Questo studio di coorte prospettico ha valutato le caratteristiche digitali delle ferite, la termografia e i marcatori infiammatori locali nelle ustioni, nelle ulcere croniche e nelle ferite da ricostruzione della mano. I modelli multimodali hanno mostrato una discriminazione modesta, validata internamente, senza un miglioramento significativo rispetto alla valutazione clinica, supportando solo una stratificazione esplorativa del rischio e richiedendo una validazione esterna prima dell'uso clinico.
Articolo di ricerca
Marcatori digitali e infiammatori precoci della guarigione ritardata in ustioni, ulcere e ricostruzioni della mano: uno studio di coorte prospettico
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11 settembre 2026
In questo articolo
Sommario
Abstract
La guarigione ritardata viene valutata in modo diverso nei casi di ustioni, ulcere croniche e ferite da ricostruzione dei tessuti molli della mano, nonostante questi pazienti siano spesso gestiti all'interno dello stesso servizio per le ferite. Questo studio prospettico di coorte monocentrico ha valutato se l'aggiunta di caratteristiche digitali standardizzate delle ferite, della termografia e di marcatori infiammatori locali potesse migliorare la valutazione precoce del rischio di guarigione ritardata in queste tre categorie. Gli adulti arruolati tra il 1° gennaio 2024 e il 31 dicembre 2025 hanno effettuato una fotografia di base della ferita, un'acquisizione termica e un prelievo di fluido dalla ferita. La guarigione ritardata è stata definita utilizzando criteri specifici per ciascun tipo di ferita, predeterminati in fase di progettazione dello studio. Sono stati costruiti modelli clinici, basati su caratteristiche digitali, su marcatori infiammatori, su un modello combinato alla baseline e su un modello aggiornato al giorno 7, inserendo obbligatoriamente il tipo di ferita in ciascun modello, e sono stati validati internamente mediante 1000 campioni bootstrap. Dei 168 pazienti (57 con ustioni, 70 con ulcere croniche e 41 con ferite da ricostruzione dei tessuti molli della mano), 59 (35,1%) hanno soddisfatto i criteri di guarigione ritardata. Le ferite con guarigione ritardata erano più profonde e presentavano maggiore esito e tessuto necrotico, punteggi più elevati di essudato e maggiori differenze di temperatura tra ferita e area di riferimento, nonché concentrazioni più elevate di interleuchina-6 (IL-6); diverse altre differenze si sono rivelate imprecise. Le AUC apparenti sono state pari a 0,691 per il modello clinico, 0,717 per il modello combinato alla baseline e 0,715 per il modello aggiornato precoce. Le corrispondenti AUC corrette per l'ottimismo sono state rispettivamente 0,632, 0,660 e 0,649. Il modello combinato alla baseline non ha migliorato in modo significativo la capacità discriminante rispetto al modello clinico (ΔAUC 0,026; DeLong p = 0,400), e l'aggiunta della riduzione dell'area al giorno 7 non ha migliorato il modello combinato alla baseline (ΔAUC -0,002; p = 0,662). Pertanto, questi modelli hanno mostrato prestazioni modeste con validazione interna, senza raggiungere ancora la prontezza per l'uso clinico. Al momento, essi servono principalmente come quadro generatore di ipotesi per la stratificazione precoce del rischio. È necessaria una validazione esterna indipendente e una valutazione prospettica dell'impatto prima di qualsiasi implementazione.
Introduzione
La guarigione ritardata delle ferite rimane un problema clinico nei casi di ustioni, ulcere croniche e ricostruzione postoperatoria dei tessuti molli. Queste condizioni differiscono per causa e tempistiche previste di guarigione, ma un servizio specializzato in ferite deve spesso prendere la stessa decisione operativa iniziale: quali ferite richiedono un monitoraggio più stretto, una valutazione specialistica anticipata o un'intensificazione della valutazione. Le ustioni possono richiedere un'escissione tempestiva o un innesto1,2, le ulcere croniche riflettono l'interazione tra perfusione, pressione, neuropatia, infezione e fattori metabolici3,4, e le ferite ricostruttive possono non guarire a causa di deiscenza, infezione o compromissione di lembi o innesti. Un modello unificato è clinicamente rilevante solo se il tipo di ferita viene mantenuto esplicitamente e l'eterogeneità viene valutata anziché semplicemente assunta.
Le ulcere croniche rappresentano un problema diverso ma altrettanto complesso. Queste ferite spesso persistono a causa di un'alterata perfusione, infezione, neuropatia, pressione, edema, malattie metaboliche o un'eccessiva infiammazione locale. Modelli su larga scala delle ferite croniche hanno dimostrato che fattori a livello della ferita, come area, profondità, durata, localizzazione ed eziologia, contribuiscono in modo significativo alla previsione della guarigione3. Nelle ulcere del piede diabetico, la variazione percentuale precoce dell'area della ferita si è rivelata in grado di prevedere la successiva guarigione completa, con la riduzione dell'area a 4 settimane che funge da parametro pratico per identificare le ferite che difficilmente guariranno con la sola terapia standard4. Tuttavia, attendere diverse settimane per determinare se una ferita sta rispondendo potrebbe essere troppo lento per le ferite ad alto rischio di infezione, perdita di tessuto o insuccesso ricostruttivo.
La valutazione digitale della ferita offre un modo per rendere più oggettiva la valutazione precoce. La fotografia standardizzata della ferita e la planimetria calibrata possono quantificare in modo più coerente l'area della ferita e le variazioni della superficie rispetto alla sola stima visiva5. La misurazione basata su immagini consente inoltre di estrarre ulteriori caratteristiche del letto della ferita, tra cui la percentuale di slough, il tessuto necrotico, l'eritema, l'aspetto correlato all'esudato e l'eterogeneità della trama. I metodi di misurazione digitale basati su smartphone e su ImageJ sono stati valutati con crescente frequenza come strumenti pratici per la valutazione dell'area della ferita in contesti clinici e quasi clinici6. Tuttavia, la maggior parte delle valutazioni della ferita di routine si basa ancora esclusivamente sulla riduzione dell'area, il che potrebbe far trascurare precoci cambiamenti nella qualità del tessuto che precedono una chiusura ritardata.
L'immagine termica fornisce un'ulteriore dimensione non invasiva nella valutazione delle ferite. Le variazioni di temperatura locale possono riflettere l'attività infiammatoria, alterazioni della perfusione, carico batterico o stress tissutale, a seconda del tipo di ferita e del momento temporale. L'analisi della texture termica è stata studiata per prevedere l'andamento di guarigione delle ulcere venose degli arti inferiori, suggerendo che l'eterogeneità termica potrebbe contenere informazioni prognostiche aggiuntive rispetto alla dimensione della ferita7. Recenti revisioni descrivono inoltre la termografia point-of-care come un promettente strumento complementare per il monitoraggio delle ferite, in particolare quando interpretata insieme a caratteristiche cliniche e di imaging, piuttosto che come test diagnostico autonomo8. Per popolazioni di ferite eterogenee, la valutazione termica potrebbe quindi contribuire a rilevare segnali fisiologici non visibili nelle fotografie convenzionali.
Nonostante diverse eziologie, le tre categorie di ferite condividono processi misurabili rilevanti per la riparazione: carico tissutale, attivazione infiammatoria, turnover della matrice, perfusione locale e variazione precoce dell'area della ferita. Le citochine nel liquido delle ferite possono riflettere la risposta tissutale locale9,10, mentre la metalloproteasi della matrice-9 (MMP-9) riflette l'attività proteasica e la degradazione della matrice extracellulare ed è stata associata a una scarsa guarigione delle ulcere del piede diabetico11. Questi domini condivisi forniscono una base biologica per testare un modello comune, ma non dimostrano che gli effetti dei predittori siano identici tra le diverse categorie di ferite.
La maggior parte degli studi pubblicati si concentra su un singolo tipo di ferita o su un unico dominio di misurazione, mentre nelle cliniche specializzate in ferite miste si utilizza un'attrezzatura comune per l'imaging e flussi di valutazione condivisi. Un modello aggregato potrebbe quindi ridurre la frammentazione dei flussi di lavoro, ma il suo valore clinico dipende da una specificazione trasparente del modello, da una validazione interna, da una calibrazione e da una valutazione esplicita dei sottogruppi12. Gli esiti specifici per tipo di ferita e le analisi delle interazioni sono misure di sicurezza necessarie, poiché le tempistiche di guarigione non sono intercambiabili.
Nonostante i processi fisiologici condivisi nella riparazione dei tessuti, permane un divario nell'integrazione di valutazioni multimodali su popolazioni di ferite diverse nei normali contesti clinici. Abbiamo ipotizzato che un nuovo modello combinato, stratificato per tipo di ferita, che integri caratteristiche cliniche, digitali, termiche e infiammatorie precoci, avrebbe migliorato la predizione precoce di un ritardo nella guarigione rispetto alla sola valutazione clinica standard, mantenendo esplicitamente l'eterogeneità eziologica. Di conseguenza, l'obiettivo primario era valutare le associazioni tra queste caratteristiche precoci e il ritardo nella guarigione, e confrontare i modelli clinico e multimodale predeterminati. L'analisi ha inoltre valutato le prestazioni all'interno di ciascuna categoria di ferita, le interazioni tra tipo di ferita e predittori, e la sensibilità all'esposizione a trattamenti successivi al basale. Considerando il disegno dello studio basato su un singolo centro, tutte le stime delle prestazioni sono state considerate esplorative e validate internamente, piuttosto che pronte per l'applicazione. Se validato esternamente, questo approccio potrebbe in ultima analisi influenzare il processo decisionale clinico, indirizzando le ferite ad alto rischio verso interventi specialistici precoci e ottimizzando l'allocazione delle risorse nei servizi misti per le ferite.
