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Articolo di revisione
Questa revisione ha lo scopo di riassumere le attuali strategie diagnostiche e gli interventi terapeutici per l'ictus criptogenetico (CS) associato al forame ovale pervio (PFO). Valutiamo in modo esaustivo i meccanismi patogenetici sottostanti, gli strumenti di valutazione clinica e le controversie in corso riguardo alla chiusura interventistica rispetto alla terapia antitrombotica, proponendo ipotesi basate sui meccanismi per guidare la futura ricerca clinica.
Il forame ovale pervio (PFO) è una causa importante di ictus criptogenetico (CS), e i suoi meccanismi patogenetici comprendono embolia paradossa, trombo in situ, alterazioni emodinamiche causate dal rimodellamento atriale e caratteristiche anatomiche ad alto rischio come l'aneurisma del setto atriale. La valutazione clinica richiede una valutazione multidisciplinare di caratteristiche anatomiche ad alto rischio, delle caratteristiche di imaging dell'ictus e del punteggio Risk of Paradoxical Embolism (RoPE) per determinare i piani terapeutici. Attualmente sono raccomandate la chiusura interventistica e la terapia antitrombotica orale, ma la definizione delle indicazioni interventistiche e la scelta tra anticoagulanti e farmaci antiaggreganti rimangono controverse. Dal punto di vista dei meccanismi patologici, i pazienti con CS correlato al PFO potrebbero presentare emboli venosi causati da uno shunt da destra a sinistra, e la terapia anticoagulante potrebbe intervenire in modo più preciso sulla catena reattiva dell'embolia inibendo la formazione del trombo venoso e favorendo la dissoluzione dei trombi in situ. Basandosi sul principio PICO, questa revisione riassume gli studi pubblicati finora sul PFO, inclusi trial clinici, raccomandazioni di linee guida e documenti di posizione. Vengono sintetizzati diagnosi e trattamento del PFO e vengono proposte ipotesi basate sui meccanismi patogenetici da validare in futuri studi clinici su larga scala.
Durante il periodo fetale, il foro ovale è un'apertura fisiologica nel setto atriale del cuore. Nella maggior parte delle persone, circa 2 mesi dopo la nascita, il setto primum e il setto secundum si avvicinano e si fondono, chiudendo il foro ovale. Se all'età di 3 anni il setto primum e il setto secundum non si sono fusi, lasciando uno spazio tra di loro, questa condizione è definita foro ovale pervio (FOP). La prevalenza del FOP nella popolazione generale varia dal 14,7% al 31,3%, con circa il 25% degli adulti che presenta FOP1.
Il PFO è solitamente asintomatico, ma può causare un'embolia paradossa e contribuire così all'insorgenza di ictus criptogenetico (IC). Sebbene il PFO sia storicamente riconosciuto come fattore di rischio principalmente nei giovani adulti, è importante osservare che il rischio di trombosi venosa — condizione necessaria per l'embolia paradossa — aumenta in modo esponenziale con l'età e con le malattie concomitanti. Di conseguenza, il PFO rappresenta un fattore di rischio minore nei soggetti più giovani, ma può costituire un fattore di rischio maggiore per l'IC nei pazienti anziani e in coloro che presentano malattie sottostanti significative. In una serie clinica del 2004 comprendente 402 pazienti consecutivi con ictus cardioembolico ischemico, il foro ovale pervio e l'aneurisma del setto atriale sono stati identificati come origine cardiaca dell'embolia in soli due pazienti2.
Con ulteriori ricerche sul PFO, si è scoperto che è associato a diverse patologie come emicrania, sincope e infarto miocardico acuto3, ed è particolarmente strettamente legato alla patogenesi del CS. Nel 2021, Pristipino et al. hanno fornito raccomandazioni basate su evidenze per la sindrome da decompressione, emicrania, sindrome da ipossia arteriosa e alcune condizioni cliniche ad alto rischio nei pazienti con PFO4. I pazienti diagnosticati con CS dopo una valutazione standard rappresentano circa dal 30% al 40% degli ictus ischemici5. Le evidenze accumulate suggeriscono che il PFO potrebbe costituire un fattore di rischio potenziale per l'ictus ischemico6. Prevenire o trattare efficacemente il CS associato al PFO e identificare i PFO che potrebbero causare il CS sono questioni che richiedono attenzione. Questo articolo esamina in modo sistematico le basi fisiopatologiche, i criteri diagnostici e i progressi terapeutici nel CS associato al PFO, evidenziando i potenziali vantaggi della terapia anticoagulante e la sua giustificazione meccanicistica. Confrontando raccomandazioni divergenti tra linee guida internazionali, questa revisione fornisce raccomandazioni basate su evidenze per il processo decisionale clinico.
