È stato valutato il ruolo delle citochine infiammatorie nella prognosi del cancro del colon-retto (CCR). Tuttavia, l'impatto dei cambiamenti perioperatori sulla prognosi non è ancora stato valutato. L'obiettivo era indagare la correlazione tra i rapporti postoperatorio-preoperatorio delle citochine infiammatorie e i tassi di sopravvivenza specifica per il cancro (CSS) nei pazienti con CCR sottoposti a resezione curativa. In questo studio retrospettivo di coorte, sono stati analizzati pazienti con CCR sottoposti a resezione radicale tra settembre 2019 e dicembre 2020. Gli effetti dei rapporti postoperatorio-preoperatorio delle citochine infiammatorie (inclusi IFN–α, IFN–γ, IL–1β, IL–2, IL–4, IL–5, IL–6, IL–8, IL–10, IL–12p70, IL–17 e TNF–α) e di altri sei fattori clinici sulla sopravvivenza specifica per il cancro sono stati valutati mediante analisi di regressione di Cox univariata e multivariata. Le curve di sopravvivenza sono state generate tramite analisi di Kaplan–Meier. Complessivamente, 153 pazienti con CCR sottoposti a resezione radicale sono stati inclusi nello studio. L'analisi univariata ha rivelato che l'età (rapporto di rischio (HR) = 1,05, p = 0,031), lo stadio del tumore (HR = 3,61, p < 0,001) e il rapporto di IL–1β (HR = 1,00, p = 0,012) erano fattori prognostici significativi. L'analisi multivariata ha indicato che sia il rapporto di IL–1β (HR aggiustato = 1,05, p = 0,037) sia lo stadio del tumore (HR aggiustato = 3,83, p < 0,001) rimanevano fattori prognostici indipendenti. L'analisi di Kaplan–Meier ha confermato l'associazione significativa tra un alto rapporto di IL–1β e una minore sopravvivenza specifica per il cancro. Il rapporto postoperatorio-preoperatorio di IL–1β potrebbe fungere da biomarcatore prognostico potenziale per i pazienti con CCR dopo resezione radicale, con rapporti più elevati che indicano una minore sopravvivenza specifica per il cancro; tuttavia, questi risultati esplorativi richiedono una validazione in coorti prospettiche con protocolli standardizzati di campionamento.
Articolo di ricerca
L'elevato rapporto tra i livelli postoperatori e preoperatori di IL-1β è correlato a una scarsa sopravvivenza nel cancro colorettale
* These authors contributed equally
In questo articolo
Abstract
Introduzione
Il cancro del colon-retto (CCR) rimane una sfida sanitaria globale significativa e rappresenta la terza neoplasia più frequentemente diagnosticata (6,1% del totale dei casi), nonché la seconda causa principale di morte correlata al cancro a livello mondiale (9,2%)1. Sebbene le attuali strategie terapeutiche, che combinano intervento chirurgico con chemioterapia, radioterapia e terapie mirate, abbiano migliorato i risultati clinici, la recidiva postoperatoria e la metastatizzazione continuano a influenzare negativamente la sopravvivenza, con tassi di sopravvivenza a 5 anni inferiori al 13% nei pazienti affetti da malattia avanzata o recidivante2,3. Questa persistente sfida clinica evidenzia la necessità urgente di biomarcatori affidabili in grado di prevedere con precisione il rischio di recidiva e di guidare decisioni terapeutiche personalizzate4.
L'associazione ormai consolidata tra infiammazione cronica e cancerogenesi è supportata da evidenze epidemiologiche che indicano come circa il 25% delle neoplasie insorga in seguito a condizioni infiammatorie5. Nel carcinoma del colon-retto (CRC), il microambiente tumorale (TME) rappresenta un centro critico per la progressione della malattia, con citochine infiammatorie che guidano processi oncogenici, tra cui la segnalazione proliferativa, l'induzione della transizione epitelio-mesenchimale (EMT) e l'immunosoppressione6. Dal punto di vista clinico, i marcatori infiammatori sistemici si sono affermati come indicatori prognostici. Ad esempio, livelli elevati di IL–6 sono costantemente correlati a esiti sfavorevoli in termini di sopravvivenza7,8. Uno studio prospettico condotto da Brattinga B et al. su 328 pazienti ha rivelato che alti livelli di IL–6 possono rappresentare un fattore prognostico per la sopravvivenza specifica per il cancro a 3 anni nei pazienti anziani con tumori solidi dopo un intervento chirurgico9. Analogamente, l'espressione anomala di mediatori infiammatori come l'IL–8 è stata associata a recidiva tumorale e rischio metastatico10. Parallelamente, si è osservato che livelli elevati del fattore antinfiammatorio IL–10 sono associati a metastasi epatiche nel CRC11. Queste evidenze cliniche suggeriscono collettivamente che i fattori infiammatori potrebbero fungere da potenziali biomarcatori prognostici. Tuttavia, non è ancora stato riportato uno studio sistematico sulla relazione tra il rapporto delle citochine infiammatorie postoperatorio e preoperatorio e la sopravvivenza a lungo termine specifica per il cancro.
