Questa revisione narrativa esamina le relazioni bidirezionali tra ansia e depressione e malattia coronarica, sindrome coronarica acuta e insufficienza cardiaca. Vengono riassunti il malfunzionamento neuroendocrino, l'infiammazione, il danno mitocondriale, le alterazioni del microbiota intestinale, la segnalazione cuore-cervello, le strategie di gestione multimodale e le future direzioni della ricerca.
Articolo di revisione
Progressi della ricerca sui potenziali meccanismi e sulla gestione multimodale delle patologie psicocardiologiche
* These authors contributed equally
In questo articolo
Sommario
Abstract
Le malattie cardiovascolari spesso coesistono con ansia e depressione, creando una complessa relazione bidirezionale tra salute mentale e cardiovascolare. Ansia e depressione possono aumentare il rischio cardiovascolare, compromettere l'aderenza al trattamento e l'autogestione, e contribuire a esiti a lungo termine peggiori. Al contrario, eventi cardiovascolari acuti, sintomi fisici persistenti e limitazioni funzionali possono innescare o aggravare il disagio psicologico. Questa revisione narrativa si concentra sulla malattia coronarica, sulla sindrome coronarica acuta e sull'insufficienza cardiaca, e riassume le associazioni epidemiologiche, le implicazioni cliniche, i possibili meccanismi e le strategie di gestione relative ad ansia e depressione. I meccanismi discussi includono disregolazione neuroendocrina e autonoma, infiammazione, disfunzione mitocondriale, alterazioni del microbiota intestinale e comunicazione cuore-cervello. La revisione esamina anche approcci integrati che coinvolgono il trattamento cardiovascolare, interventi psicologici, riabilitazione tramite esercizio fisico, farmacoterapia, supporto sociale e gestione digitale. Ricerche future dovrebbero standardizzare criteri diagnostici e misure di esito, chiarire le principali vie meccanistiche, sviluppare classificazioni fenotipiche clinicamente significative, identificare biomarcatori utili e valutare interventi completi in studi multicentrici. Questi sforzi potrebbero rafforzare la diagnosi precoce, la stratificazione del rischio, il trattamento personalizzato e la gestione a lungo termine dei pazienti con condizioni cardiovascolari e di salute mentale coesistenti.
Introduzione
Le malattie cardiovascolari e i disturbi della salute mentale, in particolare ansia e depressione, sono tra i principali fattori che contribuiscono al carico globale di malattia, e la loro coesistenza complica ulteriormente la gestione clinica. La malattia psicocardiovascolare indica in senso lato una condizione clinica in cui una malattia cardiovascolare o sintomi ad essa correlati coesistono con problemi di salute mentale, con ciascuna condizione che influenza l'insorgenza, l'evoluzione e la prognosi dell'altra1. Ansia e depressione sono comuni nei pazienti affetti da malattia coronarica, inclusa la sindrome coronarica acuta e la malattia coronarica cronica, nonché nei pazienti con scompenso cardiaco. La coesistenza di malattie cardiovascolari e questi disturbi della salute mentale può compromettere l'aderenza al trattamento e la qualità della vita, aumentando al contempo il rischio di ricoveri ripetuti, eventi avversi cardiovascolari e mortalità2.
Numerose evidenze supportano un'associazione bidirezionale tra malattie cardiovascolari e depressione3. Lo stress psicologico cronico e gli stati emotivi negativi possono contribuire allo sviluppo e alla progressione delle malattie cardiovascolari attraverso l'attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), disfunzioni autonomiche, risposte immunitarie e infiammatorie, e comportamenti non salutari4. Al contrario, eventi cardiovascolari, sintomi fisici persistenti e limitazioni funzionali possono aggravare ansia e depressione.
Sebbene la ricerca in questo campo si sia ampliata negli ultimi anni, permangono notevoli eterogeneità tra gli studi per quanto riguarda le categorie di malattia, gli strumenti di valutazione psicologica, i criteri diagnostici e le misure degli esiti, e alcuni risultati rimangono incoerenti. La pratica clinica è inoltre limitata da un riconoscimento inadeguato dei problemi di salute mentale, percorsi di riferimento poco definiti e una collaborazione interdisciplinare insufficiente. Una sintesi completa delle evidenze disponibili e una comprensione più chiara della relazione bidirezionale tra salute mentale e cardiovascolare potrebbero facilitare la diagnosi precoce, la valutazione standardizzata, la gestione integrata e la ricerca futura.
Revisione e prospettiva
Questo studio è stato condotto come revisione narrativa. È stata effettuata una ricerca strutturata della letteratura in PubMed, Web of Science, Embase e nella China National Knowledge Infrastructure (CNKI), con una data limite di ricerca al 30 aprile 2026. La ricerca si è concentrata sull'epidemiologia, i meccanismi sottostanti, lo screening e il trattamento della malattia coronarica, scompenso cardiaco, ansia, depressione e stress psicologico. Le pubblicazioni idonee includevano linee guida in lingua cinese e inglese, dichiarazioni di consenso degli esperti, revisioni sistematiche, meta-analisi, studi clinici, studi osservazionali e studi preclinici pertinenti. Sono stati esclusi record duplicati, studi non pertinenti alla revisione, rapporti con informazioni insufficienti, articoli senza testo integrale accessibile e studi che non supportavano gli argomenti principali di questa revisione.
Dopo la rimozione dei record duplicati, sono stati esaminati titoli e abstract, seguiti dalla valutazione del testo completo. È stata data priorità a prove cliniche di alta qualità, mentre sono stati mantenuti studi fondamentali e integrati con pubblicazioni rilevanti di alta qualità degli ultimi 3–5 anni. Le prove incluse sono state classificate come cliniche, animali, cellulari o teoriche, con studi preclinici utilizzati principalmente per supportare meccanismi potenziali. Le prove relative agli interventi sono state sintetizzate in forma narrativa in base al disegno dello studio, alla coerenza dei risultati e al potenziale di traduzione clinica, al fine di valutare e confrontare il grado di maturità delle prove disponibili.
1. Epidemiologia
Ansia e depressione sono comorbilità comuni tra i pazienti con malattie cardiovascolari. Tra i pazienti con malattia cardiaca, le percentuali di prevalenza riportate per sintomi depressivi, sintomi d'ansia e stress sono rispettivamente del 31,3%, 32,9% e 57,7%5. La prevalenza complessiva della depressione tra i pazienti con malattia cardiovascolare è di circa il 19%6. Tra i pazienti con scompenso cardiaco, si stima che la prevalenza della depressione di qualsiasi gravità sia del 41,9%7. Tuttavia, la prevalenza di sintomi d'ansia e depressivi varia notevolmente tra i pazienti ospedalizzati con scompenso cardiaco8. La depressione maggiore colpisce circa il 19,8% dei pazienti che sopravvivono a un infarto miocardico acuto9. Anche i pazienti con infarto miocardico in assenza di ostruzioni delle arterie coronarie (MINOCA) o con sindrome da Takotsubo riportano frequentemente un deterioramento della salute mentale e una riduzione della qualità della vita dopo un evento acuto. Tuttavia, le evidenze disponibili sono limitate da un elevato rischio di bias10.