Gli studi pertinenti sono stati identificati mediante ricerche in banche dati elettroniche, tra cui PubMed, Embase e la Cochrane Library, secondo il principio PICO. I termini di ricerca includevano «forame ovale pervio», «ictus criptogenetico», «chiusura del forame ovale pervio», «anticoagulazione», «terapia antiaggregante», «stratificazione del rischio», «linee guida» e «dichiarazione di posizione». I tipi di studio considerati per l'inclusione comprendevano studi randomizzati controllati, studi osservazionali, meta-analisi, linee guida cliniche, dichiarazioni di consenso esperto e documenti di posizione relativi alla diagnosi e gestione del forame ovale pervio. Sono stati esclusi gli studi che erano rapporti di casi senza dati clinici generalizzabili, pubblicazioni non in inglese e non in cinese senza traduzioni disponibili, oppure studi che affrontavano il forame ovale pervio in contesti clinici non correlati all'ictus o all'embolia sistemica. Lo stato della diagnosi e del trattamento del forame ovale pervio è stato riassunto con un focus sulla patogenesi e sulla fisiopatologia.
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Meccanismo attraverso cui il PFO porta all'AC
Durante il periodo embrionale, prima della formazione della circolazione polmonare, il foro ovale funge da unica valvola tra l'atrio destro e l'atrio sinistro del cuore umano, consentendo una comunicazione continua attraverso il percorso circolatorio da destra a sinistra. Dopo la nascita, l'instaurarsi della circolazione polmonare modifica il gradiente di pressione interatriale: la pressione nell'atrio sinistro aumenta mentre contemporaneamente quella nell'atrio destro diminuisce. Entrambi i cambiamenti emodinamici agiscono insieme per apporre passivamente la valvola del foro ovale al setto interatriale, determinando una chiusura funzionale. L'attuale comprensione suggerisce che l'ictus ischemico associato al PFO possa essere mediato da tre meccanismi sottostanti: embolia paradossa, trombosi in loco e fattori emodinamici7.
L'embolia paradossa costituisce un meccanismo primario alla base dell'ictus ischemico nei pazienti con forame ovale pervio (PFO), la cui incidenza è positivamente correlata al diametro del PFO. Maggiore è il diametro del PFO, maggiore è la quantità di materiale embolico che può attraversarlo, determinando un aumento dell'incidenza di embolia paradossa8. Il mancato completamento della fusione postnatale normale tra il setto primum e il setto secundum lascia un canale pervio largo 1–6 mm e lungo circa 7 mm. Quando la pressione atriale destra supera quella atriale sinistra, il setto primum nel lato sinistro si assottiglia e viene spinto verso l'esterno a causa del gradiente di pressione, creando così uno shunt da destra a sinistra (RLS). Questo fenomeno costituisce la base patologica dell'embolia paradossa. Tale embolia paradossa rappresenta un fattore di rischio potenziale per emicrania e ictus ischemico. In particolare, azioni come la manovra di Valsalva, la tosse o la defecazione, che possono aumentare la pressione intra-addominale, possono aggravare lo shunt RLS e indurre vari sintomi9. Gli emboli originati dalla circolazione venosa o dall'atrio destro possono eludere la vascolarizzazione polmonare e accedere direttamente al sistema arterioso attraverso il forame ovale. La loro successiva migrazione verso la circolazione cerebrale provoca un ictus, un fenomeno noto come embolia cerebrale paradossa10.
L'embolia anomala si verifica non solo a causa della presenza di un foro ovale pervio (PFO), ma anche a causa della presenza di un trombo. Uno stato di ipercoagulabilità del sangue porta facilmente a trombosi venosa e alla formazione in situ di trombi a livello del PFO11. La trombosi in situ — lo sviluppo di un coagulo di sangue direttamente all'interno del foro ovale — è stata proposta come un possibile meccanismo, ma è estremamente rara nella pratica clinica, se non addirittura assente, e il suo contributo all'embolia sistemica è considerato trascurabile rispetto all'embolia paradossa. Tuttavia, uno stato di ipercoagulabilità, spesso osservato in pazienti con ictus e PFO e frequentemente determinato da mutazioni del gene della protrombina, rimane un fattore contributivo importante al rischio tromboembolico complessivo12. Inoltre, il motivo per cui l'embolia paradossa si verifica raramente in pazienti con un foro ovale normalmente chiuso è che i tessuti polmonari, come le cellule epiteliali polmonari e le cellule endoteliali vascolari polmonari, producono l'attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA)13,14, una serina proteasi che scinde il plasminogeno in plasmina, promuovendo così la dissoluzione dei trombi.
