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Case report

Aggiustamento della dose di warfarin durante la terapia con rifampicina: un case report con implicazioni pratiche per il monitoraggio

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DOI:

10.3791/73270

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28 agosto 2026

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1Department of Pharmacy, Third People's Hospital of Honghe Prefecture, 2Department of Pharmacy, China-Japan Friendship Hospital

In questo articolo

Sommario

La rifampicina riduce notevolmente gli effetti anticoagulanti del warfarinico mediante induzione enzimatica, richiedendo un accurato aggiustamento della dose e il monitoraggio dell'INR. Questa relazione di caso descrive la gestione guidata dal farmacista di un paziente sottoposto a terapia contemporanea con rifampicina e warfarinico, evidenziando strategie pratiche per mantenere un'anticoagulazione terapeutica durante questa interazione farmacologica clinicamente complessa.

Abstract

La gestione del warfarin è complessa perché il suo effetto anticoagulante è influenzato da interazioni tra farmaci e dalla variabilità individuale. La rifampicina è un potente induttore degli enzimi citocromo P450 e può ridurre in modo significativo l'efficacia del warfarin, rendendo necessari un monitoraggio strutturato e un aggiustamento della dose personalizzato.

Questo rapporto ha lo scopo di descrivere la strategia di gestione clinica per mantenere un'anticoagulazione terapeutica in un paziente in trattamento contemporaneo con warfarin e rifampicina, con particolare attenzione al monitoraggio del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR), all'aggiustamento della dose e alla gestione guidata dal farmacista.

Presentiamo un caso clinico di un uomo cinese di 64 anni con ipertensione polmonare tromboembolica cronica che ha richiesto una terapia a lungo termine con warfarin e successivamente ha ricevuto un trattamento antitubercolare contenente rifampicina. Sono stati esaminati retrospettivamente il decorso clinico del paziente, i valori dell'INR, le modifiche alla dose di warfarin e gli esiti in termini di sicurezza. È stato applicato un approccio strutturato di monitoraggio assistito da farmacista durante la co-somministrazione di rifampicina.

Dopo l'inizio della terapia con rifampicina, la dose richiesta di warfarin è aumentata da 1,5 mg/die a 4,5 mg/die, con un incremento di circa il 200%. L'INR è stato monitorato due volte alla settimana nella fase iniziale e successivamente una volta alla settimana fino al raggiungimento della stabilizzazione. Un valore terapeutico dell'INR (2–3) è stato raggiunto dopo circa 2 mesi, senza eventi tromboembolici o complicanze emorragiche maggiori.

La somministrazione concomitante di rifampicina e warfarin richiede una gestione personalizzata piuttosto che strategie fisse di aggiustamento della dose. Un monitoraggio frequente dell'INR, la modifica tempestiva della dose e il coinvolgimento del farmacista possono facilitare il mantenimento sicuro dell'anticoagulazione durante questa interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante.

Introduzione

Il warfarin è un farmaco anticoagulante che appartiene alla classe dei derivati della cumarina. Agisce interferendo con la conversione della vitamina K nella sua forma 2,3-epossido (noto come epoxido di vitamina K), riducendo così la produzione dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K (fattori della coagulazione II, VII, IX e X)1. Il warfarin è diventato uno degli anticoagulanti orali più prescritti nella pratica clinica poiché può essere assunto per via orale ed è efficace nel trattamento delle malattie tromboemboliche (tromboembolia venosa), nonché nel trattamento di pazienti che necessitano di intervento chirurgico di sostituzione della valvola cardiaca e di pazienti con fibrillazione atriale. A causa della ristretta finestra terapeutica del warfarin, il farmaco è soggetto a numerose interazioni tra farmaci e alimenti, e la dose necessaria per ottenere un effetto terapeutico può variare notevolmente (fino a 10 volte) tra i pazienti2. Inoltre, polimorfismi nel citocromo P450 2C9 (CYP2C9) e nella subunità 1 del complesso reduttasi dell'epossido della vitamina K (VKORC1) sono responsabili di alcune differenze nella dose richiesta di warfarin poiché influenzano il metabolismo e la sensibilità al farmaco; essi sono almeno in parte responsabili del fatto che alcune popolazioni richiedano dosi basali di warfarin inferiori rispetto ad altre popolazioni3. I fattori farmacogenetici menzionati in precedenza influenzano principalmente la determinazione della dose iniziale di warfarin piuttosto che l'effetto qualitativo del warfarin sull'interazione tra farmaci.

