerica più elevata nel set di test interno (AUC ≈ 0,95). Abbreviazioni: EIC = encefalopatia indotta da mezzo di contrasto; CGR = rapporto tra volume di mezzo di contrasto e FGR stimato; FGR stimato = filtrazione glomerulare stimata; AUC = area sotto la curva. La figura è stata elaborata a partire dai dati clinici degli autori, e l'illustrazione schematica è stata originariamente creata dagli autori utilizzando icone modificate di Microsoft PowerPoint. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 2: Selezione dei pazienti e assegnazione al gruppo di studio. Diagramma di flusso che illustra lo screening dei pazienti, la valutazione dell'idoneità, i criteri di esclusione e l'assegnazione ai gruppi. Inizialmente sono stati valutati 225 pazienti. Dopo l'applicazione dei criteri di inclusione, tra cui l'età compresa tra 30 e 80 anni, la disponibilità di dati clinici completi e una tomografia computerizzata (TC) cerebrale postoperatoria entro 3 giorni, 190 pazienti sono risultati idonei. Sono stati esclusi i pazienti con infarto cerebrale acuto, malattia renale cronica allo stadio ≥ G4 (eGFR < 30 mL/min/1.73 m²), grave malattia cardiovascolare, assenza di trattamento endovascolare, deficit neurologico grave (punteggio della scala di Rankin modificata ≥ 4) o dati incompleti. Alla fine, 161 pazienti sono stati inclusi e suddivisi casualmente nel gruppo di addestramento (n = 128) e nel gruppo di test interno (n = 33) in un rapporto 8:2. Abbreviazioni: CT = tomografia computerizzata; eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata; CKD = malattia renale cronica; mRS = scala di Rankin modificata. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 3: Immagini di tomografia computerizzata sequenziale senza mezzo di contrasto in un paziente con encefalopatia ischemica critica (CIE). (A) TC basale prima della procedura. (B) TC all'esordio dei sintomi che mostra un'iperdensità corticale nel lobo parietale destro (freccia). (C) TC al primo giorno postoperatorio che mostra una risoluzione parziale. (D) TC al secondo giorno postoperatorio che mostra una ulteriore risoluzione. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 4: Selezione delle caratteristiche basata su LASSO. (A) Curva di validazione incrociata a dieci ripetizioni utilizzata per determinare il valore ottimale di λ in base all'errore quadratico medio minimo. (B) Profili dei coefficienti delle variabili candidate riportati in funzione di log(λ), che mostrano le variazioni dei coefficienti delle variabili con l'aumento dell'intensità della regolarizzazione. Abbreviazioni: LASSO = operatore di riduzione e selezione con norma L1; λ = parametro di regolarizzazione; MSE = errore quadratico medio. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 5: Coefficienti delle variabili selezionate. Istogramma che mostra i coefficienti delle variabili mantenute dopo la selezione LASSO. I coefficienti positivi indicano un'associazione diretta; i coefficienti negativi indicano un'associazione inversa. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 6: Accuratezza nel training e nei test dei cinque modelli di ML. Accuratezza di cinque modelli di ML (Naive Bayes, SVM, KNN, LightGBM, MLP) nei set di training e di test. Abbreviazioni: SVM = macchina a vettori di supporto; KNN = k-vicini più prossimi; LightGBM = macchina con boosting gradiente leggera; MLP = percettrone multistrato. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 7: Curve ROC del modello Naive Bayes. Curve caratteristiche operative del ricevitore per i gruppi di addestramento e di test interno, con i corrispondenti valori dell'area sotto la curva. Abbreviazioni: ROC = caratteristica operativa del ricevitore; AUC = area sotto la curva. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 8: Analisi della curva decisionale. DCA che mostra il beneficio netto di diversi modelli attraverso probabilità soglia, confrontandoli con le strategie di trattare tutti e non trattare nessuno. Le aree ombreggiate indicano intervalli di probabilità soglia in cui il modello ha ottenuto un beneficio netto positivo rispetto a entrambe le strategie di trattare tutti e non trattare nessuno. Abbreviazioni: DCA = analisi della curva decisionale. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura supplementare 1: Matrice di confusione del modello Naive Bayes nella coorte di test interna. La matrice mostra il numero di campioni classificati correttamente e in modo errato alla soglia di classificazione selezionata.Cliccare qui per scaricare questo file.