Pertanto, questo studio si è proposto di esaminare la relazione tra i rapporti dei fattori infiammatori perioperatori e gli esiti clinici nei pazienti con carcinoma del colon-retto (CRC), valutando in particolare se il rapporto tra i fattori infiammatori postoperatori e preoperatori possa prevedere la prognosi di sopravvivenza a lungo termine.
Protocollo
Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale Affiliato N. 1 dell'Università Medica di Chongqing (Numero di approvazione: 2025–420–01), con deroga al consenso informato a causa della progettazione retrospettiva. Tutti i dati sono stati anonimizzati e gestiti nel rispetto della Declaration of Helsinki e delle Misure per la Revisione Etica della Ricerca Biomedica che Interessa gli Esseri Umani della Cina. Sono stati rigorosamente seguiti i protocolli di sicurezza informatica dell'ospedale.
Pazienti
In questo studio retrospettivo di coorte, sono stati arruolati consecutivamente pazienti con carcinoma del colon-retto (CRC) sottoposti a chirurgia radicale presso l'Ospedale Affiliato Primo dell'Università Medica di Chongqing tra settembre 2019 e dicembre 2020. La selezione iniziale ha identificato 429 pazienti mediante il sistema informatico delle cartelle cliniche dell'ospedale. Dopo aver escluso 276 pazienti (193 per informazioni di follow-up incomplete, compresi 11 decessi non correlati al cancro, e 83 privi di dati su IL-1β preoperatori/postoperatori), sono stati inclusi alla fine 153 pazienti idonei all'analisi (Figura 1). I seguenti criteri di inclusione sono stati adottati per l'arruolamento dei pazienti: (1) età ≥18 anni con adenocarcinoma colorettale primitivo confermato istopatologicamente; (2) resezione radicale R0; (3) assenza di terapia antitumorale preoperatoria; e (4) disponibilità di dati clinicopatologici e di follow-up completi. Sono stati applicati i seguenti criteri di esclusione: (1) infezione attiva (livello di proteina C reattiva [PCR] > 10 mg/L) o disturbi ematologici; (2) radioterapia o chemioterapia neoadiuvante prima dell'intervento chirurgico; e (3) perdita al follow-up o morte per cause non correlate al cancro durante il follow-up, nonché presenza di tumori primari contemporanei. Il protocollo dello studio per questa analisi retrospettiva è stato stabilito nel 2025. I dati clinici e i campioni ematici perioperatori erano stati raccolti originariamente nell'ambito dell'assistenza clinica di routine tra settembre 2019 e dicembre 2020. L'analisi retrospettiva di questi dati anonimizzati è stata approvata dal Comitato Etico dell'Ospedale Affiliato Primo dell'Università Medica di Chongqing (Numero di Approvazione 2025–420–01), che ha specificamente autorizzato l'uso secondario dei dati clinici e biologici esistenti per questa finalità di ricerca.
Raccolta dei dati
I dati retrospettivi includevano le seguenti variabili: età, indice di massa corporea (BMI, calcolato a partire da altezza e peso), durata del ricovero ospedaliero, stato di fumatore, consumo di alcol e stadio TNM (VIII edizione UICC). Il profilo dei citochine preoperatorio e postoperatorio includeva le concentrazioni sieriche di 12 citochine (IFN–α, IFN–γ, IL–1β, IL–2, IL–4, IL–5, IL–6, IL–8, IL–10, IL–12p70, IL–17 e TNF–α), quantificate mediante citometria a flusso durante il periodo perioperatorio. I dati di follow-up includevano la sopravvivenza specifica per il cancro (CSS), definita come l'intervallo tra l'intervento chirurgico e la morte correlata al cancro o l'ultimo controllo; le morti non correlate al cancro sono state escluse durante la selezione per isolare la mortalità specifica per il tumore, e tutte le morti registrate nella coorte finale erano correlate al cancro. L'ultima visita di follow-up è avvenuta il 30 giugno 2025.