Protocollo
Lo studio è stato esaminato e approvato prima dell'avvio dal Comitato Etico dell'Ospedale Generale del Northern Theater Command (numero di approvazione Y(2023)455; data di approvazione 11 novembre 2023). Il Comitato Etico ha esentato dal requisito del consenso informato scritto poiché lo studio era strettamente osservazionale e non interventistico. I dati clinici, le fotografie delle ferite, le immagini termiche, i campioni di liquido o tamponi prelevati dalle ferite e i dati sui biomarcatori sono stati anonimizzati e codificati con identificatori univoci dello studio; la chiave per la ridentificazione è stata conservata separatamente ed era accessibile solo al personale autorizzato dello studio. I dettagli di tutti i reagenti, delle attrezzature, del modello della telecamera termica e dei nomi/versioni/RRID del software utilizzati sono elencati nella Tabella dei Materiali.
Disegno dello studio e contesto
Questo studio osservazionale prospettico è stato condotto presso il Dipartimento di Chirurgia Plastica e delle Ustioni e l'Unità di Chirurgia della Mano di un ospedale universitario tra il 1° gennaio 2024 e il 31 dicembre 2025. Gli adulti consecutivi con ferite da ustione, ulcere croniche o ferite da ricostruzione dei tessuti molli della mano sono stati sottoposti a screening durante la prima valutazione della ferita o entro 48 ore dal intervento chirurgico. La redazione del rapporto ha seguito le raccomandazioni STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology)13. Il percorso di screening, arruolamento, valutazione iniziale, follow-up e analisi è illustrato in Figura 1.
Un totale di 196 pazienti con ferite da ustione, ulcere croniche o ferite da ricostruzione del tessuto molle della mano sono stati sottoposti a screening tra il 1° gennaio 2024 e il 31 dicembre 2025. Dopo l'esclusione di 28 pazienti (12 non soddisfacevano i criteri di idoneità, 6 avevano immagini di base incomplete, 5 non avevano campioni di fluido o tamponi utilizzabili e 5 hanno rinunciato al follow-up), sono stati arruolati 168 pazienti, classificati in base al tipo di ferita: ustioni, ulcere croniche o ferite da ricostruzione del tessuto molle della mano. Tutti i pazienti arruolati hanno effettuato una fotografia standardizzata della ferita, un'immagine termica e un campionamento dei biomarcatori del fluido della ferita al basale, seguiti da valutazioni programmate al giorno 7, giorno 14, giorno 21, giorno 28/settimana 4 e settimana 12. La classificazione finale ha assegnato i pazienti ai gruppi di guarigione tempestiva o ritardata per l'analisi, con guarigione ritardata definita in senso ampio come il mancato raggiungimento di obiettivi specifici di chiusura della ferita o la necessità di interventi chirurgici non pianificati.
Partecipanti
I pazienti erano idonei se avevano un'età compresa tra 18 e 85 anni, presentavano una ferita bersaglio clinicamente identificabile con un letto della ferita misurabile ed era previsto che completassero almeno 4 settimane di follow-up. Sono state incluse tre categorie di ferite: ferite da ustione, ulcere croniche e ferite da ricostruzione dei tessuti molli della mano. Queste eziologie biologicamente distinte sono state raggruppate per riflettere la realtà operativa di un servizio terziario misto per le ferite e per catturare domini misurabili condivisi della riparazione tissutale, con l'eterogeneità eziologica affrontata esplicitamente mediante analisi prespecificate per sottogruppi e interazioni (descritte in dettaglio nella sezione Analisi statistica). Le ferite da ustione includevano ustioni superficiali di spessore parziale, ustioni profonde di spessore parziale e ustioni di spessore totale, gestite con medicazioni conservative, debridamento in stadi o innesto, quando clinicamente necessario. Le ulcere croniche includevano ulcere del piede diabetico, ulcere venose degli arti inferiori, ulcere da pressione e ulcere traumatiche non cicatrizzanti di durata superiore a 4 settimane. Le ferite da ricostruzione dei tessuti molli della mano includevano ferite successive a riparazione con lembi locali, innesto cutaneo, copertura di ferite con tendini esposti o ricostruzione di difetti dei tessuti molli.
I pazienti sono stati esclusi se presentavano lesioni maligne, malattia autoimmune sistemica attiva, terapia con corticosteroidi sistemici o immunosoppressori nei 30 giorni precedenti, chemioterapia nei 3 mesi precedenti, grave malattia arteriosa periferica che richiedeva una rivascolarizzazione urgente, imaging di base della ferita incompleto, campioni di fluido o tamponi della ferita non disponibili, o perdita al follow-up prima della prima valutazione dell'esito.
Per i pazienti con ferite multiple, una ferita bersaglio è stata selezionata prima dell'imaging basale. La ferita bersaglio è stata definita come la ferita con l'area più estesa, con il coinvolgimento tissutale più profondo o con il rischio maggiore di chiusura ritardata. La stessa ferita bersaglio è stata seguita per tutta la durata dello studio.
Linea temporale dello studio e programma delle valutazioni
La valutazione basale è stata definita come T0. Per i pazienti con ustioni e ulcere croniche, T0 corrispondeva alla prima valutazione standardizzata della ferita dopo l'arruolamento. Per i pazienti sottoposti a ricostruzione del tessuto molle della mano, T0 è stato definito come il giorno postoperatorio 1 fino al giorno 3, prima del cambio della medicazione di routine ogni volta che possibile.
Le valutazioni di follow-up sono state eseguite al giorno 7 ± 2 giorni, al giorno 14 ± 3 giorni, al giorno 21 ± 2 giorni per la valutazione dell'epitelizzazione delle ustioni, al giorno 28 ± 5 giorni e alla settimana 12 ± 7 giorni. Le ferite da ustione sono state valutate per l'epitelizzazione al giorno 21. Le ulcere croniche sono state valutate per la riduzione precoce dell'area alla settimana 4 e per la chiusura completa entro la settimana 12. Le ferite da ricostruzione della mano sono state valutate per chiusura stabile, deiscenza della ferita, compromissione di lembi o innesti, infezione e revisioni non pianificate entro il giorno 28 postoperatorio. Il programma fisso di valutazione è riportato nella Table 1.
Fotografia standardizzata della ferita e misurazione digitale della ferita
Le fotografie delle ferite sono state ottenute utilizzando uno smartphone commerciale dotato di una fotocamera principale da 48 megapixel, posizionato approssimativamente a 30 cm di altezza e perpendicolare al piano della ferita. Un righello sterile monouso da 2 cm e una scheda di calibrazione del colore sono stati posizionati sul piano della ferita al di fuori del campo sterile. Il flash è stato disattivato, è stata utilizzata un'illuminazione clinica fissa e la risoluzione dell'immagine era di almeno 3024 pixel × 4032 pixel. Le immagini con sfocatura dovuta al movimento, bordi della ferita incompleti, eccessivo riflesso, righello o scheda del colore mancanti, oppure con un angolo superiore a circa 15°, sono state ripetute prima dell'applicazione della medicazione.
Il preelaborazione delle immagini è stata eseguita utilizzando un software open source per l'analisi delle immagini. Le immagini sono state ruotate in un'orientazione comune, ritagliate per includere la ferita bersaglio e la pelle di riferimento circostante, e ridimensionate utilizzando il righello da 2 cm. È stata normalizzata la colorazione utilizzando le aree neutre della scheda di calibrazione del colore prima della segmentazione del tessuto. L'area di interesse fotografica è stata allineata tra le diverse visite utilizzando il righello, i punti di riferimento sul margine della ferita e la maschera poligonale salvata. I margini della ferita sono stati tracciati indipendentemente da due valutatori addestrati, ciechi rispetto allo stato di guarigione. Se le stime dell'area differivano di oltre il 10%, un terzo valutatore ripeteva la misurazione e si utilizzava la media delle due stime più vicine14. Le caratteristiche digitali di base comprendevano area della ferita, perimetro, circolarità, percentuale di slough, percentuale di tessuto necrotico, indice di eritema, punteggio dell'esudato e entropia della trama. Lo slough e il tessuto necrotico sono stati segmentati nel software di analisi delle immagini dopo la normalizzazione del colore, utilizzando lo strumento di soglia basato sul colore Hue–Saturation–Brightness. Le soglie sono state ottimizzate interattivamente per ogni immagine da due valutatori addestrati e ciechi, secondo procedure operative standardizzate, con il consenso visivo tra i valutatori rispetto all'immagine normalizzata a colori veri come criterio finale di accettazione. A ciò è seguita la correzione manuale dei residui di medicazione, delle macchie ematiche, dei riflessi speculari e dei pixel non appartenenti alla ferita. Tutte le modifiche sono state salvate nell'insieme delle aree di interesse del software. L'entropia della trama è stata calcolata a partire da immagini in scala di grigi utilizzando un plugin di matrice di co-occorrenza dei livelli di grigio presente nel software, con una distanza tra pixel di 1 e direzioni di 0°, 45°, 90° e 135°, e i quattro valori sono stati mediati.
Il tasso di riduzione dell'area della ferita al giorno 7 è stato calcolato come segue:
(1)
Un valore negativo indicava un aumento delle dimensioni della ferita. L'affidabilità dell'area della ferita al basale è stata valutata mediante il coefficiente di correlazione intraclasse [ICC(2,1)], un modello a effetti casuali bidirezionale con accordo assoluto, e un intervallo di confidenza bootstrap al 95% a livello soggetto.