Figura supplementare 2: Matrice di confusione del modello SVM nella coorte di test interna. La matrice mostra il numero di campioni classificati correttamente e incorrettamente alla soglia di classificazione selezionata.Cliccare qui per scaricare questo file.

Figura supplementare 3: Matrice di confusione del modello KNN nella coorte di test interna. La matrice mostra il numero di campioni classificati correttamente e incorrettamente alla soglia di classificazione selezionata.Cliccare qui per scaricare il file.

Figura supplementare 4: Matrice di confusione del modello LightGBM nella coorte di test interna. La matrice mostra il numero di campioni classificati correttamente e incorrettamente alla soglia di classificazione selezionata.Cliccare qui per scaricare questo file.

Figura supplementare 5: Matrice di confusione del modello MLP nella coorte di test interna. La matrice mostra il numero di campioni classificati correttamente e in modo errato alla soglia di classificazione selezionata.Cliccare qui per scaricare questo file.

Caratteristica	CIE ( n = 12 )	Non-CIE ( n = 149 )	p valore
Dati demografici
Età (anni), mediana (IQR)	67 (62,5–69,0)	63 (55,0–70,0)	0,194
Maschio, n (%)	9 (75,0)	105 (70,5)	1,000
Peso (kg), mediana (IQR)	65 (55,0–70,0)	70 (60,0–77,5)	0,160
Comorbilità, n (%)
Ipertensione	7 (58,3)	102 (68,5)	0,526
Diabete	4 (33,0)	57 (38,3)	1,000
Malattia coronarica	2 (16,7)	23 (15,4)	1,000
Abitudini, n (%)
Consumo di alcol	7 (58,3)	78 (52,3)	0,770
Condizione di fumatore	7 (58,3)	59 (39,6)	0,233
Valori di laboratorio, mediana (IQR)
Creatinina sierica (μmol/L)	85,2 (65,0–89,0)	65,3 (54,9–75,7)	0,004
eGFR (mL/min/1.73m²)	81,0 (60,6–90,3)	102,7 (89,0–116,3)	<0,001
Colesterolo totale (mmol/L)	3,3 (3,0–4,4)	3,4 (2,9–4,1)	0,775
Trigliceridi (mmol/L)	1,8 (1,2–2,1)	1,2 (0,8–1,6)	0,017
Caratteristiche procedurali
Tipo di procedura, n (%)			<0,001
- Angioplastica con stent	7 (58,3)	146 (98,0)
- Embolizzazione	5 (41,7)	3 (2,0)
Localizzazione della lesione, n (%)			<0,001
- Circolazione posteriore	7 (58,3)	9 (6,0)
- Circolazione anteriore	5 (41,7)	140 (94,0)
Tipo di mezzo di contrasto, n (%)			0,982
- Seconda generazione	6 (50,0)	75 (50,3)
- Terza generazione	6 (50,0)	74 (49,7)
Volume totale di mezzo di contrasto (mL), mediana (IQR)	200 (188,0–200,0)	165 (155,0–180,0)	0,005
Durata della procedura (min), mediana (IQR)	78,5 (52,5–124,5)	50 (47,0–57,0)	0,008
Indice di novità
CGR, mediana (IQR)	2,35 (2,17–2,70)	1,63 (1,40–1,85)	<0,001

Tabella 1: Caratteristiche cliniche di base dei pazienti. Le caratteristiche demografiche, cliniche, di laboratorio e relative alle procedure sono state confrontate tra il gruppo CIE e il gruppo non CIE. Le variabili continue sono riportate come media ± deviazione standard o mediana (intervallo interquartile), mentre le variabili categoriche sono riportate come numero e percentuale. I confronti statistici tra i gruppi sono stati effettuati utilizzando opportuni test parametrici o non parametrici. Abbreviazioni: CIE = encefalopatia indotta dal mezzo di contrasto; eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata; CGR = rapporto tra volume di mezzo di contrasto ed eGFR; IQR = intervallo interquartile; SD = deviazione standard.