Analisi statistica
Tutte le analisi statistiche di questo studio sono state effettuate utilizzando SPSS (versione 22.0). I dati continui sono espressi come mediane con intervalli interquartili (IQR), mentre le variabili categoriche sono riportate come frequenze assolute e percentuali. Per valutare i fattori prognostici, la ricerca ha inizialmente eseguito analisi di regressione di Cox univariate. Le variabili che hanno mostrato un'associazione con gli esiti a p < 0,1 sono stati inseriti in un modello multivariato di Cox per i rischi proporzionali per effettuare un ulteriore aggiustamento rispetto a potenziali fattori confondenti. Questo modello ha valutato gli effetti dell'IL-1 postoperatoria rispetto a quella preoperatoriaβ rapporto e altre caratteristiche cliniche sulla sopravvivenza specifica per il cancro, con i risultati espressi come hazard ratio (HR) e intervalli di confidenza al 95% (IC 95%). Infine, gli esiti di sopravvivenza sono stati confrontati tra gruppi stratificati in base all'IL–1β rapporto, dicotomizzato al 90° percentile della sua distribuzione nell'intera coorte (valore soglia = 5,35). Sono state generate curve di Kaplan-Meier e il test del log-rank è stato applicato per valutare le differenze statistiche. Un valore di P bilaterale inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.
Risultati
Caratteristiche dei pazienti
Le caratteristiche basali dei 153 pazienti con carcinoma del colon-retto (CRC) sottoposti a resezione radicale sono riportate nella Tabella 1. La coorte aveva un'età mediana di 66 anni (IQR: 17) e un indice di massa corporea (BMI) mediano di 23,1 kg/m2 (IQR: 4,7). I fumatori attuali costituivano il 39,9% (n = 61) dei pazienti, mentre il 31,4% (n = 48) riferiva consumo di alcol. La distribuzione per stadio tumorale era la seguente: stadio I, 22,2% (n = 34); stadio II, 47,1% (n = 72); stadio III, 22,9% (n = 35); e stadio IV, 7,8% (n = 12). La durata mediana del ricovero ospedaliero è stata di 8 giorni (IQR: 3).
Rapporto dei fattori infiammatori perioperatori
Le mediane e gli intervalli interquartili (IQR) dei rapporti postoperatorio–preoperatorio per i fattori infiammatori misurati sono riportati in Tabella 2. L'analisi ha rivelato che l'IL–6 è risultata maggiormente aumentata dopo l'intervento (rapporto mediano = 7,23, IQR = 28,31), seguita dall'IL–10 (rapporto mediano = 2,13, IQR = 4,18). Al contrario, i rapporti mediani di IFN–γ (rapporto mediano = 0,89, IQR = 1,99), IL–12p70 (rapporto mediano = 0,88, IQR = 0,91), IL–17 (rapporto mediano = 0,82, IQR = 0,97) e TNF–α (rapporto mediano = 0,87, IQR = 1,69) erano inferiori a 1,0, indicando quindi una diminuzione postoperatoria. In particolare, i livelli di IL–1β, IL–2 e IL–8 sono rimasti relativamente stabili, con rapporti mediani pari a 1,00 (IQR = 0,79, 0,95 e 1,96, rispettivamente).
Modelli di analisi della regressione di Cox univariata e multivariata
L'analisi della regressione univariata dei rischi proporzionali di Cox ha rivelato diversi parametri clinici significativamente associati alla sopravvivenza a lungo termine. In particolare, l'età del paziente (HR = 1,05, IC 95% = 1,00–1,10, p = 0,031), lo stadio del tumore (HR = 3,61, IC 95% = 2,18–6,00, p < 0,001), l'IFN–α (HR = 1,00, IC 95% = 1,00–1,00, p = 0,023) e il rapporto IL–1β (HR = 1,00, IC 95% = 1,00–1,01, p = 0,012) hanno mostrato associazioni statisticamente significative (p < 0,05). Inoltre, il TNF–α (HR = 1,00, IC 95% = 1,00–1,00, p = 0,076) ha soddisfatto la soglia predeterminata di significatività (p < 0,1).