Immagini termiche e caratteristiche derivate dalla temperatura
Le immagini termiche sono state acquisite utilizzando una termocamera commerciale compatibile con smartphone, collegata allo stesso smartphone. L'impostazione dell'emissività è stata fissata a 0,98 per l'imaging della superficie cutanea. Il dispositivo è stato calibrato prima di ogni sessione di acquisizione secondo la procedura di calibrazione automatica del produttore. Le immagini sono state catturate dopo che la ferita era stata esposta all'aria ambiente per 5 min. La temperatura ambiente è stata mantenuta a 22–25 °C e l'umidità relativa al 40–60%. La detersione della ferita, l'irrigazione, l'applicazione di antimicrobici topici e la debridement non sono stati eseguiti nei 15 min precedenti l'imaging.
Sono state registrate tre aree: il letto della ferita, la cute perilesionale entro 1 cm dal margine della ferita e la cute integra di riferimento, contralaterale o adiacente. La variabile termica principale, la differenza di temperatura tra ferita e riferimento, è stata calcolata sottraendo la temperatura media dei pixel dell'area di riferimento della cute integra dalla temperatura media dei pixel dell'area del letto della ferita. È stata predefinita una differenza di ≥2,0 °C come modello ad alto rischio termico. La termografia è stata considerata un metodo complementare poiché la temperatura è sensibile a infiammazione, perfusione, ambiente e manipolazioni recenti7,8.
L'entropia della texture termica è stata estratta utilizzando linguaggi di programmazione open source standard e librerie di visione artificiale. Il fotogramma termico è stato ritagliato in modo da avere lo stesso campo visivo della fotografia; la maschera della ferita è stata registrata utilizzando i punti di riferimento del bordo della ferita e il sovraimpressione della telecamera, quindi verificata visivamente prima dell'estrazione. Le intensità dei pixel all'interno della regione della ferita sono state normalizzate rispetto alla regione di riferimento della pelle integra. I fotogrammi termici che non superavano i controlli di messa a fuoco, campo visivo, stabilizzazione o registrazione sono stati ripetuti o esclusi. L'analisi della texture termica era di tipo esplorativo7.
Raccolta del liquido della ferita e dei marcatori infiammatori locali
I campioni di infiammazione locale sono stati raccolti al tempo T0 prima della pulizia della ferita, dell'irrigazione, del debridement o della somministrazione di farmaci topici. Quando era presente un quantitativo sufficiente di essudato, il liquido della ferita è stato raccolto utilizzando un tampone sterile in rayon posizionato delicatamente sul letto della ferita per 30 secondi senza provocare sanguinamento. Per ferite relativamente secche, il letto della ferita è stato inumidito con 200 µL di soluzione fisiologica sterile e il tampone è stato raccolto dopo 60 secondi. Ogni tampone è stato inserito in 1,0 mL di soluzione salina fosfato tampone contenente lo 0,05% di Tween-20, vortexato per 60 secondi e centrifugato a 3.000 x g per 10 minuti a 4 °C. Il soprannatante è stato suddiviso in aliquote e conservato a −80 °C. I campioni sono stati scongelati una sola volta prima del saggio.
Il pannello infiammatorio locale includeva interleuchina-6 (IL-6), interleuchina-8 (IL-8/CXCL8), fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α) e metalloproteasi della matrice-9 (MMP-9). Tutti i biomarcatori sono stati misurati utilizzando kit per saggio immunoenzimatico (ELISA) disponibili in commercio. I saggi sono stati eseguiti seguendo le istruzioni dei produttori. In particolare, le incubazioni primarie sono state effettuate a temperatura ambiente (20–25 °C) per 2 h. Gli intervalli della curva standard e i limiti inferiori di rilevamento sono stati rispettivamente di 3,1–300 pg/mL e 0,7 pg/mL per l'IL-6; 1,5 pg/mL e 7,5 pg/mL per l'IL-8/CXCL8; 0,5 pg/mL e 5,5 pg/mL per il TNF-α; e 31,2 pg/mL e 2.000 pg/mL per la MMP-9. I campioni sono stati analizzati in duplicato e ripetuti qualora il coefficiente di variazione superasse il 15%. Le citochine sono state espresse in pg/mL e la MMP-9 in ng/mL. Per caratterizzare il microambiente locale sono state utilizzate metodiche standardizzate di tamponamento della ferita15.
La concentrazione totale di proteine in ciascun eluato del liquido della ferita è stata misurata mediante saggio proteico con acido bicinconinico. L'analisi primaria ha utilizzato concentrazioni assolute dei marcatori. Un'analisi di sensibilità ha utilizzato concentrazioni dei biomarcatori normalizzate rispetto alla concentrazione totale di proteine per ridurre l'influenza della diluizione dell'esudato.
I campioni di sangue periferico sono stati raccolti al tempo T0 per il conteggio dei globuli bianchi (WBC), la proteina C-reattiva, l'albumina sierica, l'emoglobina, il glucosio a digiuno e l'emoglobina glicata, quando clinicamente disponibili. È stato eseguito un esame colturale batterico della ferita in caso di sospetto clinico di infezione o in presenza di essudato purulento.
Documentazione della valutazione clinica della ferita e del trattamento
A ogni visita sono stati registrati la profondità della ferita, il livello di essudato, il tessuto necrotico, lo scolo, la granulazione, l'epitelializzazione, l'eritema peri-lesionale, l'odore e il dolore. La profondità della ferita è stata classificata come segue: grado 1, coinvolgimento epidermico o del derma superficiale; grado 2, coinvolgimento a tutto spessore della cute o del tessuto sottocutaneo senza esposizione di tendini, ossa, capsula articolare o impianti; grado 3, coinvolgimento profondo con esposizione di tendini, ossa, capsula articolare, impianti o compromissione di lembi o innesti.
L'esudato è stato valutato su una scala da 0 a 4 (0 = assente; 1 = minimo; 2 = moderato; 3 = abbondante; 4 = eccessivo o che richiede un cambio di medicazione non programmato). L'infezione clinica basale è stata definita in presenza di essudato purulento oppure di almeno due dei seguenti segni: aumento del dolore, calore, eritema, gonfiore, cattivo odore, ritardo nella granulazione, tessuto friabile o risposta infiammatoria sistemica.
Il trattamento non è stato assegnato dal protocollo. I record del follow-up riportavano se un paziente aveva ricevuto antibiotici sistemici per >72 h, terapia delle ferite con pressione negativa, debridamento chirurgico post-T0, innesto cutaneo o revisione con lembi, o reintervento non pianificato. Le date esatte di inizio e fine non erano disponibili nel dataset analitico fornito, pertanto non è stato possibile modellare i tempi rispetto alle visite di imaging e di campionamento individuali. Questi indicatori post-basale sono stati utilizzati soltanto nelle analisi di sensibilità, non nei modelli primari basati sul basale.
Definizione e valutazione degli esiti
L'esito primario era un ritardo nella guarigione, definito mediante criteri specifici per tipo di ferita predeterminati. Per le ferite da ustione, il ritardo nella guarigione era definito come mancato raggiungimento dell'epitelizzazione completa entro il giorno 21 dopo il trauma, innesto non pianificato a seguito di fallimento della gestione conservativa o debridamento chirurgico ripetuto per tessuto non vitale persistente. Per le ulcere croniche, il ritardo nella guarigione era definito come una riduzione inferiore al 50% della superficie della ferita entro la settimana 4 o mancato raggiungimento della chiusura completa entro la settimana 12. Per le ferite da ricostruzione dei tessuti molli della mano, il ritardo nella guarigione era definito come mancato raggiungimento di una chiusura stabile della ferita entro il giorno 28 postoperatorio, deiscenza della ferita, necrosi del lembo o dell'innesto che richiede un intervento aggiuntivo, infezione del sito chirurgico nuova o peggiorata dopo T0 che richiede antibiotici sistemici o intervento chirurgico di revisione non pianificato.
La chiusura completa è stata definita come copertura epiteliale totale senza drenaggio né protezione con medicazione in due visite consecutive. La guarigione ritardata dell'ulcera cronica è stata l'unione di 11.
La valutazione degli esiti è stata effettuata da due clinici in cieco rispetto ai valori delle caratteristiche digitali e alle concentrazioni dei biomarcatori. Le divergenze sono state risolte da un terzo specialista senior in ferite. I criteri predeterminati di guarigione ritardata sono riassunti nella Tabella 2.
Punti temporali di previsione e controllo del predittore candidato
Sono stati predefiniti due punti temporali di previsione. Il modello basale utilizzava solo variabili disponibili al tempo T0, incluse variabili cliniche, caratteristiche digitali della ferita al basale, caratteristiche termiche al basale e marcatori infiammatori al basale. Il modello aggiornato precoce includeva inoltre la riduzione dell'area della ferita al giorno 7. Questa separazione ha evitato di trattare le informazioni del giorno 7 come predittori basali.
Il coorte analitico finale comprendeva 168 pazienti e 59 eventi di guarigione ritardata. Il modello combinato basale includeva sei predittori continui/ordinali predeterminati più due indicatori del tipo di ferita; il modello precoce aggiungeva la riduzione dell'area al giorno 7. Questo rapporto eventi-rispetto-a-parametri è limitato, pertanto i coefficienti e le stime per sottogruppi sono stati interpretati con cautela e sono stati riportati i risultati della correzione per l'ottimismo mediante bootstrap.