Nella normale circolazione polmonare, il sangue venoso viene pompato nei polmoni attraverso la valvola polmonare ed entra nell'arteria polmonare. Il t-PA prodotto dal tessuto polmonare può sciogliere piccoli trombi nel sangue venoso, riducendo il rischio di ictus da trombosi venosa. Dopo l'ossigenazione nei polmoni, il ritorno venoso polmonare trasporta il sangue ossigenato all'atrio sinistro. Da qui il sangue prosegue verso il ventricolo sinistro, dal quale viene pompato in tutta la vascolarizzazione sistemica15. In presenza di un PFO che determina uno shunt da destra a sinistra (RLS), una frazione del sangue venoso o atriale destro bypassa la circolazione polmonare e viene deviato direttamente nel sistema arterioso. Il sangue non entra in contatto con il t-PA prodotto dal tessuto polmonare, il che significa che i trombi preesistenti non vengono sciolti e possono circolare ripetutamente nel flusso sanguigno, rappresentando uno dei fattori di rischio per l'ictus. Inoltre, il PFO può modificare le proprietà elettrofisiologiche dell'atrio sinistro. Studi hanno confermato che le cellule miocardiche nei pazienti con setto interatriale anomalo sono più fragili rispetto a quelle dei soggetti senza tali anomalie16, rendendo i pazienti con PFO più suscettibili alle aritmie. Se insorge fibrillazione atriale, le contrazioni atriali si indeboliscono, causando stasi ematica e aumentando il rischio di formazione di trombi.
Infine, la struttura atriale interagisce con l'emodinamica. I cambiamenti nella struttura atriale provocano alterazioni emodinamiche, che a loro volta aggravano ulteriormente tali modifiche. Tipicamente, un分流 da destra a sinistra attraverso un foro ovale pervio (PFO) si verifica solo in modo intermittente in presenza di specifiche condizioni scatenanti. Se si verifica un allargamento dell'atrio sinistro (LAE), il分流 può diventare bidirezionale e persistente, causando disturbi emodinamici nell'atrio sinistro e favorendo la formazione di trombi17.
Rispetto a individui sani, i pazienti con PFO presentano tempi di ritenzione del sangue più lunghi nell'atrio sinistro. I pazienti con PFO associato a ictus hanno tempi di ritenzione del sangue ancora più prolungati rispetto ai pazienti asintomatici. Ciò potrebbe essere attribuito al PFO, che genera un vortice di sangue in entrata nell'atrio sinistro attraverso il forame ovale, alterando il sistema di vortici normalmente ordinato delle vene polmonari sinistra e destra e prolungando così il tempo di ritenzione del sangue. Questo potrebbe rappresentare un meccanismo potenziale attraverso cui il PFO determina l'ictus cardioembolico.
Sulla base dei meccanismi fisiopatologici e dei fondamenti teorici del foro ovale pervio (PFO) che porta all'ictus cardioembolico (CS), questa revisione propone che la tromboprofilassi in tali pazienti possa favorire la terapia anticoagulante rispetto alla terapia antiaggregante. Questo punto di vista è supportato da studi randomizzati fondamentali e da analisi comparative che valutano la chiusura del PFO, la terapia anticoagulante e la terapia antiaggregante nella prevenzione dell'ictus ricorrente18,19.
Diagnosi clinica del PFO
Le attuali ricerche indicano che la lunghezza del canale del PFO varia da 3 a 18 mm (media di 8 mm), mentre il suo diametro misura da 1 a 19 mm (media di 4,9 mm), con entrambe le dimensioni che aumentano in modo dipendente dall'età20. Grazie a un accesso più ampio alle tecnologie diagnostiche, il PFO viene diagnosticato in modo più accurato e tempestivo negli ambienti clinici. La diagnosi attuale del PFO si basa principalmente su tecniche di imaging, in particolare l'ecocardiografia, che può identificare ed analizzare efficacemente le anomalie strutturali del cuore e osservare le caratteristiche emodinamiche, fornendo informazioni diagnostiche fondamentali ai medici. Esistono diversi metodi diagnostici principali.