Variabili con valori p < 0,1 nell'analisi univariata (età, durata della degenza ospedaliera, stadio del tumore, rapporto IFN-α, rapporto IL-1β e rapporto TNF-α; complessivamente 21 eventi) sono stati successivamente inclusi nel modello di regressione multivariata. Il rapporto IL-1β è stato modellato come termine lineare continuo senza trasformazione in entrambe le analisi. Dopo aggiustamento per possibili fattori confondenti, i risultati dell'analisi multivariata hanno confermato che il rapporto IL-1β (HR aggiustato = 1,05, IC 95% = 1,00–1,10, p = 0,037) e stadio del tumore (HR aggiustato = 3,83, IC 95% = 2,27–6,46, p < 0,001) ha mantenuto un valore prognostico indipendente (soglia di significatività p < 0,05). Ogni incremento di 1 unità nel rapporto di IL-1β era associato a un aumento del 5% del rischio di mortalità (HR = 1,05, IC 95% = 1,00–1,10, p = 0,037). L'HR univariata di 1,00 (IC 95% 1,00–1,01) riflette un arrotondamento a due cifre decimali (β reale ≈ 0,004), e il passaggio a 1,05 nel modello multivariato è attribuibile all'aggiustamento per i confondenti piuttosto che a un'incoerenza nella specificazione del modello. Da notare che, sebbene l'IFN–α (p = 0,023) e l'età del paziente (p = 0,031) hanno dimostrato significatività statistica nell'analisi univariata, non hanno mantenuto la significatività nel modello multivariato. Inoltre, nessuno degli altri marcatori infiammatori ha dimostrato un valore prognostico statisticamente significativo in nessuna delle due analisi. I risultati statistici dettagliati sono forniti in Tabella 3.
Impatto del rapporto Il-1β sulla sopravvivenza specifica per il cancro
L'analisi di Kaplan-Meier dei pazienti stratificati in base al rapporto IL-1β (dicotomizzato al valore soglia del 90° percentile pari a 5,35, come mostrato nella Figura 2) ha rivelato un vantaggio di sopravvivenza sostenuto per il gruppo con rapporto basso (<5,35; n = 136) rispetto al gruppo con rapporto elevato (≥5,35; n = 17) (log-rank p = 0,026), con curve che divergevano progressivamente. A 40 mesi di follow-up, questi numeri sono diminuiti rispettivamente a 121 e 12 (corrispondenti a 16 decessi nel gruppo con rapporto basso e 5 decessi nel gruppo con rapporto elevato). Durante il follow-up si sono verificati complessivamente 21 decessi correlati al cancro; i decessi non correlati al cancro sono stati esclusi secondo i criteri dello studio e non sono stati conteggiati nell'endpoint. Per affrontare ulteriormente il possibile confondimento legato allo stadio, questa ricerca ha effettuato un'ulteriore analisi post-hoc della sopravvivenza specifica per il cancro, limitata ai pazienti in stadio I-III (n = 141, 16 decessi). In questo sottogruppo, l'HR aggiustato per il rapporto IL-1β era pari a 1,04 (IC 95% 0,99–1,10, p = 0,11), indicando una tendenza coerente ma non statisticamente significativa, probabilmente dovuta a una minore potenza statistica a causa del numero ridotto di eventi.
DISPONIBILITÀ DEI DATI:
I dati che supportano i risultati di questo studio sono disponibili su richiesta al corrispondente autore. I dati anonimizzati sono disponibili nella Tabella Supplementare 1, e il codice sorgente è disponibile nel File Supplementare 1.
Figura 1: Diagramma di flusso della selezione dei pazienti e dell'analisi dei dati. Un totale di 429 pazienti con cancro del colon-retto (CRC) sottoposti a resezione radicale sono stati inizialmente valutati. Dopo l'esclusione di 276 pazienti (193 con follow-up incompleto, inclusi 11 decessi non correlati al cancro, e 83 privi di dati su IL-1β preoperatori o postoperatori), 153 pazienti sono stati inclusi nell'analisi finale. Questa figura è stata creata con Microsoft PowerPoint (Microsoft 365). Copyright 2025 The Author(s). Si tratta di una figura originale creata dagli autori. Tutti i diritti riservati. Abbreviazione: IL-1β = interleuchina-1 beta. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 2: Analisi di Kaplan-Meier della sopravvivenza specifica per il cancro in pazienti con carcinoma colorettale (n = 153) stratificati in base al rapporto tra IL-1β postoperatoria e preoperatoria. Il rapporto è stato dicotomizzato al valore soglia del 90° percentile, pari a 5,35: gruppo ad alto rapporto (≥5,35, n = 17) rispetto al gruppo a basso rapporto (<5,35, n = 136). Il test del log-rank ha fornito un valore di p = 0,026, indicando un significativo vantaggio di sopravvivenza per il gruppo a basso rapporto. Le aree ombreggiate rappresentano gli intervalli di confidenza al 95% (IC). Abbreviazioni: IL-1β = interleuchina-1 beta; CRC = carcinoma colorettale. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
| Fattori | n = 153 |
| Età, anni | 66 (17) |
| IMC, kg/m2 | 23,1 (4,7) |
| Fumo | 61 (39,9%) |
| Alcol | 48 (31,4%) |
| Stadio del tumore | |
| I | 34 (22,2%) |
| II | 72 (47,1%) |
| III | 35 (22,9%) |
| IV | 12 (7,8%) |
| Ricovero ospedaliero, giorni | 8 (3) |
Tabella 1: Informazioni di base dell'intero gruppo di studio. Le variabili sono espresse come mediana (IQR = Q3–Q1) o n (%). Abbreviazioni: BMI = indice di massa corporea; IQR = intervallo interquartile.