Gestione dei dati e dati mancanti
I dati clinici sono stati inseriti in una piattaforma elettronica sicura basata sul web per l'acquisizione dei dati. A ogni paziente è stato assegnato un numero identificativo dello studio. Le informazioni identificabili sono state archiviate separatamente rispetto al set di dati analitici. I file delle immagini sono stati rinominati utilizzando il numero identificativo dello studio, il tipo di ferita e il momento della visita (ad esempio, W023_T0_photo e W023_D7_thermal).
Sono stati applicati controlli di intervallo prima dell'analisi, e i valori estremi sono stati mantenuti dopo verifica, piuttosto che essere rimossi automaticamente. La mancanza di dati nei predittori del modello era inferiore al 5%: albumina, riduzione dell'area al giorno 7, eritema e IL-6 presentavano ciascuno tre valori mancanti, escarezione ne aveva tre, e MMP-9 ne aveva sei. I predittori continui sono stati imputati con la mediana del gruppo e i predittori categorici con la moda. Nessun esito primario era mancante.
Analisi statistica
Le analisi sono state riprodotte utilizzando pacchetti standard per l'analisi statistica e dei dati open source. Le variabili continue sono riportate come media ± deviazione standard (SD) e confrontate con test t di Welch per campioni indipendenti; le variabili categoriche sono riportate come n (%) e confrontate con test esatto di Fisher o test chi-quadrato, secondo opportunità. I valori di p sono bilaterali.
I predittori sono stati definiti a priori prima dell'adattamento del modello, invece di essere selezionati in base al valore p univariato. È stata utilizzata la regressione logistica in tutti i casi. Il tipo di ferita è stato rappresentato da indicatori per ulcere croniche e ricostruzione della mano, con le ferite da ustione come riferimento. I predittori continui sono stati standardizzati secondo quanto prestabilito.
Sono stati valutati cinque modelli predeterminati: clinico, basato su caratteristiche digitali della ferita, basato su marcatori infiammatori, combinato alla baseline e combinato aggiornato precocemente. La capacità discriminatoria è stata riassunta tramite l'area sotto la curva (AUC) con intervalli di confidenza (IC) al 95% di DeLong. Sono stati calcolati l'intercetta di calibrazione, la pendenza della calibrazione e il punteggio di Brier. Per la validazione interna sono stati utilizzati 1000 campioni ottenuti con il metodo bootstrap per stimare l'AUC corretta per l'ottimismo, la calibrazione e il punteggio di Brier. È stata seguita la guida Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD)16.
Le curve decisionali empiriche sono state calcolate a partire dalle probabilità predette a livello del paziente per soglie comprese tra 0,10 e 0,60. Gli AUC correlati sono stati confrontati mediante test di DeLong. Le prestazioni del modello sono state stimate separatamente all'interno dei sottogruppi di ustione (n = 57), ulcera cronica (n = 70) e ricostruzione della mano (n = 41), utilizzando le predizioni del modello aggregato. Le interazioni tra predittore e tipo di ferita sono state aggiunte un predittore alla volta e valutate mediante un test del rapporto di verosimiglianza a due gradi di libertà. Le analisi per sottogruppo e le analisi delle interazioni erano di tipo esplorativo.
Il flusso di lavoro riproducibile è mostrato in Figura 2. Sono forniti come file supplementari dati anonimizzati a livello del paziente, un dizionario dei dati, le previsioni a livello del paziente, i coefficienti, le tabelle sorgenti delle curve ROC (caratteristica operativa del ricevitore), di calibrazione e della curva decisionale, e gli script Python utilizzati per rigenerare le analisi e le figure.
Analisi di sensibilità
Sono state eseguite cinque analisi di sensibilità: ricalcolo del modello escludendo l'infezione clinica al basale; valutazione delle previsioni del modello aggregato per la mancata chiusura a 12 settimane tra le ulcere croniche; sostituzione di IL-6 e MMP-9 con log(1 + concentrazione); divisione di questi biomarcatori per la proteina totale nel liquido della ferita; e aggiunta di cinque indicatori di trattamento post-basale. L'analisi aggiustata per il trattamento è stata interpretata come una valutazione del confondimento, e non come un modello valido di previsione al basale, poiché i trattamenti erano stati scelti in base alla gravità clinica e alcuni coincidevano parzialmente con i criteri dell'esito.
Risultati
Selezione dei pazienti e classificazione degli esiti
Tra il 1° gennaio 2024 e il 31 dicembre 2025, sono stati sottoposti a screening 196 pazienti con ferite da ustione, ulcere croniche o ferite da ricostruzione dei tessuti molli della mano. Ventotto pazienti sono stati esclusi: 12 non soddisfacevano i criteri di idoneità, 6 presentavano immagini di base delle ferite incomplete, 5 non potevano fornire campioni utilizzabili di liquido della ferita o tamponi della ferita e 5 hanno rinunciato al follow-up. Un totale di 168 pazienti sono stati arruolati e inclusi nell'analisi finale (Figura 1).
Tra i 168 pazienti inclusi, 57 presentavano ferite da ustione, 70 avevano ulcere croniche e 41 presentavano ferite da ricostruzione dei tessuti molli della mano. Sulla base del programma di valutazione prefissato (Tabella 1) e dei criteri di esito predeterminati (Tabella 2), l'algoritmo di esito specifico per tipo di ferita, riproducibile, ha classificato 109 pazienti (64,9%) come guaritori tempestivi e 59 (35,1%) come guaritori con ritardo.
Caratteristiche cliniche, digitali e termiche della ferita alla linea di base
Il flusso di lavoro analitico prestabilito è mostrato in Figura 2, e la struttura dei predittori utilizzata per l'adattamento del modello è descritta in Tabella 3. Le caratteristiche cliniche, digitali e termiche basali sono riassunte in Tabella 4. L'età media era di 54,7 anni ± 14,7 anni, 94 pazienti (56,0%) erano di sesso maschile e 62 (36,9%) avevano il diabete. L'infezione clinica basale era più frequente tra i pazienti con guarigione ritardata (20,3% vs 8,3%, p = 0,029); le differenze per età, sesso, diabete, fumo, emoglobina e albumina non erano precise.
L'area iniziale della ferita non differiva tra i gruppi di esito (16,0 cm2 ± 12,4 cm2 ritardato rispetto a 15,5 cm2 ± 12,0 cm2 tempestivo, p = 0,768). Le ferite con guarigione ritardata erano più profonde (2,20 ± 0,74 rispetto a 1,80 ± 0,70, p < 0,001). La distribuzione per tipo di ferita non differiva in modo significativo in base all'esito (p = 0,167).
Le ferite con guarigione ritardata presentavano maggiore quantità di slough (31,2% ± 12,8% rispetto a 24,3% ± 14,2%, p = 0,002), più tessuto necrotico (10,8% ± 7,1% rispetto a 8,1% ± 7,3%, p = 0,026) e punteggi più elevati di essudato (1,90 ± 0,88 rispetto a 1,44 ± 0,90, p = 0,002). Le differenze nell'indice di eritema (p = 0,176) e nell'entropia della texture fotografica (p = 0,060) erano incerte. L'accordo sull'area basale era ICC(2,1) = 0,997 (IC 95% bootstrap 0,996–0,998); in cinque casi è stata necessaria una terza misurazione.
Tutte le 168 immagini termiche di base incluse sono state classificate come superate nel controllo di qualità. La differenza di temperatura tra ferita e riferimento era maggiore nelle ferite con guarigione ritardata (1,41 °C ± 0,84 °C rispetto a 1,06 °C ± 0,74 °C, p = 0,009) e il modello ≥2,0 °C si è verificato nel 25,4% rispetto all'11,9% (p = 0,031). L'entropia della texture termica non differiva significativamente (p = 0,372). Le misurazioni ripetute a livello di operatore per le caratteristiche digitali e termiche non relative all'area non erano disponibili, impedendo la stima post hoc dell'ICC o del kappa.
La riduzione dell'area al giorno 7 è stata osservata in 165 pazienti ed è risultata in media inferiore nel gruppo con guarigione ritardata, ma la differenza era imprecisa (17,9% ± 11,3% rispetto a 21,5% ± 12,2%, p = 0,059). Sei pazienti hanno mostrato un allargamento della ferita entro il giorno 7. Le distribuzioni digitali e termiche a livello del paziente sono mostrate in Figura 3.
Marker infiammatori locali ed esposizioni al trattamento
I marcatori locali e le esposizioni al trattamento sono riassunti nella Tabella 5. Questi specifici biomarcatori sono stati selezionati per rappresentare percorsi distinti e biologicamente rilevanti di riparazione tissutale compromessa: IL-6, IL-8/CXCL8 e TNF-α sono mediatori canonici dell'attivazione infiammatoria precoce e del reclutamento dei leucociti, mentre MMP-9 è un fattore principale di degradazione eccessiva della matrice extracellulare. IL-6 era più elevata nelle ferite con guarigione ritardata (65,5 pg/mL ± 49,6 pg/mL rispetto a 50,2 pg/mL ± 30,4 pg/mL, p = 0,034). IL-8/CXCL8 era anch'essa numericamente più alta (238,7 pg/mL ± 149,0 pg/mL rispetto a 195,0 pg/mL ± 112,4 pg/mL), ma con un livello di confidenza limitato (p = 0,052); TNF-α non mostrava differenze significative (p = 0,097).
Le concentrazioni di MMP-9 erano di 391,4 ng/mL ± 192,3 ng/mL nelle ferite con guarigione ritardata e di 357,4 ng/mL ± 187,3 ng/mL nelle ferite con guarigione tempestiva (p = 0,285). Anche la MMP-9 normalizzata per il contenuto proteico, la PCR, il conteggio dei globuli bianchi e la frequenza di colture positive non differivano in modo significativo.