Doppler transcranico con mezzo di contrasto (c-TCD) è una metodica diagnostica non invasiva che utilizza mezzi di contrasto somministrati per via endovenosa per potenziare il rilevamento ecografico dell'emodinamica cerebrale attraverso le finestre acustiche transcraniche. Questa tecnica è altamente sicura e può confermare indirettamente la presenza e le dimensioni di un foro ovale pervio (PFO) monitorando se il mezzo di contrasto compare effettivamente nel flusso sanguigno cerebrale dopo l'iniezione venosa21. Il c-TCD presenta un'elevata sensibilità nel rilevamento del PFO, in particolare durante le manovre di Valsalva. Si tratta di un metodo di esame sicuro, ma non fornisce dettagli anatomici sul PFO ed è in una certa misura dipendente dall'abilità dell'operatore.
Ecocardiografia transtoracica (TTE) è una tecnica che utilizza ultrasuoni per esaminare il cuore attraverso la parete toracica, valutando la struttura e la funzione cardiaca. Sebbene possa essere utilizzata per rilevare un foro ovale pervio (PFO), la sua sensibilità è bassa. La TTE con mezzo di contrasto (cTTE), che migliora l'imaging ecocardiografico mediante l'iniezione di agenti ecogeni, può aumentare la sensibilità nel rilevamento del PFO. La maggior parte degli ospedali secondari e di livello superiore è in grado di eseguire questa procedura, rendendola ampiamente applicabile. Si tratta di un metodo relativamente semplice e sicuro per la diagnosi del PFO, particolarmente adatto allo screening iniziale del PFO22. Tuttavia, risulta difficile effettuare ulteriori valutazioni accurate, rilevare PFO di piccole dimensioni e analizzare i dettagli anatomici del PFO.
Ecocardiografia transesofagea migliorata (ecocardiografia transesofagea con mezzo di contrasto, cTEE) è una tecnica semi-invasiva che prevede l'inserimento di una sonda ecografica nell'esofago per valutare la struttura e la funzione cardiaca. Grazie alla sua vicinanza al cuore, fornisce immagini più chiare rispetto all’ecocardiografia transtoracica (TTE), stabilendosi così come un importante punto di riferimento per l'identificazione di un foro ovale pervio (PFO). È in grado di mostrare chiaramente la localizzazione, le dimensioni e altre caratteristiche anatomiche del PFO, non solo per la diagnosi ma anche per guidare la chiusura del PFO23. Tuttavia, tra i limiti vi sono la natura invasiva dell'esame, il disagio per il paziente e la necessità di un'operazione e di un'interpretazione specializzata.
La ecocardiografia con contrasto del cuore destro (RHCE), che può visualizzare dinamicamente se si verifica un RLS in caso di cardiopatia congenita dopo somministrazione di mezzo di contrasto, valuta in modo efficace la presenza di RLS e il grado di shunt nei pazienti con PFO in condizioni di stress, è un esame non invasivo, ma richiede l'iniezione endovenosa di mezzo di contrasto e presenta elevate esigenze tecniche per l'operatore24.
Risonanza magnetica cardiovascolare (CMR) è una metodica di imaging avanzata che valuta in modo non invasivo la struttura e la funzione cardiaca, eliminando la necessità di agenti di contrasto. La CMR può valutare le dimensioni delle camere cardiache, il movimento miocardico e l'emodinamica25. Tuttavia, l'attrezzatura per CMR è costosa e disponibile in misura limitata, ed è controindicata in alcuni pazienti con impianti metallici. I vantaggi e gli svantaggi di vari metodi diagnostici sono riportati nella Tabella 1. In sintesi, la diagnosi di PFO richiede la combinazione di un'anamnesi medica con esami ecocardiografici. Nella valutazione della relazione tra PFO e CS, spesso è necessario che team multidisciplinari (comprendenti neurologi, cardiologi ed esperti di imaging) discutano e determinino la correlazione tra questi due fattori.