Nome del modello	Precisione	AUC	IC 95%	Sensibilità	Specificità	Dataset
Naive Bayes	0.875	0.961	0.924–0.998	1.0	0.864	train
Naive Bayes	0.909	0.952	0.843–1.000	1.0	0.903	test
SVM	0.992	0.999	0.997–1.000	1.0	0.992	train
SVM	0.879	0.935	0.796–1.000	1.0	0.871	test
KNN	0.891	0.969	0.941–0.997	1.0	0.881	train
KNN	0.939	0.718	0.194–1.000	0.5	0.968	test
LightGBM	0.969	0.988	0.973–1.000	1.0	0.966	train
LightGBM	0.848	0.944	0.822–1.000	1.0	0.839	test
MLP	0.914	0.961	0.908–1.000	0.9	0.915	train
MLP	0.970	0.742	0.228–1.000	0.5	1.000	test

Tabella 2: Confronto delle prestazioni dei modelli. Le prestazioni predittive di diversi modelli di apprendimento automatico (ML) sono state valutate utilizzando l'accuratezza, l'area sotto la curva (AUC), l'intervallo di confidenza al 95% (CI), la sensibilità e la specificità nei set di dati di addestramento e di test interni. Abbreviazioni: CI = intervallo di confidenza.

Tabella supplementare 1: Sintesi della valutazione dei dati mancanti prima dello sviluppo del modello. Sintesi dei valori mancanti per tutte le variabili predittive candidate prima dello sviluppo del modello. Non sono stati osservati valori mancanti tra le variabili incluse; pertanto, non è stata eseguita alcuna procedura di imputazione.Cliccare qui per scaricare il file.

Tabella supplementare 2: Dizionario delle variabili del dataset analitico. Definizioni, metodi di codifica, categorie delle variabili e descrizioni delle variabili cliniche, di laboratorio e relative alle procedure incluse nell'analisi ML.Cliccare qui per scaricare il file.

Tabella supplementare 3: Spazio di ricerca degli iperparametri e parametri selezionati per i modelli di apprendimento automatico. Vengono riassunti gli intervalli candidati di iperparametri e i parametri ottimizzati ottenuti durante l'ottimizzazione del modello per ciascun algoritmo di apprendimento automatico. Cliccare qui per scaricare il file.

Tabella supplementare 4: Analisi comparativa ROC di CGR e dei suoi singoli componenti. È stata eseguita un'analisi delle caratteristiche operative del ricevitore per confrontare le prestazioni predittive di CGR e dei suoi singoli componenti nella previsione di CIE.Cliccare qui per scaricare il file.

Tabella supplementare 5: Classificazione delle caratteristiche quantitative in base ai coefficienti LASSO. Le variabili selezionate sono state ordinate in base ai rispettivi valori dei coefficienti dopo la regressione LASSO, mostrando il contributo relativo e la direzione dell'associazione di ciascuna variabile nel modello predittivo.Cliccare qui per scaricare il file.

Tabella supplementare 6: Soglie di Youden determinate nella coorte di addestramento e relative metriche di prestazione della classificazione. La soglia ottimale per ciascun modello è stata determinata esclusivamente nella coorte di addestramento utilizzando l'indice di Youden ed è stata successivamente mantenuta fissa e applicata alla coorte di test interna. Accuratezza, sensibilità e specificità nella coorte di test interna sono state calcolate utilizzando queste soglie fisse.Cliccare qui per scaricare il file.

Discussione

L'encefalopatia indotta dal mezzo di contrasto (CIE) è una complicanza rara ma potenzialmente grave che si verifica in seguito a procedure neurointerventistiche, caratterizzata da un'alterazione neurologica acuta insorgente poco dopo l'esposizione ai mezzi di contrasto. Sebbene la condizione sia generalmente reversibile, in alcuni casi può portare a deficit neurologici persistenti o addirittura a esiti potenzialmente letali, evidenziando l'importanza di un'identificazione precoce del rischio^17,18,19,20. Tuttavia, i meccanismi fisiopatologici alla base della CIE sono complessi e multifattoriali, e coinvolgono interazioni tra fattori specifici del paziente, proprietà del mezzo di contrasto e caratteristiche procedurali^{9,10,21,22,23,24}. Questa complessità rende estremamente difficile ottenere una valutazione accurata del rischio perioperatorio basata esclusivamente su singole variabili cliniche o su un giudizio empirico.