Gli antibiotici sistemici successivi, la debridamento, la revisione dell'innesto o leso plastico e le reoperazioni non pianificate erano più comuni nei pazienti con guarigione ritardata (p = 0.009, p = 0.046, p = 0.026 e p = 0.013, rispettivamente), mentre la terapia a pressione negativa non lo era (p = 0.126). Le frequenze di esposizione non differivano in modo significativo tra le tre categorie di ferite (tutti i p ≥ 0.106). Sebbene queste ampie categorie di intervento siano state monitorate, la gestione clinica specifica variava necessariamente in base all'eziologia (ad esempio, escissione precoce e innesto per le ustioni; scarico di pressione, compressione o rivascolarizzazione per ulcere croniche; e salvataggio del leso per ferite ricostruttive). Non era disponibile il momento esatto degli interventi.
Figura 4 mostra tutte le osservazioni disponibili a livello del paziente sui biomarcatori e una matrice quadrata di correlazione di Spearman, con etichette allineate, generata dal dataset analitico. Le ferite con guarigione ritardata hanno mostrato concentrazioni più elevate di IL-6, mentre le differenze per IL-8/CXCL8 e MMP-9 erano imprecise; i marcatori infiammatori hanno mostrato correlazioni modeste con le caratteristiche termiche e quelle relative al carico tissutale.
Predittori univariabili e multivariabili del ritardo nella guarigione
I confronti tra gruppi non aggiustati hanno identificato una maggiore profondità della ferita, esfoliazione, tessuto necrotico, essudato, differenza di temperatura, infezione alla baseline e livelli di IL-6 nel gruppo con guarigione ritardata. Questi confronti erano descrittivi. Seguendo il flusso analitico stabilito (Figura 2), i modelli multivariabili hanno utilizzato predittori predeterminati (dettagliati nella Tabella 3) e non hanno selezionato variabili in base alla significatività univariabile.
I coefficienti completi sono riportati nella Tabella 6. Nel modello combinato alla baseline, nessuno tra l'area della ferita, il tessuto necrotico (slough), la differenza di temperatura, IL-6 o MMP-9 era indipendentemente associato all'esito con p < 0,05. La profondità della ferita presentava la stima più elevata (odds ratio aggiustata [aOR] 1,70 per grado, intervallo di confidenza al 95% 0,98–2,95; p = 0,061).
Le stime per area di base, tessuto necrotico, temperatura, IL-6 e MMP-9 sono state rispettivamente aOR 0,99 (IC 95% 0,74–1,33), 1,22 (0,90–1,65), 1,44 (0,89–2,32), 1,07 (0,88–1,30) e 0,97 (0,80–1,17). Ulcera cronica rispetto a ustione ha mostrato un aOR di 0,55 (0,24–1,25), e ricostruzione della mano rispetto a ustione un aOR di 1,24 (0,50–3,08).
Nel modello iniziale aggiornato, la riduzione dell'area della ferita al giorno 7 presentava un OR aggiustato di 0,94 per ogni aumento del 10% (IC 95% 0,68–1,29; p = 0,703), e le stime rimanenti erano simili a quelle del modello combinato di base. Tabella 6 riporta l'intercetta e tutti i coefficienti di regressione. Il rischio individuale viene calcolato come p = 1/[1 + exp(-η)], dove η è l'intercetta più la somma di ciascun coefficiente elencato moltiplicato per il valore scalato del predittore corrispondente.
Questi ampi intervalli di confidenza e l'assenza di prove indipendenti per la maggior parte dei predittori indicano un'incertezza notevole. I grafici dei coefficienti in Figura 5 mostrano quindi le stime e gli intervalli di confidenza al 95% senza etichettare i predittori come determinanti stabiliti.
Le stime esplorative specifiche per tipo di ferita e i valori p dell'interazione sono mostrati in Figura 5 e nel File Supplementare 1. Nessuna interazione tra tipo di ferita e predittore è risultata statisticamente significativa (modello di base Pinterazione = 0,271–0,922; riduzione al giorno 7 Pinterazione = 0,850), ma gli intervalli di confidenza dei sottogruppi erano ampi.
Prestazioni del modello di previsione
Le prestazioni del modello sono riassunte nella Tabella 7. Le AUC apparenti erano 0,691 (IC 95% 0,608–0,773) per il modello clinico, 0,719 (0,637–0,801) per il modello basato su caratteristiche digitali, 0,645 (0,553–0,737) per il modello basato su marcatori infiammatori, 0,717 (0,632–0,801) per il modello combinato alla baseline e 0,715 (0,630–0,799) per il modello aggiornato precocemente.
Le AUC corrette per l'ottimismo erano rispettivamente 0,632, 0,660, 0,566, 0,660 e 0,649. Il modello combinato basale ha migliorato l'AUC apparente rispetto al modello clinico di soli 0,026 (DeLong p = 0,400); il modello aggiornato precoce differiva dal modello clinico di 0,024 (p = 0,434) e dal modello combinato basale di -0,002 (p = 0,662).
Per il modello combinato di base, il punteggio di Brier corretto per l'ottimismo era 0,219, la pendenza di calibrazione 0,713 e l'intercetta di calibrazione 0,005. I corrispondenti valori aggiornati precocemente erano 0,222, 0,671 e 0,002. Queste stime indicano un restringimento della calibrazione e non supportano l'implementazione routinaria in ambito clinico.
Le curve decisionali empiriche non hanno mostrato un chiaro vantaggio di beneficio netto stabile dei modelli multimodali rispetto al modello clinico a tutti i valori soglia. Figura 6 presenta quindi le curve decisionali in chiave esplorativa, piuttosto che come prova di utilità clinica.
Figura 6 è stata generata a partire da tutte le 168 probabilità predette a livello di singolo paziente; le curve ROC (caratteristica operativa del ricevitore) sono funzioni a gradino empiriche, la calibrazione utilizza gruppi per decili con intervalli di Wilson e le curve decisionali utilizzano le predizioni osservate senza alcun livellamento.
Analisi specifiche per tipo di ferita relative a prestazioni e sensibilità
Va osservato esplicitamente che le analisi specifiche per tipo di ferita sono esplorative e statisticamente poco potenti. Le AUC del modello con baseline combinata erano 0,639 (IC 95% 0,473–0,805) nelle ustioni (n = 57; 20 eventi), 0,741 (0,596–0,886) nelle ulcere croniche (n = 70; 20 eventi) e 0,711 (0,551–0,870) nella ricostruzione della mano (n = 41; 19 eventi). Le AUC aggiornate precoci erano rispettivamente 0,630, 0,744 e 0,706.
Le analisi delle interazioni non hanno evidenziato differenze di effetto statisticamente rilevabili, ma questo non deve essere interpretato come un'equivalenza. Ad esempio, l'odds ratio aggiustato per la profondità della ferita era di 2,88 (IC 95% 1,17–7,09) nelle ulcere croniche rispetto a 1,17 (0,48–2,83) nelle ustioni, con Pinterazione = 0,271. La ridotta dimensione dei sottogruppi e gli ampi intervalli rendono tutti i risultati specifici per tipo di ferita di natura esplorativa.
Le AUC di sensibilità erano 0,698 escludendo l'infezione clinica basale, 0,750 per la mancata chiusura alla settimana 12 nei pazienti con ulcere croniche, 0,715 con biomarcatori trasformati in logaritmo e 0,716 con biomarcatori normalizzati per proteine. L'aggiunta di cinque indicatori terapeutici di follow-up ha aumentato l'AUC apparente da 0,717 a 0,810 (ΔAUC 0,093; p = 0,005), ma l'AUC corretta per l'ottimismo era 0,743. Poiché il trattamento è stato scelto in base alla gravità, è avvenuto dopo il basale e in parte si sovrapponeva ai criteri di esito, tale aumento è suscettibile di confondimento per indicazione e di bias temporale o circolare, piuttosto che rappresentare un'evidenza di miglioramento della predizione basale.
I dati delle analisi esplorative delle prestazioni specifiche per tipo di ferita, delle cinque analisi di sensibilità, degli effetti aggiustati per tipo di ferita con intervalli di confidenza al 95% e dei valori p dell'interazione, dell'esposizione al trattamento per categoria di ferita e del modello di sensibilità aggiustato per il trattamento sono riportati nel File Supplementare 1.