Valutazione clinica del PFO causale di ictus criptogenetico
Secondo lo studio del 2019 sul Carico Globale di Malattia, fattori di rischio potenzialmente modificabili hanno determinato l'87,9% degli anni di vita corretti per disabilità (DALY) attribuibili all'ictus ischemico26. Questi fattori di rischio potenzialmente modificabili possono essere ridotti attraverso la prevenzione primaria, riducendo così i DALY associati all'ictus ischemico. Il riconoscimento tempestivo e la stratificazione dei fattori di rischio specifici per il paziente costituiscono la base della prevenzione primaria dell'ictus ischemico. Attualmente, fino alla metà dei casi di ictus criptogenetico potrebbe essere correlata al foro ovale pervio (PFO)27. Dati basati su quattro studi principali (RESPECT, CLOSE, DEFENSE-PFO, REDUCE) del 2021 hanno indicato che, nei pazienti di età ≤60 anni con ictus criptogenetico, la chiusura del PFO può essere considerata al fine di prevenire la ricorrenza, a condizione che sia stata effettuata una valutazione completa e che siano stati attentamente discussi i benefici e i rischi della procedura, in particolare la fibrillazione atriale (FA)28. Tuttavia, la chiusura o il trattamento farmacologico di un PFO non correlato all'evento ischemico potrebbe non ridurre la ricorrenza dell'ictus ed esporre i pazienti a rischi inutili. È fondamentale stabilire un nesso causale tra il PFO del paziente e l'ictus indice, nonché identificare i fenotipi di PFO ad alto rischio per guidare le successive strategie terapeutiche.
Nei pazienti con PFO, le caratteristiche radiologiche dell'ictus criptogenetico associato possono guidare la valutazione clinica. Tra i pazienti con CS che presentano un PFO, gli studi indicano che si osservano le seguenti caratteristiche radiologiche: multipli piccoli infarti corticali in T2WI o DWI, minor numero di lesioni nelle regioni sottocorticali/cortico-sottocorticali e coinvolgimento prevalentemente della circolazione posteriore29.
Inoltre, l’anatomia del PFO ad alto rischio comprende l’aneurisma del setto atriale (ASA), una valvola di Eustachio o rete di Chiari prominenti e un PFO di grandi dimensioni (distanza tra setto primario e secondario ≥ 2 mm durante la manovra di Valsalva)30, presenza di RLS a riposo, RLS ad alto volume (≥ 20 microbolle), canale del PFO lungo (≥ 10 mm) e mobilità eccessiva del setto. Queste caratteristiche sono considerate fattori anatomici ad alto rischio di ictus nei pazienti con PFO. La presenza di questi fattori aumenta il rischio di ictus ricorrente31,32.
Nel 2013 Kent sviluppò la scala Risk of Paradoxical Embolism (RoPE)33, che comprende sei fattori: età, storia di ipertensione, storia di diabete, storia di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), abitudine al fumo e presenza di infarto corticale all’imaging. Il punteggio totale varia da 0 a 10 punti e permette di prevedere l’associazione tra PFO e CS prima dell’ecocardiografia transesofagea (TEE). He et al. proposero nel 2018 la formula diagnostica per PFO (Hr-PFOJ), basata sull’aspetto clinico, sulle caratteristiche neuroimaging e sui risultati degli esami di laboratorio. Tale formula valuta in modo completo la storia del paziente, il pattern dell’infarto, la funzione piastrinica, la funzione della coagulazione e l’emodinamica, al fine di stabilire la correlazione tra ictus e PFO. Questa formula risulta più completa rispetto alla scala RoPE e presenta una sensibilità e specificità maggiori nella previsione di ictus correlati a PFO. In generale, dopo la valutazione, se il diametro del PFO è ≥ 2 mm, si raccomanda la chiusura transcateretere del PFO. Tuttavia, secondo queste scale, alcuni pazienti con PFO presentano un’apertura più piccola rispetto alla soglia attuale per il trattamento interventistico, ma conservano comunque un rischio di causare ictus ischemico.
Per tali pazienti, è necessario prestare particolare attenzione a causa dell'elevato rischio di recidiva di ictus cerebrale (CS). La prevenzione prima che si verifichi un CS è fondamentale. Esistono inoltre studi che dimostrano come l'iperomocisteinemia (Hcy) possa compromettere la funzione endoteliale vascolare e indurre uno stato di ipercoagulabilità del sangue, aumentando il rischio di trombosi34. Nei pazienti con forame ovale pervio (PFO), livelli elevati di Hcy accrescono il rischio di CS e guidano la valutazione clinica. Anche questi pazienti devono essere attentamente sottoposti a screening. Nel 2024, Chiriac et al. hanno proposto un nuovo algoritmo di stratificazione del rischio34. In primo luogo, il punteggio RoPE è stato utilizzato per uno screening preliminare. Per i pazienti a rischio elevato allo screening preliminare, sono state effettuate valutazioni più dettagliate, inclusa l'imaging come cTEE o CMR per valutare le caratteristiche anatomiche del PFO. Sono stati rilevati indicatori ematici, come i livelli di Hcy. I pazienti sono stati stratificati in gruppi a rischio alto, intermedio e basso sulla base di una valutazione complessiva, al fine di ottimizzare la gestione clinica del PFO.