In questo studio, sono stati costruiti e valutati cinque modelli di apprendimento automatico (ML) per prevedere il rischio di CIE in pazienti sottoposti a intervento cerebrovascolare. Dopo un confronto descrittivo delle prestazioni, il modello Naive Bayes è stato identificato come quello con le prestazioni descrittive più bilanciate in questo studio. Per quanto riguarda la capacità discriminante del modello, il modello Naive Bayes ha mostrato il valore AUC numerico più alto nel cohort di test interno (AUC = 0,952; IC 95%: 0,843–1,000), rispetto a LightGBM (AUC = 0,944; IC 95%: 0,822–1,000), SVM (SVM; AUC = 0,935; IC 95%: 0,796–1,000), MLP (MLP; AUC = 0,742; IC 95%: 0,228–1,000) e all'algoritmo KNN (KNN; AUC = 0,718; IC 95%: 0,195–1,000). Poiché non è stato effettuato alcun confronto statistico formale a coppie tra gli AUC dei modelli, queste differenze devono essere interpretate in senso descrittivo piuttosto che come prova definitiva di superiorità di un modello. È degno di nota che KNN e MLP hanno ottenuto buoni risultati nel training set (AUC = 0,969 e 0,961 rispettivamente), ma le loro prestazioni sono notevolmente peggiorate nel test set, suggerendo un possibile overfitting²⁵. Al contrario, il modello Naive Bayes ha mantenuto valori AUC descrittivi simili tra il training set e il cohort di test interno (differenza AUC = 0,009), indicando prestazioni descrittive relativamente stabili in questo dataset. Tuttavia, questa apparente stabilità va interpretata con cautela poiché il cohort di test interno includeva soltanto 33 pazienti e un numero molto limitato di eventi CIE.

Da un punto di vista pratico, la struttura probabilistica relativamente semplice del classificatore Naive Bayes potrebbe risultare adatta a dataset clinici con campioni ridotti, specialmente quando il numero di eventi di esito è limitato. In questo studio, il modello Naive Bayes ha mostrato una performance descrittiva relativamente equilibrata tra il gruppo di addestramento e il gruppo di test interno. Tuttavia, poiché il gruppo di test interno era di piccole dimensioni e comprendeva un numero molto basso di eventi di CIE, questa apparente stabilità va interpretata con cautela e richiede una validazione esterna. La performance descrittiva relativamente favorevole del modello Naive Bayes in questo dataset potrebbe essere legata alla sua semplice struttura probabilistica e alla sua idoneità in contesti con campioni ridotti, nell'ambito dell'assunzione di indipendenza delle caratteristiche^14,15. Al contrario, modelli più complessi come MLP e LightGBM sono più soggetti a overfitting in condizioni di campioni limitati, riducendone così le capacità di generalizzazione. Questi risultati suggeriscono inoltre che, in settori di ricerca clinica ad alto rischio come la neurointerventistica, la selezione del modello dovrebbe porre maggiore enfasi sulla stabilità, riproducibilità e fattibilità clinica, piuttosto che perseguire ciecamente la superiorità assoluta di algoritmi complessi o di singole metriche di performance. L'analisi DCA ha indicato che il modello Naive Bayes potrebbe fornire un beneficio netto in un intervallo selezionato di probabilità soglia, ma tale risultato rimane esplorativo e richiede una validazione esterna. Inoltre, la sua struttura semplice, l'efficienza computazionale e l'interpretabilità potrebbero supportarne la futura valutazione come modello esplorativo di stratificazione del rischio perioperatorio, sebbene sia necessaria una validazione esterna prima di qualsiasi implementazione clinica. Dal punto di vista clinico, l'incidenza di CIE in questo studio è stata del 7,5%, superiore al 2%–5% generalmente riportato negli studi precedenti⁷. Tale discrepanza è attribuibile principalmente alla natura altamente selettiva della popolazione studiata: il coorte include pazienti con malattia cerebrovascolare sottoposti a procedure neurointerventistiche complesse, come l'embolizzazione di aneurismi. Il particolare contrasto tra i modelli di somministrazione dell'agente associati a tali procedure, come l'angiografia superselettiva e il ristagno locale ad alta dose, unito a durate procedurali più lunghe, rappresenta tutti fattori di rischio riconosciuti per la CIE^9,10,26. Inoltre, il rischio basale più elevato dei pazienti contribuisce ulteriormente ad aumentare il tasso di incidenza complessivo. I risultati dello studio evidenziano che le lesioni della circolazione posteriore e le procedure di embolizzazione sono forti predittori di CIE. Anatomicamente, la circolazione posteriore (sistema vertebrobasilare) irrorra il tronco encefalico, il cervelletto e il lobo occipitale. Il lobo occipitale presenta un'elevatissima sensibilità alla tossicità dell'agente di contrasto, spiegando così perché i pazienti con CIE spesso manifestano cecità corticale. Inoltre, le caratteristiche emodinamiche del sistema vertebrobasilare differiscono da quelle della circolazione anteriore, il che potrebbe in parte spiegare l'associazione osservata tra lesioni della circolazione posteriore e CIE in questo coorte.