| Variabile | Mediana | IQR |
| IFN–α_ratio | 1.02 | 1.81 |
| IFN–γ_ratio | 0.89 | 1.99 |
| IL–10_ratio | 2.13 | 4.18 |
| IL–12p70_ratio | 0.88 | 0.91 |
| IL–17_ratio | 0.82 | 0.97 |
| IL–1β_ratio | 1 | 0.79 |
| IL–2_ratio | 1 | 0.95 |
| IL–4_ratio | 0.85 | 2.23 |
| IL–5_ratio | 1.06 | 1.17 |
| IL–6_ratio | 7.23 | 28.31 |
| IL–8_ratio | 1 | 1.96 |
| TNF–α_ratio | 0.87 | 1.69 |
Tabella 2: Rapporto dei fattori infiammatori perioperatori. Nota: IQR indica la differenza tra Q3 e Q1. Abbreviazioni: IQR = intervallo interquartile; IFN–β = interferone–beta; IFN–γ = interferone–gamma; IL–1β = interleuchina–1 beta; TNF–α = fattore di necrosi tumorale–alfa; IL–2_ratio = rapporto tra IL–2 postoperatoria e preoperatoria.
| Variabile | Analisi univariata | Analisi multivariata | |||
| HR (IC 95%) | valore p | HR (IC 95%) | valore p | ||
| Età | 1.05 (1.00–1.10) | 0.031 | 1.04 (0.99–1.09) | 0.09 | |
| BMI | 0.95 (0.83–1.09) | 0.471 | |||
| Fumo | 0.92 (0.38–2.23) | 0.858 | |||
| Alcol | 1.12 (0.45–2.78) | 0.805 | |||
| Stadio del tumore | 3.61 (2.18–6.00) | < 0.001 | 3.83 (2.27–6.46) | < 0.001 | |
| Durata del ricovero ospedaliero | 1.03 (1.00–1.06) | 0.079 | 1.03 (0.99–1.07) | 0.151 | |
| IFN–α_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.023 | 0.98 (0.96–1.01) | 0.254 | |
| IFN–γ_ratio | 1.00 (0.98–1.02) | 0.981 | |||
| IL–10_ratio | 0.99 (0.96–1.02) | 0.524 | |||
| IL–12p70_ratio | 0.97 (0.83–1.13) | 0.683 | |||
| IL–17_ratio | 0.92 (0.77–1.11) | 0.385 | |||
| IL–1β_ratio | 1.00 (1.00–1.01) | 0.012 | 1.05 (1.00–1.10) | 0.037 | |
| IL–2_ratio | 0.91 (0.72–1.16) | 0.451 | |||
| IL–4_ratio | 1.00 (0.99–1.01) | 0.955 | |||
| IL–5_ratio | 0.98 (0.92–1.04) | 0.524 | |||
| IL–6_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.614 | |||
| IL–8_ratio | 0.99 (0.94–1.04) | 0.593 | |||
| TNF–α_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.076 | 1.00 (0.99–1.00) | 0.323 | |
Tabella 3: Analisi di regressione di Cox per i valori di sopravvivenza specifica per il cancro. Abbreviazioni: HR = rapporto di rischio; 95% CI, intervallo di confidenza al 95%. I valori in grassetto sono statisticamente significativi (p < 0,1) o marginalmente significativi (p < 0,05). Il modello multivariato includeva sei covariate: età, durata del ricovero ospedaliero, stadio del tumore, IFN‑α_ratio, IL‑1β_ratio e TNF‑α_ratio. Il rapporto IL‑1β è stato inserito come termine lineare continuo senza trasformazione logaritmica.
Tabella supplementare 1: Dati grezzi. Set di dati anonimizzati utilizzato nello studio.Cliccare qui per scaricare il file.
File Supplementare 1: Codice sorgente. Il codice sorgente utilizzato nello studio. Cliccare qui per scaricare questo file.