Sulla base delle considerazioni sopra esposte, i clinici possono valutare la probabilità che un PFO causi un CS utilizzando scale disponibili. Tuttavia, le persone con difetti settali atriali di lieve entità (<2 mm) che non sono idonee alla chiusura del PFO rimangono suscettibili al CS. Questa revisione suggerisce che un PFO persistente potrebbe rappresentare un fattore di rischio indipendente per il CS. Questi pazienti dovrebbero sottoporsi a visite ospedaliere regolari con l'avanzare dell'età per valutare se sia necessario un ulteriore intervento di chiusura o una terapia farmacologica per prevenire il CS.
Strategie di trattamento per il PFO
Poiché l'RLS causato da PFO può favorire l'insorgenza di ictus criptogenetico (CS), attualmente nella pratica clinica vengono utilizzati il trattamento interventistico di chiusura e la terapia farmacologica per eliminare i trombi o prevenire il CS. In uno studio di follow-up a lungo termine della durata massima di 15 anni, Wahl et al.35 hanno monitorato 308 pazienti con ictus criptogenetico e PFO concomitante. I risultati hanno mostrato che l'incidenza di ictus ricorrente, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia periferica è risultata significativamente ridotta nel gruppo sottoposto a chiusura del PFO (11%) rispetto al gruppo trattato esclusivamente con terapia medica (21%). In particolare, al follow-up a 10 anni, i pazienti sottoposti a chiusura del PFO hanno mostrato anche una riduzione significativa della mortalità globale rispetto a quelli trattati solo con farmaci, evidenziando l'effetto protettivo duraturo della chiusura interventistica. Altri studi comparativi tra la chiusura interventistica del PFO e la terapia antiaggregante per la prevenzione dell'ictus ricorrente hanno dimostrato un tasso di ricorrenza più basso di ictus ischemico dopo la chiusura interventistica rispetto al solo trattamento farmacologico18. Tuttavia, non tutti i pazienti con PFO dovrebbero sottoporsi a trattamento interventistico, poiché ciò potrebbe comportare uno spreco di risorse mediche e un aumento dei costi assistenziali.
Innanzitutto, i clinici possono valutare se il foro ovale pervio (PFO) sia la causa principale dell'ictus criptogenetico (CS) e decidere se eseguire la chiusura interventistica del PFO. Sebbene punteggi di rischio come il RoPE e il sistema di classificazione PASCAL possano aiutare a identificare i pazienti con maggiore probabilità di trarre beneficio, non dovrebbero essere utilizzati come criteri assoluti di esclusione che privino i pazienti della chiusura interventistica quando un legame causale tra PFO e l'evento indice è plausibile. In effetti, evidenze recenti indicano che la chiusura interventistica del PFO è sicura, con un rischio procedurale molto basso36, e può essere considerata in pazienti selezionati in cui il PFO potrebbe aver contribuito all'evento, nonché in soggetti con anatomia del PFO dimostrabilmente ad alto rischio, dopo una valutazione personalizzata. Il tasso di insuccesso della chiusura interventistica del PFO è relativamente basso. Il tasso di successo della maggior parte delle procedure supera il 90%. Le principali cause di insuccesso interventistico comprendono complicanze legate all'occludente e differenze individuali tra i pazienti. In particolare per i pazienti anziani o in condizioni gravi, l'assistenza post-procedurale deve essere rafforzata. Le più recenti linee guida europee36 suggeriscono inoltre di utilizzare contemporaneamente il punteggio RoPE e il sistema di classificazione PASCAL; questa strategia consente di valutare in modo più accurato l'associazione causale tra PFO e CS e di identificare i pazienti più idonei alla chiusura del PFO. Per quanto riguarda le alternative mini-invasive, il sistema di chiusura percutanea con sutura NobleStitch è disponibile da oltre 15 anni. Sebbene elimini la necessità di un impianto metallico permanente, l'esperienza clinica ha evidenziato alcune limitazioni, tra cui un tasso relativamente elevato di shunt residuo da destra a sinistra, complicanze procedurali come la lacerazione del setto e risultati a lungo termine che rimangono inferiori rispetto ai sistemi consolidati di chiusura basati su dispositivi37. Il suo ruolo nella pratica clinica, pertanto, rimane limitato e richiede ulteriori valutazioni prima di poterne raccomandare un uso più ampio.