I disturbi mentali e le malattie cardiovascolari hanno una relazione bidirezionale. Grandi studi di coorte prospettici nella popolazione generale hanno dimostrato che la depressione è associata a un aumentato rischio di mortalità per tutte le cause e di mortalità cardiovascolare11. Tra i pazienti con infarto miocardico, studi hanno evidenziato che la depressione maggiore dopo la dimissione ospedaliera è associata a un rischio maggiore di mortalità cardiaca a breve termine12. L'ischemia miocardica indotta da stress mentale è stata documentata in pazienti con malattia coronarica stabile13 ed è associata a un rischio più elevato di eventi cardiovascolari successivi14. L'isolamento sociale e il vivere da soli sono anch'essi associati a un rischio aumentato di mortalità per tutte le cause tra i pazienti con malattia cardiovascolare15. Studi di randomizzazione mendeliana suggeriscono inoltre che la depressione potrebbe contribuire al rischio di alcuni esiti cardiovascolari16, sostenendo l'importanza di uno screening psicologico precoce e di una gestione stratificata per il rischio.
2. Meccanismi fisiopatologici
La malattia psicocardio logica può derivare dagli effetti combinati di una disregolazione neuroendocrina e autonoma, infiammazione, disfunzione mitocondriale, disbiosi della microbiota intestinale e una comunicazione alterata tra cuore e cervello.
1. Asse regolatorio neuroendocrino e autonomo
Gli stati emotivi negativi, come ansia e depressione, possono attivare il nucleo paraventricolare dell'ipotalamo e i circuiti corticali e limbici associati. Questa attivazione favorisce il rilascio di ormone rilasciatore della corticotropina (CRH), vasopressina arginina, ormone adrenocorticotropo (ACTH) e cortisolo. Inoltre, aumenta l'attività simpatica e riduce la regolazione parasimpatica17, influenzando così il nodo senoatriale, il miocardio e la vascolarizzazione coronarica.
Figura 1: Lo stress psicologico influenza il cuore attraverso l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e il sistema nervoso autonomo. Lo stress psicologico attiva il nucleo paraventricolare e stimola l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, portando al rilascio di ormone rilasciante la corticotropina, vasopressina arginina, ormone adrenocorticotropo e cortisolo. Il cortisolo agisce tramite recettori glucocorticoidi nei macrofagi cardiaci, influenzando il segnale infiammatorio, la polarizzazione dei macrofagi, il danno ai cardiomiociti e il rimodellamento cardiaco. Parallelamente, un'aumentata attività simpatica influenza il nodo seno-atriale, il miocardio e le arterie coronariche. La figura mostra anche interazioni regolatorie che coinvolgono esosomi derivati dai cardiomiociti, cellule staminali mesenchimali e la via PD-1/PD-L1. Abbreviazioni: PVN, nucleo paraventricolare; CRH, ormone rilasciante la corticotropina; AVP, vasopressina arginina; ACTH, ormone adrenocorticotropo; GR, recettore glucocorticoide; IL-6, interleuchina 6; TNF-α, fattore di necrosi tumorale alfa; IL-1β, interleuchina 1 beta; miRNA, microRNA; MSC, cellula staminale mesenchimale; PD-L1, ligando della morte programmata 1; HPA, asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
I glucocorticoidi regolano le risposte infiammatorie e la riparazione dei tessuti attraverso i recettori per i glucocorticoidi espressi nei macrofagi. Nei modelli sperimentali di infarto miocardico, la perdita dei recettori per i glucocorticoidi nelle cellule mieloidi compromette la differenziazione funzionale dei macrofagi derivati dai monociti ed è associata a una formazione anomala della cicatrice, angiogenesi e rimodellamento ventricolare18. Una segnalazione alterata attraverso i recettori per i glucocorticoidi potrebbe quindi modificare l'infiammazione e la riparazione del tessuto dopo un danno miocardico, alterando la funzione dei macrofagi.
Dopo un danno miocardico, l'espressione di citochine infiammatorie, tra cui il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), l'interleuchina 1 beta (IL-1β) e l'interleuchina 6 (IL-6), aumenta nelle cellule non cardiomiocitarie come i macrofagi. Questi cambiamenti sono associati al deposito di collagene e al rimodellamento ventricolare, suggerendo che l'infiammazione locale e la segnalazione paracrina contribuiscano alla regolazione del microambiente miocardico19. Anche i cardiomiociti danneggiati possono rilasciare esosomi contenenti microRNA specifici. Tra questi, il miR-146a-5p contenuto negli esosomi regola la polarizzazione dei macrofagi e l'espressione di geni legati all'infiammazione, fornendo evidenze precliniche di una comunicazione bidirezionale tra cardiomiociti e cellule immunitarie20.
Evidenze precliniche suggeriscono che il ligando della morte programmata 1 (PD-L1) trasportato da corpi apoptotici derivati da cellule staminali mesenchimali può interagire con la proteina della morte cellulare programmata 1 (PD-1) sui macrofagi. Questa interazione induce un riprogrammazione metabolica e favorisce un passaggio da un fenotipo proinfiammatorio a uno antinfiammatorio. Tuttavia, questi risultati sono stati ottenuti in un modello di lesione polmonare acuta, e la loro rilevanza per le lesioni cardiache correlate allo stress psicologico richiede ulteriore validazione21. In un modello di cardiomiopatia indotta da stress, il segnale PD-1/PD-L1 ha limitato l'infiammazione miocardica. Il blocco di questa via ha prolungato la risposta infiammatoria e ritardato il recupero della struttura e della funzione del ventricolo sinistro22.
2. Asse immune-infiammatorio e neuroinfiammatorio
L'attivazione infiammatoria è una caratteristica patologica importante condivisa dalle malattie psicardiologiche. I pazienti con malattie cardiovascolari e sintomi depressivi possono presentare livelli elevati di marcatori infiammatori, tra cui la proteina C-reattiva (CRP), IL-6 e TNF-α23. Livelli più elevati di IL-6, TNF-α e indici infiammatori compositi sono stati associati all'insorgenza della depressione, sebbene i risultati riguardanti l'associazione longitudinale tra CRP e depressione rimangano inconsistenti24. I mediatori infiammatori possono influenzare l'integrità e la funzione della barriera ematoencefalica, nonché le aree cerebrali coinvolte nella regolazione emotiva25. L'infiammazione neurologica associata alla malattia cardiovascolare potrebbe contribuire alla comunicazione bidirezionale tra cuore e cervello26. Studi preclinici implicano inoltre un fenotipo microgliale pro-infiammatorio nei comportamenti simili alla depressione correlati allo stress. Tuttavia, le evidenze dirette di questo meccanismo nelle malattie psicardiologiche umane rimangono limitate.
La cascata dell'inflammasoma del recettore simile a Toll 4 (TLR4)/fattore nucleare kappa B (NF-κB)/famiglia di recettori simili a NOD contenente il dominio pirina 3 (NLRP3) rappresenta un percorso potenziale che collega l'attivazione dell'immunità innata, l'amplificazione infiammatoria e il danno endoteliale vascolare.