La rifampicina (o rifampina) è un antibiotico di prima linea utilizzato per il trattamento della tubercolosi (TB)4. Essendo un potente induttore degli enzimi epatici del citocromo P450 (in particolare CYP3A4 e CYP2C9) e dei trasportatori P-glicoproteina, la rifampicina aumenta la velocità di eliminazione di molti farmaci assunti contemporaneamente ad essa5. Un evento comune di interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti si verifica quando la rifampicina viene spesso utilizzata insieme ad altri farmaci con una ristretta finestra terapeutica, come il warfarin. La gestione clinica di pazienti affetti contemporaneamente da TB e da malattie tromboemboliche in Cina presenta notevoli complessità. Nella pratica comune, molti medici preferiscono trattare i pazienti con eparina a basso peso molecolare piuttosto che con anticoagulanti orali, a causa delle preoccupazioni riguardo alla ridotta esposizione all'anticoagulante durante un trattamento concomitante con rifampicina. Sebbene gli anticoagulanti orali diretti (DOAC), come l'apixaban e il rivaroxaban, rappresentino alternative interessanti al warfarin in molte situazioni cliniche, il loro utilizzo con la rifampicina risulta problematico poiché la rifampicina induce fortemente sia il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) sia la P-glicoproteina (P-gp), vie metaboliche e di trasporto fondamentali per i DOAC. Questa interazione può ridurre in modo significativo le concentrazioni plasmatiche dei DOAC e potenzialmente aumentare il rischio tromboembolico. A differenza del warfarin, attualmente i DOAC non dispongono di un parametro di monitoraggio di routine equivalente al rapporto internazionale normalizzato (INR), rendendo difficile l'adeguamento individuale della dose durante la co-somministrazione con rifampicina.

Le caratteristiche etniche e farmacogenetiche contribuiscono alle differenze nei dosaggi basali di warfarin richiesti tra individui; tuttavia, questi fattori non devono essere interpretati come evidenza di differenze specifiche della popolazione nell'induzione enzimatica mediata da rifampicina. Pertanto, questo rapporto non ha lo scopo di confrontare le variazioni etniche nell'interazione tra rifampicina e warfarin. Invece, presentiamo un caso reale di un paziente in terapia a lungo termine con warfarin che ha sviluppato tubercolosi, richiedendo un trattamento contenente rifampicina, con l'obiettivo di descrivere strategie supportate dal farmacista per la gestione di questa interazione farmaco-farmaco clinicamente significativa, inclusa la frequenza del monitoraggio dell'INR, l'aggiustamento della dose di warfarin, i tempi dell'induzione enzimatica e la gestione della transizione dopo la sospensione della rifampicina.

Presentazione del caso

Un uomo cinese di 64 anni con ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH) dopo endoarteriectomia polmonare, fibrillazione atriale persistente, ipertensione e terapia a lungo termine con warfarin stabile è stato ricoverato per dispnea da sforzo e senso di oppressione toracica. Anamnesi nota per atrofia cerebellare da decenni, ipertensione da oltre 40 anni, fibrillazione atriale persistente da oltre 30 anni e ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH). La diagnosi di CTEPH è stata posta nel gennaio 2020 ed è stato sottoposto a endoarteriectomia polmonare (PEA) con bypass cardiopolmonare in ipotermia il 15 giugno 2020. Dopo l'intervento, i sintomi di oppressione toracica e dispnea sono migliorati in modo significativo. È stata formulata una nuova diagnosi di tubercolosi polmonare, che ha richiesto una terapia antitubercolare contenente rifampicina, mentre la terapia anticoagulante a vita è rimasta necessaria a causa della CTEPH e della fibrillazione atriale. Le funzioni renale ed epatica di base erano normali e la somministrazione di warfarin è stata temporaneamente sospesa per procedure programmate, per poi essere ripresa con bridging mediante enoxaparina.