Figura 1: Percorso di screening, reclutamento, follow-up e analisi dei pazienti. Un totale di 196 pazienti con ferite da ustione, ulcere croniche o ferite da ricostruzione dei tessuti molli della mano è stato sottoposto a screening tra il 1° gennaio 2024 e il 31 dicembre 2025. Dopo l'esclusione di 28 pazienti (12 non soddisfacevano i criteri di idoneità, 6 avevano immagini di baseline incomplete, 5 non avevano campioni di liquido o tamponi utilizzabili e 5 hanno rinunciato al follow-up), sono stati reclutati 168 pazienti, classificati in base al tipo di ferita: ustioni, ulcere croniche o ferite da ricostruzione dei tessuti molli della mano. Tutti i pazienti reclutati hanno effettuato una fotografia standardizzata della ferita, un'immagine termica e un campionamento dei biomarcatori del liquido della ferita in condizioni di baseline, seguiti da valutazioni programmate al giorno 7, giorno 14, giorno 21, giorno 28/settimana 4 e settimana 12. La classificazione finale ha assegnato i pazienti ai gruppi di guarigione tempestiva o guarigione ritardata per l'analisi; per guarigione ritardata si intende in generale il mancato raggiungimento delle tappe previste per la chiusura specifiche per il tipo di ferita o la necessità di un intervento chirurgico non pianificato. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 2: Flusso di lavoro analitico multimodale per la previsione di ritardo nella guarigione. Variabili cliniche, fotografie standardizzate delle ferite, immagini termiche e marcatori infiammatori del liquido della ferita sono stati raccolti al basale. Sono state estratte caratteristiche digitali della ferita, caratteristiche termiche e marcatori infiammatori, quindi inserite in modelli predittivi predeterminati. Il modello basale ha utilizzato solo le variabili al tempo zero (T0), mentre il modello aggiornato precocemente ha inoltre incluso la riduzione dell'area della ferita al giorno 7. I modelli clinici, basati su caratteristiche digitali della ferita, su marcatori infiammatori e combinati sono stati valutati mediante analisi di discriminazione, calibrazione, punteggio di Brier, validazione interna con bootstrap e analisi della curva decisionale. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 3: Caratteristiche digitali e termiche delle ferite a livello del paziente. (A) Area basale della ferita (n = 109 tempestivi; n = 59 ritardati). (B) Percentuale di slough (n = 106 tempestivi; n = 59 ritardati). (C) Differenza di temperatura tra ferita e riferimento (n = 109 tempestivi; n = 59 ritardati). (D) Area basale rispetto alla riduzione dell'area al giorno 7; sono mostrate tutte le osservazioni disponibili (n = 108 tempestivi; n = 57 ritardati). (E) Mappa termica di tutti i 168 pazienti ordinati in base allo stato di guarigione. Per i pannelli (A–C), i grafici a violino mostrano la densità di probabilità dei dati, i boxplot interni indicano la mediana (linea centrale) e l'intervallo interquartile (IQR, estremi), e i baffi si estendono fino a un massimo di 1,5 × IQR. Nel pannello (D), le bande d'errore ombreggiate rappresentano gli intervalli di confidenza al 95% intorno agli adattamenti di regressione lineare. I valori p sono stati calcolati utilizzando test t di Welch a due code per campioni indipendenti. I livelli a violino, box e a dispersione mostrano tutti i dati disponibili; i valori mancanti al giorno 7 sono stati imputati solo per il modello/la mappa termica come descritto. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 4: Distribuzioni dei marcatori infiammatori a livello paziente e matrice di correlazione. (A) IL-6. (B) IL-8/CXCL8. (C) MMP-9. (D) Matrice quadrata di correlazione di Spearman con variabili identiche per righe e colonne. Sono mostrate tutte le osservazioni disponibili; i valori p per il confronto tra due gruppi sono test t di Welch. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 5: Stime del modello aggiustate ed effetti esplorativi specifici per tipo di ferita. (A) Rapporti tra odds aggiustati del modello combinato alla baseline con intervalli di confidenza al 95%. (B) Stime aggiornate del modello precoci. (C) Rapporti tra odds aggiustati specifici per tipo di ferita ottenuti da modelli di interazione con un predittore alla volta; Pinterazione è un test del rapporto di verosimiglianza con due gradi di libertà. Ustioni n = 57, ulcere croniche n = 70 e ricostruzione della mano n = 41. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 6: Prestazioni riproducibili del modello a partire dalle previsioni a livello di paziente. (A) Curve ROC empiriche con AUC apparente e intervallo di confidenza al 95% di DeLong. (B) Calibrazione apparente basata sui decili con intervalli di Wilson. (C) Curve decisionali. (D) AUC apparente con intervallo di confidenza al 95% e AUC corretta per l'ottimismo mediante bootstrap. Il modello combinato di base non ha migliorato in modo significativo l'AUC rispetto al modello clinico (p = 0.400). Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
| Elemento di valutazione | Tempo 0, valore basale | Giorno 7 ± 2 giorni | Giorno 14 ± 3 giorni | Giorno 21 ± 2 giorni | Giorno 28 ± 5 giorni / Settimana 4 | Settimana 12 ± 7 giorni | |
| Conferma dell'idoneità | Sì | No | No | No | No | No | |
| Consenso informato scritto | Sì | No | No | No | No | No | |
| Anamnesi demografica e clinica | Sì | No | No | No | No | No | |
| Classificazione del tipo di ferita | Sì | No | No | No | No | No | |
| Selezione della ferita target | Sì | No | No | No | No | No | |
| Valutazione clinica della ferita | Sì | Sì | Sì | Sì | Sì | Sì | |
| Fotografia standardizzata della ferita | Sì | Sì | Sì | Facoltativo | Sì | Sì | |
| Misurazione digitale dell'area della ferita | Sì | Sì | Sì | Facoltativo | Sì | Sì | |
| Valutazione di slough, tessuto necrotico ed eritema | Sì | Sì | Sì | Facoltativo | Sì | Sì | |
| Imaging termico | Sì | Sì | Facoltativo | Facoltativo | Facoltativo | Facoltativo | |
| Prelievo di fluido o tampone dalla ferita | Sì | Facoltativo | No | No | No | No | |
| Dosaggio dei marcatori infiammatori locali | Sì | Facoltativo | No | No | No | No | |
| Marcatori infiammatori nel sangue periferico | Sì | Facoltativo | Facoltativo | Facoltativo | Facoltativo | No | |
| Coltura batterica della ferita se clinicamente indicata | Sì | Facoltativo | Facoltativo | Facoltativo | Facoltativo | Facoltativo | |
| Documentazione del trattamento | Sì | Sì | Sì | Sì | Sì | Sì | |
| Calcolo della riduzione dell'area della ferita a 7 giorni | No | Sì | No | No | No | No | |
| Valutazione dell'epitelializzazione della ferita da ustione | No | No | No | Sì | Sì se non chiusa | No | |
| Valutazione dell'esito della ricostruzione della mano | No | No | Facoltativo | Facoltativo | Sì | No | |
| Valutazione della riduzione dell'area dell'ulcera cronica | No | No | No | No | Sì | No | |
| Valutazione della chiusura completa dell'ulcera cronica | No | No | No | No | Facoltativo | Sì | |
| Valutazione dell'esito primario di guarigione ritardata | No | No | Facoltativo per le ustioni | Sì per le ustioni | Sì per la ricostruzione della mano e la risposta precoce all'ulcera cronica | Sì per la chiusura dell'ulcera cronica | |
Tabella 1: Programma di valutazione fisso. Abbreviazioni: T0, punto temporale di valutazione basale. Nota: “Facoltativo” indica che la valutazione è stata eseguita quando clinicamente fattibile o clinicamente indicata, ma non era richiesta per il modello basale primario.
| Tipo di ferita | Tempo di valutazione | Definizione di guarigione tempestiva | Definizione di guarigione ritardata |
| Ferita da ustione | Giorno 21 ± 2 giorni | Epitelizzazione completa entro il giorno 21 senza innesto non pianificato o debridamento ripetuto | Assenza di epitelizzazione completa entro il giorno 21, innesto non pianificato dopo fallimento della gestione conservativa o debridamento chirurgico ripetuto per tessuto non vitale persistente |
| Ulcera cronica | Settimana 4 e settimana 12 | Riduzione dell'area della ferita ≥50% entro la settimana 4 E chiusura completa entro la settimana 12 | Riduzione dell'area della ferita <50% entro la settimana 4 O chiusura incompleta entro la settimana 12 |
| Ferita da ricostruzione del tessuto molle della mano | Giorno postoperatorio 28 ± 5 giorni | Chiusura stabile della ferita senza deiscenza, necrosi del lembo/innesto, infezione nuova o peggiorata, o revisione non pianificata | Assenza di chiusura stabile entro il giorno postoperatorio 28, deiscenza della ferita, necrosi del lembo/innesto che richiede intervento, infezione nuova o peggiorata dopo T0 che richiede antibiotici sistemici, o intervento chirurgico di revisione non pianificato |
Tabella 2: Criteri di esito specifici per tipo di ferita predeterminati. La guarigione tempestiva delle ulcere croniche richiedeva una riduzione dell'area di almeno il 50% entro la quarta settimana e la chiusura completa entro la dodicesima settimana; la guarigione ritardata era
| Modello | Predittori | Aggiustamento per tipo di ferita | Ruolo / valutazione |
| Modello clinico | Età (ogni 10 anni), diabete, albumina sierica (ogni 5 g/L), area iniziale della ferita (ogni 10 cm²), grado di profondità della ferita | Indicatori per ulcera cronica e ricostruzione della mano; ustione come riferimento | Modello di confronto; AUC apparente e corretta per l'ottimismo, calibrazione, punteggio di Brier |
| Modello basato su caratteristiche digitali della ferita | Esito (ogni 10%), tessuto necrotico (ogni 10%), punteggio di essudato, indice di eritema, entropia della texture della fotografia, differenza di temperatura tra ferita e riferimento | Indicatori per ulcera cronica e ricostruzione della mano; ustione come riferimento | Modello specifico; AUC apparente e corretta per l'ottimismo, calibrazione, punteggio di Brier |
| Modello basato sui marcatori infiammatori | IL-6 (ogni 20 pg/mL), IL-8/CXCL8 (ogni 100 pg/mL), TNF-α (ogni 10 pg/mL), MMP-9 (ogni 100 ng/mL), PCR (ogni 10 mg/L), risultato della coltura della ferita | Indicatori per ulcera cronica e ricostruzione della mano; ustione come riferimento | Modello specifico; AUC apparente e corretta per l'ottimismo, calibrazione, punteggio di Brier |
| Modello combinato iniziale | Area iniziale della ferita, grado di profondità della ferita, esito, differenza di temperatura tra ferita e riferimento, IL-6 e MMP-9 | Indicatori per ulcera cronica e ricostruzione della mano; ustione come riferimento | Modello iniziale principale; confronto con il test di DeLong rispetto al modello clinico e analisi della curva decisionale |
| Modello combinato aggiornato precocemente | Tutti i predittori del modello combinato iniziale più la riduzione dell'area della ferita al giorno 7 (ogni 10%) | Indicatori per ulcera cronica e ricostruzione della mano; ustione come riferimento | Aggiornamento precoce del decorso; confronti con il test di DeLong rispetto al modello clinico e al modello combinato iniziale |
Tabella 3: Struttura esatta del modello predittivo. I predittori sono stati predefiniti e il tipo di ferita è stato inserito in ogni modello. Le analisi di base e gli aggiornamenti al giorno 7 sono stati mantenuti separati. Abbreviazioni: AUC, area sotto la curva ROC; CRP, proteina C-reattiva; IL, interleuchina; MMP-9, metalloproteina 9.