Figura 2: Amplificazione infiammatoria mediata da lipopolisaccaride/recettore Toll-simile 4 e aterosclerosi. Il lipopolisaccaride attiva il recettore Toll-simile 4 sui macrofagi, innescando la segnalazione del fattore nucleare kappa B e l'attivazione dipendente dalle specie reattive dell'ossigeno mitocondriali dell'inflammasoma della famiglia di recettori simili a NOD contenente il dominio pirina 3. Queste vie promuovono la produzione e la maturazione di citochine proinfiammatorie, tra cui interleuchina-1 beta, interleuchina-6 e fattore di necrosi tumorale-alfa. Una segnalazione infiammatoria prolungata contribuisce all'attivazione endoteliale, al reclutamento di monociti, alla formazione di cellule schiumose, all'accumulo lipidico, allo sviluppo della placca e all'instabilità della placca. Abbreviazioni: LPS, lipopolisaccaride; TLR4, recettore Toll-simile 4; NF-κB, fattore nucleare kappa B; ROS, specie reattive dell'ossigeno; NLRP3, famiglia di recettori simili a NOD contenente il dominio pirina 3; IL-1β, interleuchina 1 beta; IL-6, interleuchina 6; TNF-α, fattore di necrosi tumorale alfa; caspasi-1, proteasi cisteina-aspartica 1. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
I segnali di stress cellulare, tra cui l'efflusso di potassio, le specie reattive dell'ossigeno mitocondriali e il danno lisosomiale, possono favorire l'assemblaggio dell'inflammasoma NLRP3 e l'attivazione della caspasi-1. Questi processi promuovono la maturazione e il rilascio di IL-1β e IL-1827. L'aumentata espressione di NLRP3 e caspasi-1 in cellule mononucleate del sangue periferico di pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore fornisce evidenze cliniche preliminari riguardo al coinvolgimento di questa via28. Tuttavia, le terapie mirate all'inflammasoma NLRP3 si trovano ancora in una fase iniziale di sviluppo29.
Il DNA mitocondriale (mtDNA) rilasciato dai mitocondri danneggiati può agire come un pattern molecolare associato al danno. L'mtDNA citosolico viene riconosciuto dalla sintasi ciclica di GMP-AMP (cGAS), che catalizza la produzione di GMP-AMP ciclico (cGAMP) e successivamente attiva il fattore stimolatore dei geni dell'interferone (STING). STING attivato promuove l'espressione degli interferoni di tipo I e delle citochine proinfiammatorie attraverso la chinasi 1 legata a TANK (TBK1), il fattore regolatore dell'interferone 3 (IRF3) e la segnalazione di NF-κB30. L'interazione tra le vie cGAS-STING e NLRP3 potrebbe collegare il danno mitocondriale all'attivazione dell'immunità innata e all'amplificazione dell'infiammazione. L'infiammazione potrebbe inoltre alterare l'eccitabilità neuronale e la plasticità sinaptica attraverso la via del chinenurenino31.
3. Disfunzione mitocondriale e regolazione metabolica
La disfunzione mitocondriale potrebbe rappresentare un collegamento meccanicistico tra stress ossidativo, infiammazione, danno miocardico e disturbi emotivi. Lo stress psicologico è stato associato a alterazioni del metabolismo energetico mitocondriale, dell'omeostasi redox e dell'integrità strutturale32. Lo stress cronico o eccessivo può compromettere la fosforilazione ossidativa, ridurre la produzione di adenosina trifosfato (ATP) e aumentare l'accumulo di specie reattive dell'ossigeno (ROS). Questi cambiamenti possono alterare il potenziale della membrana mitocondriale, l'omeostasi del calcio, l'apoptosi e la fornitura di energia cellulare, compromettendo così sia la contrattilità miocardica che la funzione neuronale.
Il controllo della qualità mitocondriale comprende la biogenesi, la fusione e la fissione, e la mitofagia. La biogenesi mitocondriale dipendente dal coattivatore 1 alfa del recettore gamma attivato da proliferatori di perossisomi (PGC-1α) e la dinamica mitocondriale regolata da mitofusina 1 (MFN1), mitofusina 2 (MFN2), atrofia ottica 1 (OPA1) e proteina dinamino-simile 1 (DRP1) mantengono congiuntamente l'integrità della rete mitocondriale e l'efficienza respiratoria. La mitofagia mediata da PTEN-indotta chinasi 1 (PINK1)/Parkin è inoltre coinvolta nell'omeostasi mitocondriale e nel danno tissutale nei modelli sperimentali di malattie cardiovascolari33. In condizioni di stress e infiammazione, la compromissione di questi processi può portare a una eccessiva frammentazione mitocondriale, a un'alterata funzionalità e a un aumento della produzione di ROS.
La mitofagia mediata da PINK1/Parkin consente il riconoscimento e la rimozione dei mitocondri danneggiati. Quando il potenziale della membrana mitocondriale diminuisce, Parkin viene reclutato in modo selettivo sui mitocondri danneggiati e ne promuove la degradazione autofagica34. Studi in vitro indicano inoltre che l'ubiquitina fosforilata, generata dall'attività di PINK1, recluta recettori dell'autofagia, tra cui optineurina (OPTN) e la proteina nucleare del punto 52 (NDP52), avviando così la mitofagia35.
Quando il controllo della qualità mitocondriale è compromesso, i mitocondri danneggiati non possono essere rimossi in modo efficiente, portando all'accumulo persistente di ROS, mtDNA e altre molecole associate ai danni. Figura 3 illustra la sequenza che collega il controllo difettoso della qualità mitocondriale, il rilascio di segnali di pericolo e l'attivazione dell'immunità innata. Questi segnali associati ai danni possono agire come attivatori iniziali delle vie cGAS-STING e NLRP3, amplificando così le risposte infiammatorie e immunitarie innate.
Figura 3: Amplificazione infiammatoria che coinvolge la disfunzione del controllo della qualità mitocondriale, l'attivazione dell'immunità innata e il danno cardiaco e cerebrale. Lo stress e l'infiammazione possono compromettere il controllo della qualità mitocondriale e la mitofagia mediata da PINK1/Parkin, portando all'accumulo di mitocondri danneggiati. Questi mitocondri rilasciano DNA mitocondriale, specie reattive dell'ossigeno mitocondriali e pattern molecolari associati al danno mitocondriale, che attivano le vie cGAS-STING e NLRP3. La risposta infiammatoria risultante promuove il segnale dell'interferone di tipo I e del fattore nucleare kappa B, l'attivazione della caspasi-1 e il rilascio di citochine. Un'infiammazione prolungata può ulteriormente aggravare il danno mitocondriale e contribuire a una funzione cardiaca compromessa, una maggiore suscettibilità alle aritmie, un ridotto apporto energetico neuronale, una plasticità sinaptica alterata e una regolazione emotiva compromessa. Abbreviazioni: ROS, specie reattive dell'ossigeno; PINK1, chinasi 1 indotta da PTEN; Parkin, ligasi proteica ubiquitinaria E3 RBR Parkin; LC3, catena leggera 3 della proteina 1 associata ai microtubuli; mtDNA, DNA mitocondriale; mtROS, specie reattive dell'ossigeno mitocondriali; mtDAMPs, pattern molecolari associati al danno mitocondriale; cGAS-STING, sintetasi del GMP-AMP ciclico–stimolatore dei geni dell'interferone; IFNs, interferoni; NF-κB, fattore nucleare kappa B; NLRP3, famiglia di recettori simili a NOD contenente dominio pirina 3; IL-1β, interleuchina 1 beta; IL-18, interleuchina 18; IL-6, interleuchina 6; TNF-α, fattore di necrosi tumorale alfa; ATP, adenosina trifosfato. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
4. Asse microbiota intestinale–intestino–cuore–cervello
La microflora intestinale contribuisce sia all'asse intestino-cuore36 sia all'asse microflora-intestino-cervello37 attraverso vie immunitarie, metaboliche, neurali e correlate alla barriera intestinale. I metaboliti microbici esercitano una vasta gamma di effetti biologici. Uno studio umano ha dimostrato che la microflora intestinale metabolizza la fosfatidilcolina della dieta in trimetilammina, che successivamente viene convertita in ossido di trimetilammina (TMAO), e che livelli elevati di TMAO circolante sono associati a un rischio cardiovascolare aumentato38. Tra i pazienti con insufficienza cardiaca, livelli più elevati di TMAO sono inoltre associati a esiti clinici peggiori39. Evidenze provenienti da studi integrati su esseri umani e animali indicano che la L-carnitina alimentare può essere metabolizzata dalla microflora intestinale per generare TMAO e promuovere l'aterosclerosi40. Il TMAO potrebbe inoltre aumentare la reattività piastrinica e il potenziale trombotico41. Altri metaboliti microbici, tra cui gli acidi grassi a catena corta e i metaboliti derivati dal triptofano, potrebbero contribuire alla regolazione immunitaria, all'integrità della barriera intestinale e alla funzione neurale. Tuttavia, la loro rilevanza clinica rimane incerta.