Per quanto riguarda i pazienti con ictus criptogenetico associato a forame ovale pervio (PFO), la farmacoterapia ottimale rimane oggetto di dibattito. Le principali opzioni sono farmaci antiaggreganti e anticoagulanti. Le linee guida del 201838 indicano che nei pazienti al di sotto dei 60 anni la cui ictus sia considerato correlato al PFO, la terapia anticoagulante è raccomandata in modo debole rispetto all'uso esclusivo della terapia antiaggregante. Nel consenso degli esperti del 201939, quando i pazienti presentano controindicazioni o rifiutano la chiusura interventistica e non hanno un elevato rischio emorragico, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso di antagonisti della vitamina K per l'anticoagulazione. In un documento di posizione europeo del 2019 sulla gestione dei pazienti con PFO, Pristipino et al.40 hanno evidenziato un compromesso: gli anticoagulanti orali sono più efficaci degli agenti antiaggreganti nella prevenzione dell'ictus, ma aumentano significativamente la probabilità di emorragie gravi. Tuttavia, queste conclusioni si basano su evidenze caratterizzate da un'incertezza estremamente elevata.
Nello studio di Shariat41, è stato effettuato un follow-up di 18 mesi su pazienti assegnati casualmente a ricevere aspirina o warfarina, riscontrando infine nessuna differenza nel tasso di ricorrenza di eventi ischemici, mortalità e reazioni avverse tra i pazienti con PFO trattati con aspirina e quelli trattati con warfarin. Nelle linee guida del 2020 dell'AAN42, si afferma inoltre che per i pazienti con CS associato a PFO, la terapia anticoagulante potrebbe dimostrare un'efficacia paragonabile a quella della terapia antiaggregante nella prevenzione della ricorrenza di ictus. In aggiunta, studi comparativi recenti tra i nuovi anticoagulanti orali (NOAC) e gli agenti antiaggreganti indicano che nei pazienti con ictus embolico criptogenetico e PFO concomitante, il tasso di ricorrenza dell'ictus è simile sia che vengano trattati con dabigatran o con aspirina43. Le linee guida europee raccomandano che, per i pazienti senza altre cause evidenti di ictus oltre al PFO, l'efficacia e la sicurezza comparativa tra terapia anticoagulante e terapia antiaggregante rimangano ancora inconclusive.
Sebbene le attuali linee guida e alcuni studi suggeriscano che la terapia anticoagulante e la terapia antiaggregante non differiscano significativamente per incidenza di malattie cardiovascolari nei pazienti con sindrome da cavallo (CS) e foro ovale pervio (PFO), dal punto di vista fisiopatologico la fonte embolica presunta è spesso una trombosi venosa piuttosto che una trombosi arteriosa ricca di piastrine. Pertanto, la terapia anticoagulante potrebbe avere una giustificazione meccanicistica più solida rispetto alla terapia antiaggregante. Studi recenti hanno mostrato che nei pazienti con CS, il gruppo sottoposto a anticoagulazione orale con warfarin ha presentato tassi di mortalità e di recidiva di infarto cerebrale inferiori rispetto a coloro che assumevano aspirina per via orale. Tuttavia, l'uso di anticoagulanti aumenta anche il rischio di sanguinamento. Lo studio di Chen et al.44 ha incluso 375 pazienti con CS e PFO assegnati casualmente a dabigatran o aspirina. Dopo due anni di follow-up, si è osservato che il dabigatran era più efficace nel prevenire la CS associata a PFO senza incrementare il rischio di complicanze emorragiche. Sono inoltre disponibili segnalazioni che indicano come il trattamento con NOAC per la CS possa essere efficace quanto il warfarin e possa ridurre la comparsa di emorragia intracranica. Con l'aumento dell'uso clinico di NOAC come rivaroxaban, apixaban e dabigatran, che hanno contribuito a ridurre il rischio emorragico, il ruolo della terapia anticoagulante sta ricevendo crescente attenzione.
Evidenze successive al 2022 hanno ulteriormente esaminato il ruolo degli ACOD in specifici sottogruppi di PFO. Il trial randomizzato ATTICUS è stato progettato per valutare l'apixaban rispetto all'aspirina in pazienti con ictus embolico di origine indeterminata e ulteriori fattori di rischio cardioembolici45. Sono necessari ulteriori studi per determinare se i pazienti con anatomia PFO ad alto rischio, come un notevole shunt o un contemporaneo aneurisma del setto atriale, traggano un beneficio maggiore dalla terapia con ACOD rispetto a quelli con caratteristiche anatomiche a basso rischio. Tuttavia, l'agente ACOD ottimale e la durata del trattamento per l'AC associata al PFO devono ancora essere definiti in studi prospettici randomizzati specificamente progettati per questo sottogruppo. Per quanto riguarda gli esiti in termini di sicurezza, i farmaci antiaggreganti sono generalmente associati al rischio emorragico più basso, mentre la chiusura interventistica e gli anticoagulanti comportano rischi diversi legati alle procedure e alle emorragie. Pertanto, nella prevenzione dell'AC causata da PFO, il rischio relativamente elevato di emorragia può limitare l'uso dei farmaci anticoagulanti.