| Variabile | Cohorte complessiva (n = 168) | Guarigione tempestiva (n = 109) | Guarigione ritardata (n = 59) | Valore P | |
| Età, anni | 54,7 ± 14,7 | 55,6 ± 15,1 | 53,2 ± 14,0 | 0,315 | |
| Sesso maschile, n (%) | 94 (56,0) | 59 (54,1) | 35 (59,3) | 0,626 | |
| Indice di massa corporea, kg/m² | 24,8 ± 4,0 | 24,5 ± 4,1 | 25,3 ± 3,7 | 0,184 | |
| Diabete, n (%) | 62 (36,9) | 43 (39,4) | 19 (32,2) | 0,404 | |
| Fumo attuale, n (%) | 48 (28,6) | 33 (30,3) | 15 (25,4) | 0,593 | |
| Emoglobina, g/L | 129,2 ± 16,8 | 129,6 ± 17,2 | 128,3 ± 16,2 | 0,636 | |
| Albumina sierica, g/L | 37,6 ± 4,5 | 38,1 ± 4,4 | 36,8 ± 4,7 | 0,085 | |
| Infezione clinica basale, n (%) | 21 (12,5) | 9 (8,3) | 12 (20,3) | 0,029 | |
| Tipo di ferita, n (%) | 0,167 | ||||
| Ferite da ustione | 57 (33,9) | 37 (33,9) | 20 (33,9) | ||
| Ulcerazioni croniche | 70 (41,7) | 50 (45,9) | 20 (33,9) | ||
| Ferite da ricostruzione dei tessuti molli della mano | 41 (24,4) | 22 (20,2) | 19 (32,2) | ||
| Area basale della ferita, cm² | 15,7 ± 12,1 | 15,5 ± 12,0 | 16,0 ± 12,4 | 0,768 | |
| Grado di profondità della ferita | 1,94 ± 0,74 | 1,80 ± 0,70 | 2,20 ± 0,74 | <0,001 | |
| Area di slough, % | 26,8 ± 14,1 | 24,3 ± 14,2 | 31,2 ± 12,8 | 0,002 | |
| Area di tessuto necrotico, % | 9,0 ± 7,4 | 8,1 ± 7,3 | 10,8 ± 7,1 | 0,026 | |
| Punteggio di essudato | 1,60 ± 0,92 | 1,44 ± 0,90 | 1,90 ± 0,88 | 0,002 | |
| Indice di eritema | 0,28 ± 0,09 | 0,27 ± 0,08 | 0,30 ± 0,11 | 0,176 | |
| Entropia della texture | 4,59 ± 0,44 | 4,54 ± 0,45 | 4,67 ± 0,42 | 0,060 | |
| Differenza di temperatura tra ferita e riferimento, °C | 1,18 ± 0,79 | 1,06 ± 0,74 | 1,41 ± 0,84 | 0,009 | |
| Differenza di temperatura ≥2,0 °C, n (%) | 28 (16,7) | 13 (11,9) | 15 (25,4) | 0,031 | |
| Entropia della texture termica | 4,76 ± 0,50 | 4,78 ± 0,50 | 4,71 ± 0,52 | 0,372 | |
| Riduzione dell'area della ferita al giorno 7, % | 20,3 ± 12,0 | 21,5 ± 12,2 | 17,9 ± 11,3 | 0,059 | |
| Aumento dell'area della ferita entro il giorno 7, n (%) | 6 (3,6) | 2 (1,9) | 4 (7,0) | 0,183 | |
Tabella 4: Caratteristiche cliniche, digitali e termiche alla baseline. I valori sono espressi come media ± deviazione standard o n (%). I valori di p derivano da test t di Welch, test chi-quadrato o test esatto di Fisher, secondo opportunità; il numero di casi disponibili si applica ai confronti descrittivi.
| Variabile | Cohorte complessiva (n = 168) | Guarigione tempestiva (n = 109) | Guarigione ritardata (n = 59) | Valore P |
| IL-6, pg/mL | 55,7 ± 38,9 | 50,2 ± 30,4 | 65,5 ± 49,6 | 0,034 |
| IL-8/CXCL8, pg/mL | 210,3 ± 127,7 | 195,0 ± 112,4 | 238,7 ± 149,0 | 0,052 |
| TNF-α, pg/mL | 23,5 ± 11,6 | 22,3 ± 10,8 | 25,6 ± 12,8 | 0,097 |
| MMP-9, ng/mL | 369,0 ± 189,1 | 357,4 ± 187,3 | 391,4 ± 192,3 | 0,285 |
| Proteina totale nel liquido della ferita, mg/mL | 1,89 ± 0,73 | 1,84 ± 0,68 | 1,99 ± 0,83 | 0,233 |
| MMP-9 normalizzata sulla proteina totale, ng/mg | 230,2 ± 148,2 | 219,8 ± 136,3 | 249,4 ± 167,5 | 0,251 |
| Proteina C reattiva, mg/L | 13,8 ± 9,9 | 13,3 ± 9,8 | 14,7 ± 9,9 | 0,385 |
| Conta dei globuli bianchi, ×10⁹/L | 7,5 ± 1,9 | 7,3 ± 1,9 | 7,7 ± 2,0 | 0,211 |
| Coltura della ferita positiva, n (%) | 72 (42,9) | 46 (42,2) | 26 (44,1) | 0,871 |
| Antibiotici sistemici >72 h, n (%) | 44 (26,2) | 21 (19,3) | 23 (39,0) | 0,009 |
| Terapia della ferita con pressione negativa, n (%) | 39 (23,2) | 21 (19,3) | 18 (30,5) | 0,126 |
| Debridement chirurgico post-baseline, n (%) | 44 (26,2) | 23 (21,1) | 21 (35,6) | 0,046 |
| Trapianto cutaneo o revisione di lembo, n (%) | 34 (20,2) | 16 (14,7) | 18 (30,5) | 0,026 |
| Rioperazione non pianificata, n (%) | 17 (10,1) | 6 (5,5) | 11 (18,6) | 0,013 |
Tabella 5: Marcatori infiammatori locali ed esposizioni al trattamento durante il follow-up. Le variabili relative al trattamento sono indicatori binari di esposizione pregressa; le date esatte di inizio e fine non erano disponibili e le variabili sono state escluse dai modelli principali alla baseline.
| Predittore | β basale | aOR basale | IC 95% basale | P basale | β precoce | aOR precoce | IC 95% precoce | P precoce | |
| Intersezione | -2.552 | 0.078 | 0.021–0.296 | <0.001 | -2.342 | 0.096 | 0.017–0.531 | 0.007 | |
| Area della ferita basale, per aumento di 10 cm² | -0.010 | 0.990 | 0.738–1.328 | 0.947 | -0.017 | 0.983 | 0.732–1.321 | 0.912 | |
| Grado di profondità della ferita, per aumento di un grado | 0.528 | 1.696 | 0.976–2.949 | 0.061 | 0.508 | 1.662 | 0.948–2.916 | 0.076 | |
| Area di slough, per aumento del 10% | 0.199 | 1.220 | 0.900–1.653 | 0.201 | 0.195 | 1.216 | 0.897–1.648 | 0.208 | |
| Differenza di temperatura tra ferita e riferimento, per aumento di 1 °C | 0.364 | 1.439 | 0.894–2.316 | 0.134 | 0.366 | 1.442 | 0.895–2.323 | 0.132 | |
| IL-6, per aumento di 20 pg/mL | 0.069 | 1.071 | 0.884–1.298 | 0.482 | 0.065 | 1.067 | 0.880–1.295 | 0.509 | |
| MMP-9, per aumento di 100 ng/mL | -0.030 | 0.971 | 0.803–1.174 | 0.759 | -0.035 | 0.966 | 0.797–1.170 | 0.721 | |
| Riduzione dell'area della ferita al giorno 7, per aumento del 10% | Non incluso | Non incluso | — | — | -0.062 | 0.940 | 0.685–1.291 | 0.703 | |
| Tipo di ferita: ulcera cronica vs ustione | -0.599 | 0.549 | 0.241–1.252 | 0.154 | -0.594 | 0.552 | 0.242–1.259 | 0.158 | |
| Tipo di ferita: ricostruzione della mano vs ustione | 0.216 | 1.241 | 0.500–3.078 | 0.641 | 0.200 | 1.221 | 0.490–3.042 | 0.668 | |
Tabella 6: Specificazione completa del modello di regressione logistica per i modelli combinati alla linea di base e aggiornati precocemente, inclusi gli intercept, i coefficienti, gli odds ratio aggiustati, gli intervalli di confidenza al 95%, i valori p e gli indicatori del tipo di ferita. Il rischio individuale è p = 1/[1 + exp(-η)].
| Modello | AUC apparente | IC 95% | AUC corretta per l'ottimismo | Pendenza di calibrazione corretta | Intercetta di calibrazione corretta | Punteggio di Brier corretto | ΔAUC rispetto al modello clinico | P di DeLong rispetto al modello clinico | |
| Modello clinico | 0.691 | 0.608–0.773 | 0.632 | 0.695 | 0.004 | 0.227 | — | — | |
| Modello basato sulle caratteristiche digitali della ferita | 0.719 | 0.637–0.801 | 0.660 | 0.708 | 0.005 | 0.221 | — | — | |
| Modello basato sui marcatori infiammatori | 0.645 | 0.553–0.737 | 0.566 | 0.579 | 0.007 | 0.235 | — | — | |
| Modello combinato alla baseline | 0.717 | 0.632–0.801 | 0.660 | 0.713 | 0.005 | 0.219 | 0.026 | 0.400 | |
| Modello combinato aggiornato precocemente | 0.715 | 0.630–0.799 | 0.649 | 0.671 | 0.002 | 0.222 | 0.024 | 0.434 | |
| Modello combinato aggiornato precocemente vs modello combinato alla baseline | — | — | — | — | — | — | -0.002 | 0.662 | |
Tabella 7: Prestazioni del modello apparenti e corrette per l'ottimismo mediante 1000 bootstrap, incluse le differenze di AUC (ΔAUC) e i valori p di DeLong. Vengono riportati i valori di calibrazione corretta e di Brier. I confronti tra modelli utilizzano test di DeLong per AUC correlati.