Studi metagenomici effettuati su pazienti affetti da malattia cardiovascolare aterosclerotica hanno dimostrato che alterazioni nel profilo funzionale della microbiota intestinale sono associate a fenotipi della malattia42. Studi su popolazioni hanno inoltre identificato associazioni tra le funzioni di specifici microrganismi intestinali neuroattivi, la qualità della vita e la depressione43. Il trapianto della microbiota intestinale da pazienti con depressione in topi privi di germi può indurre comportamenti simili alla depressione e alterazioni metaboliche44. Analogamente, un altro studio di trapianto interspecie ha evidenziato che la microbiota intestinale associata alla depressione induce cambiamenti neurocomportamentali nei ratti riceventi45.
5. Alterazioni strutturali e funzionali nel cuore e nel cervello e comunicazione tra organi
A livello d'organo, i meccanismi descritti in precedenza possono portare ad anomalie strutturali e funzionali sia nel cuore che nel cervello. Tra i pazienti con scompenso cardiaco, alterazioni nelle reti cerebrali sono state associate a una frazione di eiezione del ventricolo sinistro ridotta, a compromissione cognitiva e a sintomi depressivi più gravi46. Nel senso dal cervello al cuore, lo stress psicologico e una regolazione centrale compromessa possono indurre cambiamenti di tipo autonomo e neuroendocrino. La rete autonoma centrale, l'equilibrio simpato-vagale e l'asse più ampio tra cervello e cuore forniscono un quadro fisiologico attraverso il quale stati emotivi negativi possono influenzare la frequenza cardiaca, la stabilità elettrofisiologica e il tono vascolare coronarico47.
Evidenze precliniche suggeriscono che le vescicole extracellulari rilasciate dalle cellule cardiache possono trasportare microRNA, proteine e mediatori infiammatori coinvolti nella comunicazione intercellulare. Si è dimostrato che gli esosomi derivati dai fibroblasti cardiaci alterano il fenotipo dei cardiomiociti e promuovono l'ipertrofia dei cardiomiociti48. Tuttavia, questi risultati dimostrano principalmente una comunicazione intercellulare locale all'interno del cuore e non provano che gli esosomi medino segnali a lunga distanza tra cuore e cervello negli esseri umani. Le attuali evidenze cliniche forniscono un sostegno più solido alle interazioni tra funzione cardiaca, perfusione cerebrale e regolazione autonoma. Le evidenze riguardo alla comunicazione a lungo raggio tra cuore e cervello mediata da vescicole extracellulari rimangono principalmente precliniche e teoriche.
3. Strategie di trattamento
La malattia psicocardiovascolare richiede una gestione integrata centrata sul paziente, che comprenda screening, valutazione completa49, intervento e follow-up. Il modello proposto integra il trattamento cardiovascolare, interventi psicologici, riabilitazione attraverso l'esercizio fisico, supporto sociale e gestione digitale, con screening, valutazione completa, interventi su più livelli e follow-up a lungo termine (Figura 4).
Figura 4: Schema integrato di gestione delle malattie psicocardilogiche. Lo schema illustra un percorso centrato sul paziente che inizia con uno screening psicologico e una valutazione cardiovascolare e psicosociale completa. I pazienti vengono quindi stratificati in base al rischio clinico e indirizzati verso interventi appropriati, tra cui trattamento cardiovascolare, terapia psicologica, riabilitazione tramite esercizio fisico, supporto sociale, trattamento farmacologico e gestione digitale. Il follow-up a lungo termine, la rivalutazione e l'adeguamento del trattamento sono integrati lungo tutto il percorso. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
1. Stratificazione del rischio, identificazione precoce e valutazione completa
- La valutazione psicologica e la valutazione completa sono componenti essenziali dell'assistenza psicardiologica. Hanno lo scopo di identificare ansia, depressione, rischio di suicidio e fattori psicosociali che potrebbero influenzare l'aderenza al trattamento, nonché di guidare il rinvio stratificato per rischio. Il Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) può essere utilizzato per valutare la presenza e la gravità dei sintomi depressivi50. Il Generalized Anxiety Disorder-7 (GAD-7) è comunemente impiegato per lo screening dei sintomi di ansia generalizzata e per valutarne la gravità51. La scala Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) è adatta alla valutazione iniziale dei sintomi ansiosi e depressivi nei pazienti con malattie fisiche52.
I pazienti con sintomi gravi, compromissione funzionale marcata o rischio di suicidio dovrebbero ricevere una valutazione psicologica professionale. Una valutazione completa dovrebbe includere la gravità della malattia cardiovascolare, la funzione cardiaca, il rischio di aritmia, disturbi metabolici e del sonno, farmaci concomitanti, sintomi psicologici, supporto sociale e preferenze del paziente. I biomarcatori legati ai meccanismi non sono ancora sufficientemente validati per la stratificazione routinaria del rischio. L'intensità della gestione dovrebbe corrispondere al livello di rischio del paziente all'interno di un percorso che combini screening, diagnosi, rinvio, trattamento e follow-up.
2. Interventi non farmacologici, psicologici e comportamentali
- La psicoterapia strutturata può essere presa in considerazione per pazienti con ansia persistente, depressione o disturbi psicologici specifici. Le meta-analisi suggeriscono che gli interventi psicosociali possono ridurre i sintomi di ansia e depressione nei pazienti con scompenso cardiaco, anche se i loro effetti sulla qualità della vita, sui ricoveri ospedalieri e sulla mortalità rimangono limitati53. Nel trial ENRICHD, l'intervento ha migliorato la depressione e il supporto sociale percepito, ma non ha aumentato la sopravvivenza libera da eventi54. La gestione dello stress può ridurre il disagio psicologico, ma gli effetti sugli eventi cardiovascolari richiedono ulteriore conferma55.