Discussione
Per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio che analizza i rapporti tra fattori infiammatori postoperatori e preoperatori in relazione agli esiti di sopravvivenza nei pazienti sottoposti a resezione radicale del carcinoma del colon-retto (CRC). L'analisi di 12 fattori infiammatori ha rivelato che un elevato rapporto tra IL–1β postoperatoria e preoperatoria era significativamente associato a una minore sopravvivenza. L'infiammazione svolge un ruolo importante nella modulazione dello sviluppo del CRC. Di conseguenza, l'espressione dei fattori infiammatori nel CRC ha attirato notevole attenzione da parte dei ricercatori. Studi precedenti basati su singoli punti temporali hanno mostrato che fattori infiammatori come IL–612,13, IL–814 e IL–1011 sono associati alla prognosi del tumore. Tuttavia, Amicarella et al.15 non hanno riscontrato alcuna correlazione tra i livelli di IL–17 e la prognosi del tumore nel loro studio che includeva oltre 1.000 pazienti con CRC. Sebbene il test in un singolo punto temporale sia semplice e pratico, diversi fattori possono influenzare l'espressione dei fattori infiammatori. Per evitare effetti confondenti sull'efficacia predittiva, questo studio retrospettivo ha arruolato 153 pazienti sottoposti a resezione radicale per CRC, concentrandosi sui rapporti tra fattori infiammatori postoperatori e preoperatori per esplorarne il valore predittivo.
I risultati hanno rivelato livelli significativamente elevati di fattori infiammatori dopo l'intervento chirurgico, tra cui IL–6 e IL–10, mentre i livelli di IFN–γ, IL–12p70, IL–17 e TNF–α sono risultati ridotti. I fattori infiammatori stabili nel periodo perioperatorio includevano IL–1β, IL–2 e IL–8. L'aumento postoperatorio di questi fattori potrebbe essere attribuito alla loro maggiore sensibilità e intensità di risposta ai procedimenti chirurgici, all'anestesia e allo stress, spiegandone così l'ampio utilizzo nel monitoraggio dell'infiammazione sistemica. Tuttavia, questo studio non ha rilevato alcuna correlazione tra questi fattori elevati e la prognosi del tumore. I livelli di IL–1β sono rimasti relativamente stabili durante il periodo perioperatorio. Sia l'analisi univariata che quella multivariata con regressione di Cox hanno suggerito che il rapporto tra IL–1β postoperatoria e preoperatoria potrebbe rappresentare un fattore prognostico indipendente per la sopravvivenza, sebbene questo risultato debba essere interpretato con cautela, data la limitata numerosità degli eventi. L'analisi della sopravvivenza ha inoltre mostrato che rapporti più elevati di IL–1β erano associati a esiti peggiori. Questi risultati indicano il notevole potenziale del rapporto tra IL–1β postoperatoria e preoperatoria nella previsione della prognosi dei pazienti con carcinoma del colon-retto (CRC).
In quanto fattore regolatore centrale delle risposte infiammatorie, l'IL–1β svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo del carcinoma colorettale (CRC) attraverso diversi processi patologici, tra cui il rimodellamento tumorale, l'evasione immunitaria, l'angiogenesi, la metastasi e la resistenza alla chemioterapia16,17,18,19. Uno studio precedente condotto da Dan Nicolae Florescu et al. ha rivelato che, rispetto a individui sani, i pazienti con CRC presentano livelli sierici di IL–1β significativamente più elevati20, indicando così il suo ruolo nella diagnosi del CRC e nella previsione della prognosi. Marko Vukovic et al.21 hanno riportato, mediante analisi immunohistochimica, che l'espressione proteica di IL–1β mostra un valore prognostico significativo nei tessuti del cancro della vescica. Inoltre, Gurcan Tunali et al. hanno dimostrato che l'IL–1β mantiene meccanismi autorinforzanti attraverso le vie di segnalazione NF–κB e STAT3, promuovendo così lo sviluppo di un ambiente infiammatorio nel carcinoma mammario triplo negativo e favorendo la progressione tumorale22. Questo studio suggerisce inoltre che un rapporto elevato tra i livelli di IL‑1β nel sangue periferico postoperatorio e preoperatorio potrebbe essere associato alla sopravvivenza specifica per il cancro colorettale, sebbene tale associazione richieda conferma in coorti più ampie. Sebbene questo indicatore possa essere influenzato dallo stato infiammatorio perioperatorio e da altri fattori confondenti non tumorali, i risultati suggeriscono comunque il potenziale dell'IL‑1β come marcatore prognostico, che tuttavia dovrebbe essere confermato in studi adeguatamente potenziati. In aggiunta, l'anticorpo monoclonale umano noto come canakinumab, che ha come bersaglio l'IL–1β, ha dimostrato efficacia antitumorale in studi clinici. Ad esempio, lo studio CANTOS ha mostrato che questo anticorpo può ridurre significativamente l'incidenza del cancro del polmone23; inoltre, il blocco dell'IL–1β potrebbe ridurre in modo significativo il carico tumorale nei polmoni ed essere utilizzato come terapia alternativa al trattamento attuale del carcinoma polmonare adenocarcinoma con mutazione del gene K–ras24, offrendo così una nuova prospettiva per le strategie terapeutiche basate sull'inibizione dell'IL–1β nel CRC.