Dopo l'inizio della somministrazione di rifampicina, al paziente è stata effettuata un'accurata sorveglianza farmacista dell'INR con aggiustamento individuale della dose di warfarina. Nonostante un aumento progressivo della dose di warfarina da 1,5 a 4,5 mg/giorno e fluttuazioni transitorie dell'INR, è stata mantenuta con successo un'anticoagulazione terapeutica senza eventi tromboembolici o emorragici. Il paziente è rimasto clinicamente stabile per tutta la durata del follow-up.

Diagnosi, Valutazione e Piano

La principale sfida clinica è stata gestire l'interazione ben nota tra rifampicina e warfarin, che riduce in modo significativo l'attività anticoagulante attraverso l'induzione degli enzimi epatici. Il warfarin contiene due enantiomeri: lo S-warfarin è metabolizzato principalmente dal CYP2C9, mentre lo R-warfarin è metabolizzato dal CYP1A2 e dal CYP3A4. La rifampicina induce questi percorsi metabolici, determinando un aumento della clearance del warfarin e una riduzione dell'effetto anticoagulante6,7,8. Sono stati presi in considerazione anticoagulanti alternativi, ma non sono stati scelti poiché la rifampicina riduce anche l'esposizione agli anticoagulanti orali diretti, mentre il warfarin consente un aggiustamento individuale della dose mediante il monitoraggio dell'INR. Sebbene gli anticoagulanti orali diretti (DOAC), come apixaban e rivaroxaban, siano ampiamente utilizzati come alternative al warfarin, la loro efficacia può risultare compromessa durante la terapia con rifampicina, poiché quest'ultima induce il CYP3A4 e la glicoproteina-P (P-gp), portando a una ridotta esposizione ai DOAC e a una potenziale riduzione dell'efficacia anticoagulante8,9. Inoltre, evidenze provenienti da pazienti post-PEA con CTEPH indicano un rischio maggiore di TVP ricorrente con i DOAC rispetto ai VKA, sostenendo così la scelta del warfarin in questo caso6.

Al paziente è stata ritenuta necessaria una terapia anticoagulante a lungo termine con un rischio emorragico accettabile. Il piano terapeutico, pertanto, ha previsto la prosecuzione della terapia con warfarin, associata a un monitoraggio frequente dell'INR, a una titolazione del dosaggio guidata dal farmacista e a un costante monitoraggio clinico al fine di mantenere un'anticoagulazione terapeutica per tutta la durata del trattamento con rifampicina.

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Protocollo

Tutte le procedure eseguite in questo caso clinico che coinvolgevano partecipanti umani sono state condotte in conformità con i criteri etici del comitato istituzionale e/o nazionale per la ricerca e con la Dichiarazione di Helsinki del 1964 e le sue successive modifiche o criteri etici equivalenti. Il comitato etico istituzionale ha esentato l'approvazione etica poiché questo rapporto descriveva cure cliniche di routine senza interventi sperimentali. È stato ottenuto dal paziente il consenso informato scritto per la pubblicazione di questo caso clinico e di eventuali dati allegati.