Nei pazienti con scompenso cardiaco, la terapia cognitivo-comportamentale può migliorare la depressione e la qualità della vita, ma non ha migliorato i comportamenti di auto-cura né gli esiti clinici56. Un approccio di cura collaborativa basato sul telefono si è dimostrato efficace nel migliorare la depressione e la qualità della vita legata alla salute mentale dopo un intervento di bypass coronarico (CABG)57. La cura collaborativa ibrida potrebbe inoltre migliorare l'umore, sebbene non siano stati dimostrati cali nei tassi di reospedalizzazione e mortalità58. Questi risultati indicano che il miglioramento dei sintomi psicologici non dovrebbe essere considerato una prova di protezione cardiovascolare.
3. Esercizio fisico, riabilitazione fisica e riabilitazione basata sulla medicina tradizionale cinese
- La riabilitazione cardiaca basata sull'esercizio fisico è un componente standard dell'assistenza per i pazienti idonei con malattia coronarica e per alcuni pazienti selezionati con insufficienza cardiaca stabile. Le meta-analisi indicano che la riabilitazione cardiaca basata sull'esercizio riduce il rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ospedalizzazione nei pazienti con malattia coronarica, migliorando al contempo la qualità della vita legata alla salute59. Il trial randomizzato UPBEAT ha mostrato che sia l'esercizio aerobico sia la sertralina riducono i sintomi depressivi nei pazienti con malattia coronarica60.
Una meta-analisi del 2022 ha suggerito che il tai chi, quando aggiunto alle cure standard, potrebbe migliorare i sintomi depressivi, la capacità di esercizio e la qualità della vita nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica, con un grado di certezza delle evidenze compreso tra molto basso e moderato61. L'agopuntura potrebbe inoltre alleviaretramitei sintomi depressivi nei pazienti con malattia cardiovascolare e depressione. Tuttavia, le evidenze rimangono incerte a causa della limitata qualità e dell'eterogeneità sostanziale62.
Questi interventi dovrebbero integrare, piuttosto che sostituire, i trattamenti cardiovascolari e psicologici standard. Le prescrizioni di esercizio fisico devono essere personalizzate in base al rischio cardiovascolare, alla funzione cardiaca, alla capacità di esercizio, alla fragilità e allo stato psicologico.
4. Interventi farmacologici e biologici mirati
- Terapia cardiovascolare orientata da linee guida
- La farmacoterapia cardiovascolare guidata da linee direttrici rappresenta un componente standard dell'assistenza. I pazienti con malattia coronarica cronica dovrebbero ricevere terapia antiaggregante, terapia ipolipemizzante, trattamento antiischemico e altre misure di prevenzione secondaria.63I pazienti con scompenso cardiaco devono ricevere una terapia farmacologica appropriata, guidata dalle linee direttrici, in base alla frazione di eiezione del ventricolo sinistro, alla gravità dei sintomi e alle comorbidità.64.
- Terapia antidepressiva
Gli antidepressivi possono essere prescritti a pazienti con disturbi depressivi o d'ansia da moderati a gravi a seguito di una valutazione specialistica, con l'obiettivo di alleviare i sintomi e migliorare la funzionalità quotidiana.tramiteriducendo i sintomi psicologici e migliorando il deficit funzionale. Lo studio SADHART ha mostrato che la sertralina presenta un profilo di sicurezza cardiovascolare complessivamente favorevole nei pazienti con infarto miocardico recente o angina instabile e depressione maggiore. Gli effetti antidepressivi sono risultati più marcati nei pazienti con depressione ricorrente o più grave65Il trial CREATE ha dimostrato che il citalopram migliora i sintomi depressivi nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica e depressione66Il trial REMIT ha suggerito che l'escitalopram potrebbe ridurre la frequenza dell'ischemia miocardica indotta da stress mentale67.
La terapia antidepressiva dovrebbe generalmente essere iniziata con una dose bassa, con un monitoraggio regolare della risposta terapeutica, dell'aderenza e della sicurezza cardiovascolare. Nei pazienti con malattia cardiovascolare e depressione, l'efficacia del trattamento e la sicurezza cardiovascolare e psichiatrica devono essere valutate per tutta la durata della terapia.68Si deve prestare particolare attenzione all'allungamento del QTc, all'ipotensione ortostatica, all'iponatriemia, al rischio di sanguinamento e alle potenziali interazioni con agenti antiaggreganti, anticoagulanti e farmaci antiaritmici. Gli antidepressivi triciclici in generale non sono considerati trattamento di prima scelta nei pazienti con malattia cardiovascolare a causa del loro potenziale di indurre alterazioni della conduzione cardiaca, effetti avversi anticolinergici e aritmie.- Terapie antinfiammatorie e mirate sui meccanismi
Gli interventi antinfiammatori e quelli mirati alle mitocondri sono ancora in fase di studio. Il trial CANTOS ha mostrato che il canakinumab riduce il rischio di alcuni eventi cardiovascolari ricorrenti, ma aumenta il rischio di infezioni fatali.69Tuttavia, gli esiti psicologici non sono stati valutati, e i risultati pertanto non supportano l'uso specifico del canakinumab nei pazienti con malattia psicocardiovascolare. Anche le strategie terapeutiche mirate alle vie cGAS-STING e NLRP3 sono ancora in fase iniziale, con una validazione insufficiente nelle popolazioni cliniche.
- Terapie antinfiammatorie e mirate sui meccanismi
5. Gestione Digitale e Longitudinale
I dispositivi indossabili, le terapie digitali e il monitoraggio remoto possono integrare l'assistenza medica standard ed estendere la gestione al di fuori degli ambienti clinici. I dispositivi indossabili possono monitorare continuamente la frequenza cardiaca, l'attività elettrocardiografica, l'attività fisica e il sonno70. È stato dimostrato che la terapia cognitivo-comportamentale basata su internet con supporto del terapeuta (ICBT) migliora i sintomi depressivi e la qualità della vita, sebbene i suoi effetti sull'ansia rimangano inconsistenti71. I miglioramenti nella depressione possono persistere per 6–12 mesi72. La riabilitazione cardiaca digitale potrebbe migliorare alcune misure di attività fisica e capacità funzionale, ma le evidenze riguardo agli esiti clinici a lungo termine rimangono limitate73. La riabilitazione cardiaca basata su smartphone è stata inoltre associata a miglioramenti della capacità di esercizio, dei comportamenti legati alla salute, della qualità della vita e dell'ansia dopo un intervento coronarico percutaneo (PCI)74. L'intervento eIMPACT ha ridotto i sintomi depressivi ma non ha migliorato diversi biomarcatori del rischio cardiovascolare75.
Gli strumenti digitali dovrebbero essere integrati nei percorsi clinici consolidati di referral e trattamento, con adeguata validazione di dispositivi e algoritmi, protezione della privacy dei dati, riduzione del divario digitale e un accesso migliorato tra diverse popolazioni di pazienti.
6. Posizionamento basato su evidenze e clinico degli interventi
Per facilitare il confronto clinico tra strategie di gestione, questa revisione fornisce una sintesi descrittiva degli interventi in base al disegno dello studio, alla coerenza dei risultati e al potenziale di traduzione clinica (Tabella Supplementare 1). La robustezza delle evidenze è classificata come sostanziale, limitata o preliminare. Il ruolo clinico di ciascun intervento è classificato come gestione o trattamento standard, intervento potenzialmente adiuvante, intervento esplorativo o intervento attualmente non raccomandato come priorità. Queste classificazioni hanno lo scopo esclusivo di descrivere la maturità, la coerenza e l'ambito delle evidenze disponibili, piuttosto che i livelli formali di evidenza o le categorie di raccomandazione utilizzate nelle linee guida per la pratica clinica.