Le procedure di embolizzazione sono tipicamente più complesse di una semplice angioplastica, richiedendo frequenti angiografie superselettive per confermare la posizione delle spirali e l'estensione dell'occlusione trombotica, determinando così un'esposizione al mezzo di contrasto significativamente più elevata nel letto vascolare locale per unità di tempo rispetto alle procedure di routine. Questa esposizione intensa e localizzata al contrasto potrebbe rappresentare un fattore biologicamente plausibile di rottura della barriera ematoencefalica, sebbene questo meccanismo non sia stato direttamente verificato nel presente studio retrospettivo. In linea con l'analisi delle caratteristiche basali, i pazienti nel gruppo CIE presentavano tassi significativamente più elevati di trattamento embolizzativo e una maggiore proporzione di lesioni della circolazione posteriore rispetto ai pazienti del gruppo senza CIE, suggerendo che la complessità chirurgica e la localizzazione anatomica della lesione potrebbero essere associate all'insorgenza di CIE. Inoltre, la maggiore durata della procedura e l'uso complessivo più elevato di mezzo di contrasto nel gruppo CIE sottolineano ulteriormente l'impatto cumulativo degli stress chirurgici sul rischio di sviluppo di CIE.

Per migliorare l'interpretazione clinica del modello, questo studio ha valutato il CGR come indice composito esplorativo. Il rischio di insorgenza di CIE dipende non solo dalla dose assoluta di mezzo di contrasto che entra nella vascolarizzazione cerebrale, ma è strettamente correlato anche alla velocità con cui il mezzo di contrasto viene eliminato dalla circolazione sistemica. Il CGR integra il volume totale di mezzo di contrasto e il valore di eGFR in un unico indice composito che riflette il carico di mezzo di contrasto in relazione alla capacità di eliminazione renale. Questo approccio progettuale si basa sul consolidato paradigma fondato su rapporti, utilizzato per prevedere la nefropatia indotta da mezzo di contrasto (CIN), come il rapporto tra volume del mezzo di contrasto ed eGFR²⁷, ed è in linea con le attuali strategie per la costruzione di biomarcatori completi, come il rapporto neutrofili-linfociti (NLR)²⁸ e l'indice trigliceridi-glicemia (TyG)²⁹, tutti mirati a rivelare gli stati fisiopatologici sottostanti delle malattie. Gli agenti di contrasto iodati vengono escreti principalmente dai reni nella loro forma originale. Quando l'eliminazione renale è ridotta, l'esposizione sistemica agli agenti di contrasto iodati può protrarsi nel tempo, aumentando potenzialmente l'esposizione endoteliale al mezzo di contrasto. Durante le procedure neurointerventistiche, i mezzi di contrasto vengono spesso iniettati direttamente nella circolazione cerebrale attraverso le arterie carotidi interne o vertebrali ad alte concentrazioni; il gradiente di pressione osmotica localmente estremo può compromettere l'integrità della barriera emato-encefalica (BBB)³⁰. In questa fase, se l'eliminazione sistemica è compromessa, il mezzo di contrasto accumulato nel torrente ematico potrebbe mantenere un gradiente di concentrazione attraverso la BBB, favorendo la diffusione del mezzo di contrasto nello spazio interstiziale cerebrale. Inoltre, il CGR potrebbe fornire un modo clinicamente intuitivo per integrare carico di contrasto e funzione di depurazione renale, ma il suo valore predittivo aggiuntivo rispetto al solo volume di contrasto o all'eGFR richiede ulteriore validazione. Pertanto, il CGR potrebbe fungere da indice esplorativo per la stratificazione del rischio di CIE perioperatoria.