1. Valutazione iniziale del paziente

  1. Valutazione dello stato di anticoagulazione
    1. Prima di iniziare una terapia antitubercolare contenente rifampicina, è stato valutato lo stato di anticoagulazione basale del paziente, inclusa la dose di mantenimento stabile di warfarina, i valori recenti dell'INR, il range target di INR, la storia di tromboembolia e i fattori di rischio emorragico.
    2. È stata quindi attuata una strategia di gestione dell'anticoagulazione supportata da un farmacista, basata su precedenti studi che descrivono la riduzione dell'effetto della warfarina associata alla rifampicina e sulla necessità di un aggiustamento individuale della dose10,11,12. Il paziente aveva mantenuto un controllo stabile dell'anticoagulazione per oltre due anni con warfarina 1,5 mg/die, con un range target di INR di 2–3.
    3. Prima dell'aggiustamento terapeutico, sono state valutate le analisi di laboratorio basali, comprese la funzionalità epatica, la funzionalità renale, la concentrazione di emoglobina e i parametri della coagulazione. L'INR del paziente era 1,97 al momento del ricovero, e i test di funzionalità epatica e renale erano entro i limiti normali.
    4. Sono stati inoltre esaminati i fattori clinici che potrebbero influenzare la risposta alla warfarina, tra cui farmaci concomitanti, apporto dietetico di vitamina K e stato di malattia acuta.
    5. I rischi tromboembolici ed emorragici del paziente sono stati valutati mediante sistemi di punteggio clinico validati.
      ​NOTA: Il suo punteggio CHA2DS2-VASc era di 2 punti e il punteggio HAS-BLED era di 1 punto, dati che sostenevano la prosecuzione della terapia anticoagulante a lungo termine.
  2. Valutazione dei rischi di interazione
    1. È stata valutata l'interazione potenziale tra rifampicina e warfarina prima dell'inizio della terapia antitubercolare. La rifampicina è nota come un potente induttore degli enzimi del citocromo P450, in particolare CYP2C9 e CYP3A4, il che potrebbe aumentare il metabolismo della warfarina e ridurre l'efficacia anticoagulante.
    2. Sono state valutate strategie alternative di anticoagulazione. Gli anticoagulanti orali diretti (DOAC), tra cui apixaban e rivaroxaban, sono stati considerati meno adatti poiché l'induzione mediata dalla rifampicina di CYP3A4 e della glicoproteina-P potrebbe ridurre l'esposizione ai DOAC. Al contrario, la warfarina permette una valutazione diretta dell'intensità anticoagulante mediante il monitoraggio dell'INR e un aggiustamento della dose personalizzato.
    3. I fattori farmacogenetici, inclusi i polimorfismi di CYP2C9 e VKORC1, sono stati riconosciuti come possibili contributori alle esigenze basali di dose di warfarina. Tuttavia, non sono stati utilizzati per stimare l'entità dell'induzione enzimatica mediata dalla rifampicina in questo paziente.

2. Gestione dell'anticoagulazione perioperatoria

  1. Sospensione del warfarin
    1. La terapia con warfarin è stata temporaneamente sospesa il 14 aprile 2022 a causa della pianificazione di procedure invasive durante l'ospedalizzazione. Lo stato di anticoagulazione è stato monitorato durante il periodo di sospensione per ridurre al minimo il rischio tromboembolico.
    2. Poiché il paziente presentava fibrillazione atriale persistente e una storia di ipertensione polmonare tromboembolica cronica che richiedeva un'anticoagulazione a lungo termine, è stata attuata un'anticoagulazione di bridging temporanea durante l'interruzione del warfarin.
  2. Bridging con enoxaparina
    1. L'anticoagulazione terapeutica di bridging è stata effettuata utilizzando enoxaparina sodica. Considerando il peso corporeo del paziente di circa 60 kg, l'enoxaparina è stata somministrata a 6000 UI (equivalenti a 60 mg) ogni 12 ore, corrispondenti a circa 1 mg/kg due volte al giorno.
    2. Al termine delle procedure invasive, la terapia con warfarin è stata ripresa a 2,25 mg/die. L'enoxaparina è stata continuata contemporaneamente come terapia di bridging fino al ritorno dell'INR nell'intervallo terapeutico.
    3. L'enoxaparina è stata sospesa 24 ore dopo aver raggiunto un controllo adeguato dell'anticoagulazione, e il warfarin è stato successivamente aggiustato a 3 mg/die al momento della dimissione.