In particolare, Huihui Xiang et al.25 hanno dimostrato che l'IFN–α promuove la progressione del CRC aumentando l'espressione del gene NK2R, che è correlata a esiti clinici sfavorevoli nei pazienti. Tuttavia, l'analisi di regressione univariata di Cox ha rivelato che livelli elevati di IFN–α postoperatori rimangono significativamente associati alla sopravvivenza, suggerendo che questa citochina possa contribuire allo sviluppo del CRC. Dopo aver aggiustato i dati per le variabili cliniche nell'analisi di regressione multivariata di Cox, tuttavia, questa correlazione ha perso significatività statistica. Studi recenti hanno indicato che l'IFN–α è un possibile adiuvante nell'immunoterapia; in particolare, induce l'espressione di PD–1 nelle cellule di melanoma26 e potenzia la risposta immunitaria27. Inoltre, il blocco dell'IFN–α annulla l'efficacia del trattamento anti–PD–128. Lo stato funzionale effettivo della via di segnalazione dell'IFN–α probabilmente prevale rispetto alle variazioni di concentrazione relativa, indicando così che misurazioni isolate dell'IFN–α non sono sufficienti per una valutazione affidabile della prognosi del CRC. Pertanto, sono necessarie ulteriori indagini per chiarire i meccanismi specifici dell'IFN–α nel CRC e il suo potenziale valore come biomarcatore prognostico.
Tuttavia, questo studio presentava diverse limitazioni. In particolare, il numero totale di decessi era soltanto 21 e il modello multivariato includeva sei covariate, determinando un rapporto eventi-per-variabile (EPV) di circa 3,5, ben al di sotto della soglia generalmente raccomandata di 10. Inoltre, il valore soglia utilizzato per la dicotomizzazione del rapporto IL-1β è stato ottenuto dallo stesso dataset, senza una validazione esterna, il che potrebbe portare a stime eccessivamente ottimistiche della performance prognostica e a un rischio considerevole di overfitting. Inoltre, sebbene questa ricerca abbia utilizzato la CSS come endpoint per isolare la mortalità specifica per il cancro, la CSS non rappresenta l'endpoint ideale per questa coorte prevalentemente in stadio iniziale (69,3% stadio I-II), poiché esclude i decessi non legati al cancro e quindi limita la confrontabilità con le analisi standard di sopravvivenza specifica per il cancro; la DFS/RFS sarebbe stata statisticamente preferibile, ma i dati sulle recidive non erano disponibili nel registro retrospettivo, impedendo tale analisi. L'analisi post hoc del sottogruppo stadio I-III (n = 141, 16 eventi) ha mostrato un HR direzionalmente coerente ma non significativo di 1,04 (IC 95% 0,99–1,10, p = 0,11), il che conferma la potenza limitata dell'attuale dataset. Questa potenza statistica limitata, insieme al ridotto numero di eventi nel sottogruppo ad alto rischio (n = 5), implica che i risultati devono essere interpretati come esplorativi e generatori di ipotesi piuttosto che definitivi, e richiedono una validazione in coorti indipendenti più ampie.