Questo studio ha rilevato che il tipo di mezzo di contrasto (a bassa osmolarità di seconda generazione rispetto a quello iso-osmotico di terza generazione) non presentava un valore predittivo indipendente significativo per la CIE (p = 0,982). Questo risultato non è del tutto coerente con alcune precedenti segnalazioni. Una possibile spiegazione è che fattori diversi dall'osmolarità, come la tossicità chimica o la viscosità, potrebbero contribuire alla neurotossicità del mezzo di contrasto; tuttavia, questa interpretazione rimane speculativa e richiede ulteriori conferme di natura meccanicistica. Tale interpretazione è sostenuta da studi clinici e meccanicistici precedenti^31,32. Inoltre, nella pratica clinica, gli operatori potrebbero selezionare in modo preferenziale mezzi di contrasto iso-osmotici di terza generazione per pazienti ad alto rischio, introducendo un potenziale bias di confondimento legato all'indicazione che potrebbe mascherare eventuali differenze sottostanti tra i vari tipi di mezzi di contrasto.

Diversi passaggi critici del protocollo devono essere sottolineati per l'applicazione corretta di questo flusso di lavoro. In primo luogo, è essenziale una rigorosa valutazione degli esiti, poiché una classificazione imprecisa dell'ICE influenzerebbe direttamente l'addestramento e la valutazione del modello. I casi sospetti di ICE devono essere valutati considerando la relazione temporale tra l'esposizione al mezzo di contrasto e l'insorgenza dei sintomi, le manifestazioni neurologiche, i reperti di imaging postoperatorio e l'esclusione di diagnosi alternative. In secondo luogo, è importante un'estrazione e verifica accurate del volume totale di mezzo di contrasto e del filtrato glomerulare stimato (eGFR), poiché queste due variabili determinano il calcolo del CGR. In terzo luogo, il CGR deve essere calcolato seguendo la stessa regola per tutti i pazienti, dopo aver confermato sia il volume totale di mezzo di contrasto sia l'eGFR. In quarto luogo, la selezione delle caratteristiche, la stima dei parametri per l'imputazione, l'ottimizzazione degli iperparametri e l'addestramento del modello devono essere eseguiti esclusivamente all'interno del gruppo di addestramento per evitare perdite di dati. Infine, poiché l'ICE è una condizione rara e il numero di eventi è limitato, le prestazioni del modello devono essere interpretate con cautela e validate esternamente prima di qualsiasi implementazione clinica³³.

Dovrebbero essere considerate anche diverse modifiche al metodo e strategie di risoluzione dei problemi quando si applica questo flusso di lavoro in altri contesti. Se la proporzione di dati mancanti è elevata, gli sperimentatori dovrebbero innanzitutto determinare se la mancanza di dati è casuale e dovrebbero evitare di imputare variabili con un'eccessiva quantità di dati mancanti. Se il numero di eventi CIE è molto ridotto, la complessità del modello dovrebbe essere ridotta, e potrebbero essere preferibili modelli più semplici o modelli penalizzati per ridurre l'overfitting. Se il flusso di lavoro viene applicato in un altro centro, le definizioni delle variabili, le regole di codifica, i metodi di calcolo dell'eGFR, le pratiche di registrazione del volume di mezzo di contrasto e i criteri di revisione delle immagini dovrebbero essere armonizzati prima dell'addestramento del modello. Se le prestazioni del modello peggiorano durante la validazione interna o esterna, dovrebbero essere esaminati potenziali fattori causali come sbilanciamento delle classi, perdita di dati, preelaborazione inconsistente, selezione instabile delle caratteristiche e differenze nella composizione dei casi dei pazienti. Per i casi con diagnosi di CIE incerta, si raccomanda un'adeguata valutazione da parte di più clinici esperti e un'attenta esclusione di diagnosi alternative prima dello sviluppo del modello.