Conclusioni
La malattia psicocardiovascolare può essere intesa come una condizione clinica in cui malattie cardiovascolari e disturbi psicologici, in particolare ansia e depressione, interagiscono in modo bidirezionale. Evidenze provenienti da studi umani supportano associazioni tra distress psicologico, disfunzione autonoma, infiammazione sistemica, alterazioni metaboliche ed esiti cardiovascolari avversi. Al contrario, meccanismi molecolari specifici, tra cui l'inflammasoma NLRP3, la via di segnalazione cGAS-STING, la mitofagia mediata da PINK1/Parkin e l'asse intestino–cuore–cervello, sono supportati principalmente da studi preclinici e osservazionali. Tali meccanismi non possono pertanto essere considerati vie causali stabilite nell'uomo.
L'assistenza clinica dovrebbe seguire un percorso integrato che colleghi screening, valutazione, intervento, riferimento e follow-up. La terapia cardiovascolare guidata da linee direttive, la psicoterapia strutturata quando clinicamente indicata, il trattamento antidepressivo dopo un'adeguata valutazione e la riabilitazione cardiaca basata sull'esercizio costituiscono i principali componenti della gestione. La psicoeducazione, il sostegno sociale, gli approcci tradizionali di riabilitazione e gli interventi digitali possono offrire un supporto aggiuntivo. Le terapie cardiovascolari migliorano principalmente gli esiti cardiovascolari, mentre la psicoterapia e gli antidepressivi mirano soprattutto ai sintomi psicologici e al conseguente deficit funzionale. La riabilitazione cardiaca basata sull'esercizio può offrire benefici più ampi, migliorando la capacità funzionale, il benessere psicologico e alcuni esiti cardiovascolari selezionati. Gli interventi complementari dovrebbero affiancarsi, piuttosto che sostituire, i trattamenti cardiovascolari e psicologici consolidati.
Le terapie anti-infiammatorie e quelle mirate ad altri meccanismi rimangono sperimentali. L'inibizione di IL-1β ha mostrato benefici cardiovascolari in pazienti selezionati con rischio infiammatorio residuo, ma questi risultati non possono essere direttamente estesi ai pazienti con malattia psicocardiologica. Le evidenze a sostegno di interventi mirati a NLRP3 non sono ancora sufficienti per un uso clinico routinario. Le strategie mirate alla segnalazione cGAS-STING o alla mitofagia mediata da PINK1/Parkin rimangono prevalentemente confinate alla ricerca preclinica e traslazionale precoce.
Studi futuri dovrebbero standardizzare le definizioni delle malattie, i criteri diagnostici e le misure di esito. Sono necessari studi prospettici multicentrici e prove mirate ai meccanismi e stratificate, con valutazioni distinte degli esiti psicologici e cardiovascolari. La ricerca dovrebbe progredire dalla validazione dei meccanismi nell'uomo alla qualificazione dei biomarcatori, alla valutazione della sicurezza e alla conferma dell'efficacia clinica. Tali sforzi potrebbero facilitare la traduzione dei risultati meccanicistici in approcci pratici e personalizzati per l'assistenza psicocardiochirurgica.
Tabella supplementare 1: Posizionamento basato su evidenze e clinico degli interventi chiave in psicocardiologia. La tabella riassume le principali categorie di intervento utilizzate nell'assistenza psicocardiologica, tra cui screening psicologico, psicoterapia, assistenza collaborativa, riabilitazione tramite esercizio fisico, approcci tradizionali di riabilitazione, trattamento con antidepressivi, terapie antinfiammatorie e mirate ai meccanismi, interventi digitali e monitoraggio remoto. Per ciascun intervento, vengono presentate le principali evidenze e risultati, i riferimenti a supporto, il grado di maturità delle evidenze e il ruolo clinico proposto. Le evidenze sono classificate come sostanziali, limitate o preliminari, e gli interventi sono posizionati come trattamento standard, terapia aggiuntiva, terapia esplorativa o non attualmente raccomandati per l'uso routinario. Queste categorie rappresentano una sintesi narrativa delle evidenze disponibili e non costituiscono raccomandazioni formali di linee guida. Cliccare qui per scaricare il file.
Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti. Questa revisione si basa esclusivamente su studi pubblicati in precedenza e non ha coinvolto nuove ricerche su partecipanti umani.
Ringraziamenti
Gli autori ringraziano la Sezione Didattica e di Ricerca in Psicologia dell'Università di Medicina Cinese di Anhui e Miao Qing dell'Università di Medicina Cinese di Guangzhou per la loro guida e il sostegno fornito. Questo lavoro è stato sostenuto dal Progetto Chiave del 2025 per le Scienze Umane e Sociali delle Istituzioni di Istruzione Superiore del Dipartimento Provinciale dell'Istruzione dell'Anhui, «Meccanismi di Accoppiamento e Percorsi di Ottimizzazione per la Promozione del Senso di Comunità della Nazione Cinese attraverso la Ricerca e lo Studio Museale dal Punto di Vista dell'Inserimento Culturale: Uno Studio Empirico Basato sulle Pratiche Anhui–Xinjiang» (Numero Progetto: 2025AHGXSK30457), e dal Programma per le Spese Operative di Base per la Ricerca delle Istituzioni di Istruzione Superiore nella Regione Autonoma Uigura dello Xinjiang, «Meccanismi Sottostanti e Strategie Improvvisative per Promuovere il Senso di Comunità della Nazione Cinese attraverso Itinerari di Ricerca e Studio sul Patrimonio Culturale dal Punto di Vista dell'Inserimento Culturale» (Numero Progetto: XJEDU2026P141).
Riferimenti
- Rozanski A, et al. The epidemiology, pathophysiology, and management of psychosocial risk factors in cardiac practice: the emerging field of behavioral cardiology. J Am Coll Cardiol. 2005;45(5):637–651. doi:10.1016/j.jacc.2004.12.005.
- Levine GN, et al. Psychological health, well-being, and the mind-heart-body connection: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2021;143(10):e763–e783. doi:10.1161/CIR.0000000000000947.
- Wu J, et al. Cardiovascular disease and depression: a bidirectional relationship and its clinical implications. Front Psychiatry. 2026;16:1675680. doi:10.3389/fpsyt.2025.1675680.
- Vaccarino V, Bremner JD. Stress and cardiovascular disease: an update. Nat Rev Cardiol. 2024;21(9):603–616. doi:10.1038/s41569-024-01024-y.
- Karami N, et al. Global prevalence of depression, anxiety, and stress in cardiac patients: a systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2023;324:175-189. doi:10.1016/j.jad.2022.12.055.
- Rafiei S, et al. Depression prevalence in cardiovascular disease: global systematic review and meta-analysis. BMJ Support Palliat Care. 2023;13(3):281-289. doi:10.1136/spcare-2022-003884.