File Supplementare 1: Dati a supporto dei risultati di questo studio.Fare clic qui per scaricare questo file.
Discussione
L'analisi a livello del paziente ha portato a una conclusione cauta. Le ferite con guarigione ritardata erano più profonde e mostravano un maggiore carico tissutale, essudato, differenza di temperatura, infezione basale e livelli di IL-6 nei confronti descrittivi, ma la maggior parte dei coefficienti multivariabili prefissati era imprecisa. I modelli multimodali basali e precoci presentavano AUC corretti per l'ottimismo di 0,660 e 0,649 e non hanno mostrato miglioramenti significativi rispetto al modello clinico. Questi risultati si inseriscono in una visione più ampia secondo cui infiammazione, turnover della matrice e rimodellamento tissutale interagiscono durante la riparazione17,18,19,20, ma non consentono di definire un predittore utilizzabile clinicamente.
I risultati dell'imaging supportano misurazioni standardizzate, ma rivelano anche un importante divario in termini di riproducibilità. La fotografia calibrata può migliorare la misurazione dell'area5,6,14, e la termografia potrebbe rilevare aspetti fisiologici non visibili nelle immagini convenzionali7,8. Tuttavia, la preparazione del letto della ferita e la classificazione dei tessuti rimangono sensibili al pretrattamento e alla correzione manuale21,22. L'accordo sull'area di base era eccellente, ma i dati a livello di osservatore relativi a slough, necrosi, eritema, trama e caratteristiche termiche non sono stati conservati. Di conseguenza, il presente studio non può affermare la riproducibilità per queste caratteristiche non relative all'area. Anche i risultati relativi al liquido della ferita sono risultati più deboli rispetto a quanto precedentemente riportato; l'IL-6 differiva in modo descrittivo, mentre l'MMP-9 non lo faceva, nonostante la plausibilità biologica derivante da studi precedenti sul liquido della ferita e sulle proteasi9,10,11,15,23,24,25,26.
L'implementazione pratica richiederebbe più della semplice discriminazione statistica. La termografia compatibile con smartphone aggiunge requisiti quali l'acquisto del dispositivo, la calibrazione, la formazione dell'operatore, la stabilizzazione ambientale, la registrazione delle immagini e il controllo della qualità. L'ELISA richiede il prelievo dei campioni e la gestione della catena del freddo, esami duplicati, tempo del personale di laboratorio, elaborazione per lotti e tempi di consegna prolungati. I costi locali esatti e i tempi di consegna non sono stati registrati in modo prospettico, e non è stata effettuata alcuna analisi formale di costo-efficacia. Poiché il ΔAUC del modello combinato rispetto al modello clinico è stato ridotto e non significativo, l'onere tecnico e di laboratorio aggiuntivo non è attualmente giustificato per un uso routinario.
Le differenze nei trattamenti complicano l'interpretazione causale. Antibiotici, debridement, innesti/revisione delle lembi e reinterventi sono stati più frequenti dopo il basale nei pazienti con guarigione ritardata. Inoltre, l'eterogeneità profonda nella gestione del trattamento standard tra queste categorie distinte di ferite introduce un notevole confondimento non misurato. Questi diversi percorsi clinici specifici per eziologia probabilmente modificano il decorso naturale della guarigione e oscurano i segnali predittivi al basale, contribuendo così alla modesta capacità discriminante del modello multimodale aggregato. Il modello aggiustato per i trattamenti ha mostrato un AUC apparente più elevato, ma questi interventi sono stati scelti in risposta alla gravità e alcuni facevano parte dei criteri di esito specifici per tipo di ferita. Il confondimento per indicazione, la mancata disponibilità dei tempi di trattamento e il confondimento residuo impediscono quindi di interpretare i coefficienti dei trattamenti post-basale come effetti dell'intervento o predittori validi al basale.
L'aggregazione è stata motivata da un flusso di lavoro clinico condiviso per ferite miste e da domini di riparazione misurabili comuni, e non dall'assunzione di equivalenza biologica. Il tipo di ferita è stato inserito forzatamente in ogni modello, e sono stati riportati gli AUC dei sottogruppi, gli effetti dei predittori e le interazioni. Tuttavia, i sottogruppi ustionati, con ulcere croniche e con ferite alla mano includevano rispettivamente soltanto 57, 70 e 41 pazienti, pertanto l'assenza di interazioni significative non può dimostrare coerenza. Altri limiti comprendono il disegno monocentrico, la sola validazione interna, il rapporto limitato tra eventi e parametri, l'imputazione tramite mediana/moda, dati incompleti sulla riproducibilità non legati all'area, l'assenza dei tempi esatti degli interventi e flussi operativi potenzialmente specifici del centro per le immagini e i saggi. Prima dell'implementazione sono necessarie una validazione indipendente, una ricampionatura e un test prospettico dell'impatto12,27,28,29.
In conclusione, sebbene specifiche caratteristiche digitali, termiche e infiammatorie fossero singolarmente associate a un ritardo nella guarigione, i modelli predittivi multimodali hanno dimostrato solo una limitata prestazione internamente validata, offrendo nessun vantaggio discriminativo statisticamente significativo rispetto alla valutazione clinica standard. Di conseguenza, questi risultati non supportano attualmente l'implementazione clinica di questo modello aggregato; piuttosto, forniscono una base esplorativa per future indagini multicentriche adeguatamente potenziate.
Dichiarazioni
Gli autori non hanno nulla da dichiarare.
Ringraziamenti
Gli autori ringraziano il personale clinico e le infermiere del Dipartimento di Chirurgia delle Ustioni e Chirurgia Plastica, Ospedale Generale del Comando Teatrale Settentrionale, e del Secondo Dipartimento di Chirurgia, Ospedale del Corpo Provinciale del Liaoning della Forza Armata della Polizia Popolare Cinese, per l'assistenza fornita nella selezione dei pazienti e nell'acquisizione delle immagini delle ferite. Gli autori ringraziano inoltre i pazienti partecipanti. Questa ricerca non ha ricevuto finanziamenti specifici da alcuna agenzia pubblica, commerciale o senza scopo di lucro.
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Kit per saggio proteico BCA | Thermo Fisher Scientific | 23225 | - |
| Fotocamera termica FLIR ONE Pro | FLIR Systems | 435-0006-03 | - |
| Plugin Texture GLCM per FIJI | Comunità FIJI/ImageJ | v0.4 | - |
| Kit ELISA Quantikine per IL-6 umana | R&D Systems | D6050 | - |
| Kit ELISA Quantikine per IL-8/CXCL8 umana | R&D Systems | D8000C | - |
| Kit ELISA per MMP-9 umana | Abcam | ab100610 | - |
| Kit ELISA Quantikine per TNF-α umana | R&D Systems | DTA00D | - |
| iPhone 14 Pro | Apple | — | - |
| Soluzione salina fosfato tampone (PBS) | Thermo Fisher Scientific | 10010023 | - |
| Swab sterili con punta in rayon | Puritan Medical Products | 25-806 1WR | - |
| Tween-20 | Sigma-Aldrich | P1379 | - |
| X-Rite ColorChecker Classic Mini | Calibrite / X-Rite | MSCCVPR-MINI | - |
| FIJI / ImageJ | National Institutes of Health | 1.54j | SCR_002285 |
| scikit-learn | Sviluppatori di scikit-learn | 1.9.0 | SCR_002577 |
| REDCap | Vanderbilt University | 14.0.9 | SCR_003282 |
| SciPy | Sviluppatori di SciPy | 1.18.0 | SCR_008058 |
| Python | Python Software Foundation | 3.12.13 | SCR_008394 |
| Matplotlib | Squadra di sviluppo di Matplotlib | 3.11.1 | SCR_008624 |
| NumPy | Sviluppatori di NumPy | 2.5.1 | SCR_008628 |
| OpenCV | Squadra OpenCV | 4.9.0 | SCR_015526 |
| Statsmodels | Sviluppatori di Statsmodels | 0.14.6 | SCR_016074 |
| Seaborn | Sviluppatori di Seaborn | 0.13.2 | SCR_018132 |
| pandas | Squadra di sviluppo di pandas | 3.0.5 | SCR_018214 |
| scikit-image | Sviluppatori di scikit-image | 0.22.0 | SCR_021340 |
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