Questo studio presenta i seguenti limiti: in primo luogo, lo studio adotta un disegno retrospettivo monocentrico con un numero limitato di eventi di CIE. Tra i 161 pazienti inclusi si sono verificati soltanto 12 eventi di CIE, e il gruppo di test interno comprendeva soltanto 33 pazienti con un numero estremamente ridotto di casi di CIE. Pertanto, le metriche di prestazione come l'AUC, la sensibilità e la specificità potrebbero risultare instabili e altamente sensibili alla classificazione di uno o due soli casi. In futuro, sarà necessaria una validazione esterna tramite studi prospettici multicentrici su larga scala per confermare ulteriormente l'affidabilità del modello. In secondo luogo, il modello sviluppato nel presente studio si basa principalmente su variabili cliniche di routine raccolte prima e durante l'intervento chirurgico. In futuro, potremmo integrare ulteriormente parametri cinetici degli agenti di contrasto intraoperatori, caratteristiche di imaging precoci nel periodo postoperatorio e biomarcatori sierici specifici per costruire un sistema di previsione del rischio di CIE più dinamico e completo. In terzo luogo, l'incidenza ridotta di CIE (7,5%) ha determinato un marcato squilibrio tra le classi, con soltanto 12 casi di CIE e 149 casi senza CIE. Tale squilibrio potrebbe ridurre l'affidabilità delle metriche di prestazione del modello. L'accuratezza potrebbe sovrastimare le prestazioni del modello quando la classe senza CIE domina il dataset, mentre sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e valore predittivo negativo potrebbero risultare instabili poiché influenzati da un numero molto ridotto di eventi di CIE. Pertanto, il modello proposto dovrebbe attualmente essere considerato un framework esplorativo di stratificazione del rischio piuttosto che uno strumento definitivo per il processo decisionale clinico. Nel presente studio non è stata eseguita un'ulteriore validazione mediante cross-validation ripetuta o basata su ricampionamento, poiché il numero di eventi di CIE era molto limitato e tali analisi potrebbero comunque produrre stime instabili in presenza di un marcato squilibrio tra le classi. Prima dell'implementazione clinica, saranno necessarie una validazione esterna multicentrica e una valutazione prospettica.

In sintesi, questo studio ha confrontato sistematicamente diversi modelli di apprendimento automatico (ML) e ha riscontrato che il modello Naive Bayes ha mostrato la prestazione descrittiva più equilibrata per la previsione dell'IEC nel dataset attuale. Questo modello potrebbe fornire un supporto preliminare alla stratificazione del rischio perioperatorio, ma la sua utilità clinica richiede ulteriore validazione. Inoltre, lo studio ha valutato il CGR come metrica composita esplorativa, che quantifica lo squilibrio tra «carico di mezzo di contrasto e clearance renale». Il CGR si è rivelato uno dei predittori più influenti nel modello e potrebbe fornire informazioni utili per la valutazione individuale del rischio perioperatorio. Questi risultati potrebbero contribuire a formulare ipotesi per l'individuazione di pazienti ad alto rischio sottoposti a procedure neurointerventistiche, ma sono necessari ulteriori studi con campioni più ampi e validazione esterna. Sono necessari studi futuri con campioni più ampi e validazione esterna per determinare se modelli predittivi multimodali possano migliorare la stratificazione del rischio di IEC e supportare una prevenzione e gestione più precisa di questa complicanza.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
Sistema elettronico delle cartelle cliniche	Ospedale Generale del Teatro Settentrionale	Sistema clinico istituzionale	Utilizzato per l'estrazione retrospettiva dei dati Raccolta di variabili demografiche e della storia clinica
Sistema informativo di laboratorio	Ospedale Generale del Teatro Settentrionale	Sistema di laboratorio istituzionale	Utilizzato per l'estrazione retrospettiva dei dati di laboratorio Raccolta della creatinina sierica, del filtrato glomerulare stimato (eGFR), del profilo lipidico e di altri dati di laboratorio
Sistema di angiografia con sottrazione digitale	Philips	Allura Xper FD 20 (con Interventional Workstation R1.3.2)	Utilizzato durante le procedure cliniche di routine Procedura neurointerventistica e registrazione dell'uso del mezzo di contrasto
Scanner TC	Philips	Ingenuity CT	Utilizzato per la valutazione postoperatoria delle immagini Valutazione postoperatoria della TC cranica
Piattaforma OnekeyAI per l'analisi di dati strutturati	OnekeyAI	20240916	Utilizzata come strumento di ricerca; nessun ruolo nelle decisioni cliniche Preelaborazione dei dati strutturati, costruzione del modello, valutazione del modello e generazione di figure
Python	Fondazione Python Software	3.7.12	Linguaggio di programmazione open source Preelaborazione dei dati, analisi statistica, sviluppo del modello e visualizzazione
scikit-learn	Sviluppatori di scikit-learn	1.0.2	Libreria open source di machine learning per Python LASSO, Bayes ingenuo, SVM, KNN, MLP, analisi ROC e metriche di prestazione