- Moradi M, et al. Global prevalence of depression among heart failure patients: a systematic review and meta-analysis. Curr Probl Cardiol. 2022;47(6):100848. doi:10.1016/j.cpcardiol.2021.100848.
- Hamatani Y, et al. Prevalence, temporal change, and determinants of anxiety and depression in hospitalized patients with heart failure. J Card Fail. 2022;28(2):181-190. doi:10.1016/j.cardfail.2021.07.024.
- Thombs BD, et al. Prevalence of depression in survivors of acute myocardial infarction. J Gen Intern Med. 2006;21(1):30–38. doi:10.1111/j.1525-1497.2005.00269.x.
- Leissner P, et al. Mental health status and quality-of-life after an acute myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries or takotsubo syndrome: a systematic review. Eur J Prev Cardiol. 2025:zwaf101. doi:10.1093/eurjpc/zwaf101.
- Meng R, et al. Association of depression with all-cause and cardiovascular disease mortality among adults in China. JAMA Netw Open. 2020;3(2):e1921043. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.21043.
- Frasure-Smith N, Lespérance F, Talajic M. Depression following myocardial infarction: impact on 6-month survival. JAMA. 1993;270(15):1819–1825. doi:10.1001/jama.1993.03510150053029.
- Jiang W, et al. Prevalence and clinical characteristics of mental stress-induced myocardial ischemia in patients with coronary heart disease. J Am Coll Cardiol. 2013;61(7):714-722. doi:10.1016/j.jacc.2012.11.037.
- Vaccarino V, et al. Association of mental stress-induced myocardial ischemia with cardiovascular events in patients with coronary heart disease. JAMA. 2021;326(18):1818–1828. doi:10.1001/jama.2021.17649.
- Long RM, et al. Loneliness, social isolation, and living alone associations with mortality risk in individuals living with cardiovascular disease: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Psychosom Med. 2023;85(1):8-17. doi:10.1097/PSY.0000000000001151.
- Lu Y, et al. Genetic liability to depression and risk of coronary artery disease, myocardial infarction, and other cardiovascular outcomes. J Am Heart Assoc. 2021;10(1):e017986. doi:10.1161/JAHA.120.017986.
- Helman TJ, Headrick JP, Stapelberg NJC, Braidy N. The sex-dependent response to psychosocial stress and ischaemic heart disease. Front Cardiovasc Med. 2023;10:1072042. doi:10.3389/fcvm.2023.1072042.
- Galuppo P, et al. The glucocorticoid receptor in monocyte-derived macrophages is critical for cardiac infarct repair and remodeling. FASEB J. 2017;31(11):5122–5132. doi:10.1096/fj.201700317R.
- Yue P, Massie BM, Simpson PC, Long CS. Cytokine expression increases in nonmyocytes from rats with postinfarction heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1998;275(1):H250-H258. doi:10.1152/ajpheart.1998.275.1.H250.
- Chen C, et al. Role of cardiomyocyte-derived exosomal microRNA-146a-5p in macrophage polarization and activation. Dis Markers. 2022;2022:2948578. doi:10.1155/2022/2948578.
- Jiang T, et al. Apoptotic bodies inhibit inflammation by PDL1-PD1-mediated macrophage metabolic reprogramming. Cell Prolif. 2024;57(1):e13531. doi:10.1111/cpr.13531.
- Hayashi T, et al. The programmed death-1 signaling axis modulates inflammation and LV structure/function in a stress-induced cardiomyopathy model. JACC Basic Transl Sci. 2022;7(11):1120–1139. doi:10.1016/j.jacbts.2022.05.006.
- Varghese TP, et al. Interplay of inflammatory biomarkers in heart disease patients with depressive symptoms: an update. Curr Probl Cardiol. 2024;49(3):102352. doi:10.1016/j.cpcardiol.2023.102352.
- Shi R, et al. Inflammatory markers and incident depression: evidence in a population-based prospective study. Psychoneuroendocrinology. 2022;142:105806. doi:10.1016/j.psyneuen.2022.105806.
- Medina-Rodriguez EM, Beurel E. Blood brain barrier and inflammation in depression. Neurobiol Dis. 2022;175:105926. doi:10.1016/j.nbd.2022.105926.
- Hu JR, Abdullah A, Nanna MG, Soufer R. The brain-heart axis: neuroinflammatory interactions in cardiovascular disease. Curr Cardiol Rep. 2023;25(12):1745-1758. doi:10.1007/s11886-023-01990-8.
- Xu J, Nunez G. The NLRP3 inflammasome: activation and regulation. Trends Biochem Sci. 2023;48(4):331–344. doi:10.1016/j.tibs.2022.10.002.
- Alcocer-Gómez E, et al. NLRP3 inflammasome is activated in mononuclear blood cells from patients with major depressive disorder. Brain Behav Immun. 2014;36:111-117. doi:10.1016/j.bbi.2013.10.017.
- Xia CY, et al. The NLRP3 inflammasome in depression: potential mechanisms and therapies. Pharmacol Res. 2023;187:106625. doi:10.1016/j.phrs.2022.106625.
- Kim J, Kim HS, Chung JH. Molecular mechanisms of mitochondrial DNA release and activation of the cGAS-STING pathway. Exp Mol Med. 2023;55(3):510–519. doi:10.1038/s12276-023-00965-7.
- Badawy AA-B, Dawood S, Bano S. Kynurenine pathway of tryptophan metabolism in pathophysiology and therapy of major depressive disorder. World J Psychiatry. 2023;13(4):141-148. doi:10.5498/wjp.v13.i4.141.
- Picard M, McEwen BS. Psychological stress and mitochondria: a systematic review. Psychosom Med. 2018;80(2):141–153. doi:10.1097/PSY.0000000000000545.
- Wu Y, et al. PINK1/Parkin-mediated mitophagy in cardiovascular disease: from pathogenesis to novel therapy. Int J Cardiol. 2022;361:61–69. doi:10.1016/j.ijcard.2022.05.025.
- Narendra D, Tanaka A, Suen DF, Youle RJ. Parkin is recruited selectively to impaired mitochondria and promotes their autophagy. J Cell Biol. 2008;183(5):795–803. doi:10.1083/jcb.200809125.
- Lazarou M, et al. The ubiquitin kinase PINK1 recruits autophagy receptors to induce mitophagy. Nature. 2015;524(7565):309–314. doi:10.1038/nature14893.
- Bui TVA, et al. The gut-heart axis: updated review for the roles of microbiome in cardiovascular health. Korean Circ J. 2023;53(8):499–518. doi:10.4070/kcj.2023.0048.
- Yang H, et al. A narrative review of relationship between gut microbiota and neuropsychiatric disorders: mechanisms and clinical application of probiotics and prebiotics. Ann Palliat Med. 2021;10(2):2304–2313. doi:10.21037/apm-20-1365.
- Tang WHW, et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2013;368(17):1575–1584. doi:10.1056/NEJMoa1109400.
- Tang WHW, et al. Prognostic value of elevated levels of intestinal microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide in patients with heart failure: refining the gut hypothesis. J Am Coll Cardiol. 2014;64(18):1908-1914. doi:10.1016/j.jacc.2014.02.617.
- Koeth RA, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013;19(5):576–585. doi:10.1038/nm.3145.
- Zhu W, et al. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk. Cell. 2016;165(1):111–124. doi:10.1016/j.cell.2016.02.011.