Poiché le differenze individuali, le predisposizioni genetiche e le comorbidità possono influenzare l'equilibrio della coagulazione, i clinici dovrebbero valutare in modo completo il rischio trombotico e di sanguinamento dei pazienti e contribuire a formulare piani di anticoagulazione sicuri ed efficaci. Ciò include l'aggiustamento delle dosi e il rafforzamento dei controlli per evitare al massimo gli eventi emorragici46. I contenuti del follow-up dovrebbero coprire diversi aspetti, tra cui il decorso del trattamento del paziente, la valutazione dinamica del rischio trombotico e di sanguinamento, il monitoraggio delle reazioni avverse ai farmaci, l'aderenza alla terapia e indicatori chiave come i test della coagulazione e la funzionalità epatica e renale. Se si verificano comunque eventi emorragici, si dovrebbe procedere con un trattamento sintomatico in base alla gravità del sanguinamento, fornendo indicazioni terapeutiche complete, mirate e dinamiche per garantire la sicurezza e l'efficacia della terapia anticoagulante.
Inoltre, Ghannam et al.47 hanno analizzato sette studi controllati randomizzati che coinvolgevano 14.804 pazienti, di cui 7.406 sottoposti a terapia anticoagulante e 7.398 a terapia antiaggregante. Per la prevenzione secondaria dell’ictus nei pazienti con ictus embolici di origine indeterminata (ESUS), l’anticoagulazione empirica non ha mostrato risultati superiori rispetto alla terapia antiaggregante per quanto riguarda le percentuali di ictus ischemico ricorrente, emorragia maggiore o mortalità, sottolineando così la necessità di strategie terapeutiche personalizzate. Inoltre, il rischio di ricorrenza dell’ictus ischemico è risultato comparabile tra i due regimi farmacologici in tutti i sottogruppi stratificati per età (< 75 vs. ≥ 75), sesso, ELA e cardiomiopatia atriale. Tuttavia, un beneficio distinto è stato osservato nei pazienti con entrambe le condizioni ESUS e PFO; in questo gruppo di pazienti trattati medicalmente, l’anticoagulazione ha conferito un vantaggio maggiore rispetto agli agenti antiaggreganti nella riduzione dell’ictus ischemico.
Sulla base dei risultati dello studio controllato randomizzato e della meta-analisi sopra citati, nei pazienti con PFO che hanno avuto un ictus criptogenetico, considerata l'elevata frequenza di ricorrenza dell'ictus, si dovrebbe procedere a una valutazione attiva per la chiusura interventistica oppure per l'uso di farmaci anticoagulanti e antiaggreganti finalizzati alla prevenzione secondaria. Con l'uso crescente e la ricerca sui farmaci anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K (NOAC), gli eventi emorragici durante l'anticoagulazione possono essere meglio evitati e gestiti, e la terapia anticoagulante rimane un'opzione potenziale per pazienti selezionati con PFO. Questa revisione raccomanda scelte terapeutiche individualizzate per i pazienti con ictus e PFO. Le recenti meta-analisi relative al trattamento del PFO sono riassunte nella Tabella 2.
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Nei pazienti con PFO, la valutazione del rischio di SC richiede l'integrazione di caratteristiche anatomiche, aspetti radiologici e la scala RoPE, e la chiusura interventistica o la terapia farmacologica devono essere avviate tempestivamente. I pazienti che hanno subito una SC devono prendere in considerazione la possibilità di un'embolia paradossa causata dal PFO. Dopo una valutazione multidisciplinare, i pazienti che soddisfano i criteri devono essere prioritizzati per la chiusura interventistica, mentre per gli altri ...
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Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi.
Gli autori ringraziano i team medici di neurologia e cardiologia del Quinto Ospedale Affiliato dell'Università di Dali e dell'Ospedale Popolare di Baoshan per l'assistenza fornita durante la preparazione del manoscritto. Questo lavoro è stato sostenuto dal Progetto di Ricerca Speciale del Centro per la Costruzione della Capacità e l'Educazione Continua della Commissione Nazionale della Salute (Grant No. GWJJZX20251005014).
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