Inoltre, diversi importanti determinanti dell'infiammazione postoperatoria e della sopravvivenza a lungo termine — tra cui chemioterapia adiuvante, approccio chirurgico, stato di MSI, grado di trauma chirurgico, metodi di anestesia e uso di antibiotici — non sono stati registrati né aggiustati in questa analisi retrospettiva. Poiché questi fattori possono influenzare sia il rapporto IL-1β sia gli esiti dei pazienti, questa ricerca non può escludere un notevole confondimento residuo, e l'associazione osservata non può essere attribuita con certezza al rapporto IL-1β stesso. In primo luogo, né i campioni di sangue preoperatori né quelli postoperatori sono stati raccolti in punti temporali fissi e standardizzati rispetto all'intervento chirurgico, e gli effettivi intervalli di tempo non sono stati registrati in modo uniforme nel dataset retrospettivo. Poiché i livelli perioperatori delle citochine sono fortemente dipendenti dal tempo e il rapporto rappresenta l'esposizione principale, questa mancanza di standardizzazione compromette direttamente la validità e la confrontabilità del rapporto IL-1β tra i pazienti; nessun aggiustamento statistico può correggere adeguatamente questo errore intrinseco di misurazione, e questa variabilità potrebbe aver influenzato in modo sostanziale la stima prognostica. Data la dimensione limitata del campione e l'incompletezza dei dati sugli intervalli temporali, questa ricerca non è stata in grado di condurre un'analisi di sensibilità affidabile sull'eterogeneità temporale, che viene riconosciuta come una limitazione notevole. Sono necessari futuri studi prospettici con finestre di campionamento postoperatorio predeterminate per confermare la riproducibilità e l'utilità clinica dei risultati. In secondo luogo, fattori influenti chiave, come il grado di trauma chirurgico29, i metodi di anestesia30 e l'uso di antibiotici31,32 , non sono stati stratificati nell'analisi, limitando così una valutazione completa della loro relazione con la prognosi. Infine, il disegno dello studio monocentrico e retrospettivo e la dimensione relativamente ridotta del campione potrebbero introdurre un bias di selezione, influenzando così la generalizzabilità dei risultati dello studio. Sono necessari futuri studi prospettici, multicentrici e su larga scala per validare i risultati, chiarire ulteriormente il significato prognostico di questi biomarcatori infiammatori e rafforzare la robustezza e l'applicabilità clinica delle conclusioni.
Questi risultati suggeriscono un'associazione esplorativa potenziale tra il rapporto IL-1β postoperatorio–preoperatorio e la sopravvivenza nei pazienti con CRC sottoposti a resezione radicale. Tuttavia, a causa del disegno retrospettivo monocentrico, dell'assenza di aggiustamento per importanti fattori confondenti perioperatori (inclusi il trauma chirurgico, l'anestesia, gli antibiotici, la terapia adiuvante e lo stato di MSI) e della mancanza di dati sulle recidive (che hanno escluso un'analisi DFS/RFS), questa associazione non può essere attribuita con certezza al solo rapporto di IL-1β. Sono essenziali studi prospettici multicentrici con raccolta completa di covariate e protocolli standardizzati di campionamento per convalidare queste osservazioni preliminari.
Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi.
CONTRIBUTI DEGLI AUTORI:
Donghui Gao e Zhenzhou Chen hanno contribuito alla raccolta dei dati. Jie Zhang ha contribuito alla raccolta dei dati e alla preparazione delle figure. Zongyue Zeng ha contribuito alla raccolta dei dati. Xingye Wu e Li Zeng hanno contribuito alla definizione del concetto, all'analisi dei dati, alla revisione del manoscritto e alla supervisione. Donghui Gao ha scritto la bozza originale del manoscritto. Tutti gli autori hanno esaminato e approvato il manoscritto finale.
Ringraziamenti
Questo lavoro è stato sostenuto dal progetto della Fondazione delle Scienze Naturali dell'Ufficio della Scienza e Tecnologia di Chongqing (numero di concessione cstc2020jcyj–msxmX0360); dal Programma per i Talenti Medici Senior di Chongqing per giovani e di mezza età (Chongqing, Cina), dalla Commissione Sanitaria di Chongqing e dal Comitato per la Scienza e la Tecnologia di Chongqing (numero di concessione 2020GDRC009, Chongqing, Cina); e dal Programma di Sostegno ai Giovani Ricercatori Bayu Qihuang della Commissione Sanitaria Municipale di Chongqing.
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Kit di rilevamento multiplex per citochine | [Please provide manufacturer] | [Please provide catalog no.] | Rilevamento di IFN-alpha, IFN-gamma, IL-1beta, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-17 e TNF-alpha |
| Provette per la raccolta del sangue sierico | [Please provide manufacturer] | [Please provide catalog no.] | Raccolta del siero preoperatoria e postoperatoria |
| Citometro a flusso | [Please provide manufacturer] | [Please provide model/catalog no.] | Quantificazione delle citochine mediante citometria a flusso |
| Centrifuga | [Please provide manufacturer] | [Please provide model/catalog no.] | Preparazione del siero, se applicabile |
| SPSS Statistics, versione 22.0 | IBM Corp. | Version 22.0 | Analisi statistica |
| Sistema elettronico per la cartella clinica | [Please provide manufacturer/system name] | N/A | Selezione dei pazienti e recupero retrospettivo dei dati clinici |
Riferimenti
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