- Jie Z, et al. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease. Nat Commun. 2017;8(1):845. doi:10.1038/s41467-017-00900-1.
- Valles-Colomer M, et al. The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression. Nat Microbiol. 2019;4(4):623–632. doi:10.1038/s41564-018-0337-x.
- Zheng P, et al. Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host's metabolism. Mol Psychiatry. 2016;21(6):786-796. doi:10.1038/mp.2016.44.
- Kelly JR, et al. Transferring the blues: depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J Psychiatr Res. 2016;82:109–118. doi:10.1016/j.jpsychires.2016.07.019.
- Gao Q, et al. Mapping brain synergy dysfunction in heart failure patients with reduced and mildly reduced ejection fraction using multimodal neuroimaging: functional and molecular insights. Eur J Radiol. 2026;203:113018. doi:10.1016/j.ejrad.2026.113018.
- Valenza G. Depression as a cardiovascular disorder: central-autonomic network, brain-heart axis, and vagal perspectives of low mood. Front Netw Physiol. 2023;3:1125495. doi:10.3389/fnetp.2023.1125495.
- Bang C, et al. Cardiac fibroblast-derived microRNA passenger strand-enriched exosomes mediate cardiomyocyte hypertrophy. J Clin Invest. 2014;124(5):2136–2146. doi:10.1172/JCI70577.
- Bueno H, et al. 2025 ESC Clinical Consensus Statement on mental health and cardiovascular disease: developed under the auspices of the ESC Clinical Practice Guidelines Committee. Eur Heart J. 2025;46(41):4156–4225. doi:10.1093/eurheartj/ehaf191.
- Kroenke K, Spitzer RL, Williams JBW. The PHQ-9: validity of a brief depression severity measure. J Gen Intern Med. 2001;16(9):606–613. doi:10.1046/j.1525-1497.2001.016009606.x.
- Spitzer RL, Kroenke K, Williams JBW, Löwe B. A brief measure for assessing generalized anxiety disorder: the GAD-7. Arch Intern Med. 2006;166(10):1092–1097. doi:10.1001/archinte.166.10.1092.
- Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand. 1983;67(6):361–370. doi:10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716.x.
- Chernoff RA, et al. Psychosocial interventions for patients with heart failure and their impact on depression, anxiety, quality of life, morbidity, and mortality: a systematic review and meta-analysis. Psychosom Med. 2022;84(5):560-580. doi:10.1097/PSY.0000000000001073.
- Berkman LF, et al. Effects of treating depression and low perceived social support on clinical events after myocardial infarction: the Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease Patients (ENRICHD) randomized trial. JAMA. 2003;289(23):3106-3116. doi:10.1001/jama.289.23.3106.
- Blumenthal JA, et al. Enhancing cardiac rehabilitation with stress management training: a randomized, clinical efficacy trial. Circulation. 2016;133(14):1341–1350. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018926.
- Freedland KE, et al. Treatment of depression and inadequate self-care in patients with heart failure: one-year outcomes of a randomized controlled trial. Gen Hosp Psychiatry. 2023;84:82-88. doi:10.1016/j.genhosppsych.2023.06.001.
- Rollman BL, et al. Telephone-delivered collaborative care for treating post-CABG depression: a randomized controlled trial. JAMA. 2009;302(19):2095–2103. doi:10.1001/jama.2009.1670.
- Rollman BL, et al. Efficacy of blended collaborative care for patients with heart failure and comorbid depression: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2021;181(10):1369-1380. doi:10.1001/jamainternmed.2021.4978.
- Dibben G, et al. Exercise-based cardiac rehabilitation for coronary heart disease: a meta-analysis. Eur Heart J. 2023;44(6):452–469. doi:10.1093/eurheartj/ehac747.
- Blumenthal JA, et al. Exercise and pharmacological treatment of depressive symptoms in patients with coronary heart disease: results from the UPBEAT study. J Am Coll Cardiol. 2012;60(12):1053-1063. doi:10.1016/j.jacc.2012.04.040.
- Hui J, et al. Effects of Tai Chi on health status in adults with chronic heart failure: a systematic review and meta-analysis. Front Cardiovasc Med. 2022;9:953657. doi:10.3389/fcvm.2022.953657.
- Lu L, et al. Acupuncture in treating cardiovascular disease complicated with depression: a systematic review and meta-analysis. Front Psychiatry. 2022;13:1051324. doi:10.3389/fpsyt.2022.1051324.
- Virani SS, et al. 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA guideline for the management of patients with chronic coronary disease. Circulation. 2023;148(9):e9-e119. doi:10.1161/CIR.0000000000001168.
- Heidenreich PA, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure. Circulation. 2022;145(18):e895-e1032. doi:10.1161/CIR.0000000000001063.
- Glassman AH, et al. Sertraline treatment of major depression in patients with acute myocardial infarction or unstable angina. JAMA. 2002;288(6):701-709. doi:10.1001/jama.288.6.701.
- Lespérance F, et al. Effects of citalopram and interpersonal psychotherapy on depression in patients with coronary artery disease: the Canadian Cardiac Randomized Evaluation of Antidepressant and Psychotherapy Efficacy (CREATE) trial. JAMA. 2007;297(4):367-379. doi:10.1001/jama.297.4.367.
- Jiang W, et al. Effect of escitalopram on mental stress-induced myocardial ischemia: results of the REMIT trial. JAMA. 2013;309(20):2139-2149. doi:10.1001/jama.2013.5566.
- Lichtman JH, et al. Depression and coronary heart disease: recommendations for screening, referral, and treatment: a science advisory from the American Heart Association. Circulation. 2008;118(17):1768–1775. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.190769.
- Ridker PM, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119–1131. doi:10.1056/NEJMoa1707914.
- Spatz ES, Ginsburg GS, Rumsfeld JS, Turakhia MP. Wearable digital health technologies for monitoring in cardiovascular medicine. N Engl J Med. 2024;390(4):346-356. doi:10.1056/NEJMra2301903.
- Kwek SQ, et al. Effectiveness of therapist-supported internet-based cognitive behavioural therapy interventions on depression, anxiety and quality of life among patients with cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cardiovasc Nurs. 2025;24(6):860-870. doi:10.1093/eurjcn/zvaf084.
- Westas M, et al. Effects of internet-delivered cognitive behavioural therapy adapted for patients with cardiovascular disease and depression: a long-term follow-up of a randomized controlled trial at 6 and 12 months posttreatment. Eur J Cardiovasc Nurs. 2022;21(6):559-567. doi:10.1093/eurjcn/zvab131.
- Heimer M, et al. eHealth for maintenance cardiovascular rehabilitation: a systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol. 2023;30(15):1634-1651. doi:10.1093/eurjpc/zwad145.
- Lao SSW, Chair SY, Wang Q, Leong MLT. The feasibility and effects of smartphone-based application on cardiac rehabilitation for patients after percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. J Cardiovasc Nurs. 2024;39(1):88-101. doi:10.1097/JCN.0000000000000993.
- Stewart JC, et al. Effect of modernized collaborative care for depression on depressive symptoms and cardiovascular disease risk biomarkers: eIMPACT randomized controlled trial. Brain Behav Immun. 2023;112:18-28. doi:10.1016/j.bbi.2023.05.007.