3. Monitoraggio dell'INR durante la terapia con rifampicina

  1. Fase iniziale di induzione
    1. Dopo l'inizio della terapia antitubercolare contenente rifampicina (rifampicina 0,45 g/die, isoniazide 0,3 g/die, etambutolo 0,75 g/die e pirazinamide 0,5 g tre volte al giorno), è stata effettuata una monitorizzazione strutturata dell'INR.
    2. Nelle prime 2 settimane successive all'inizio della somministrazione di rifampicina, le misurazioni dell'INR sono state eseguite due volte alla settimana poiché si prevedeva che l'induzione enzimatica mediata dalla rifampicina riducesse progressivamente l'effetto anticoagulante della warfarina durante questo periodo.
    3. I risultati dell'INR sono stati esaminati, lo stato di anticoagulazione è stato valutato e le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose sono state comunicate dal team di farmacia clinica ai medici curanti.
  2. Fase di aggiustamento della dose
    1. Gli aggiustamenti della dose di warfarina sono stati effettuati in base alle misurazioni seriali dell'INR e alla risposta clinica. Quando i valori di INR rimanevano al di sotto del range terapeutico (INR <2,0), la dose settimanale di warfarina è stata aumentata di circa il 10–20%.
    2. Quando i valori di INR superavano il range terapeutico, è stato effettuato un riduzione della dose o una sospensione temporanea in base al grado di aumento dell'INR e al rischio emorragico.
    3. Dopo il periodo iniziale di monitoraggio di 2 settimane, le valutazioni dell'INR sono state effettuate settimanalmente fino al raggiungimento di una stabilizzazione dell'anticoagulazione. La dose di warfarina del paziente è stata gradualmente aumentata da 3 mg/die al momento della dimissione a 4,5 mg/die durante la co-somministrazione con rifampicina.
    4. In questo paziente, quando l'INR è salito brevemente a 4,68 durante il monitoraggio di routine, la somministrazione di warfarina è stata sospesa per 1 giorno ed è ripresa alla stessa dose giornaliera (4,5 mg) il giorno successivo, dopo che una nuova misurazione dell'INR ha mostrato una riduzione a 3,21.
    5. Non è stata somministrata integrazione con vitamina K e non si sono verificati eventi emorragici. È stata adottata una gestione conservativa poiché l'aumento transitorio dell'INR era temporaneo e il paziente non presentava sintomi emorragici né fattori di rischio elevati come età avanzata, insufficienza renale o uso concomitante di antiaggreganti.

4. Gestione dopo la sospensione della rifampicina

  1. Dopo la sospensione della rifampicina, è stato previsto un ulteriore monitoraggio dell'INR poiché la risoluzione dell'induzione enzimatica potrebbe aumentare l'esposizione alla warfarina e causare un'eccessiva anticoagulazione.
  2. Le esigenze di dose di warfarina sono state rivalutate in base all'andamento dell'INR e, se necessario, è stata effettuata una riduzione della dose per mantenere l'intervallo terapeutico di INR compreso tra 2 e 3.
    NOTA: Durante tutto il periodo di gestione, la partecipazione del farmacista ha supportato l'interpretazione dell'INR, l'aggiustamento della dose, l'educazione del paziente e il monitoraggio delle complicanze correlate all'anticoagulazione.

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Risultati

Risposta anticoagulante durante la terapia con rifampicina

Prima dell'inizio della terapia con rifampicina, il paziente manteneva una terapia anticoagulante stabile con warfarina a 1,5 mg/die (10,5 mg/settimana), con un valore target di INR compreso tra 2,0 e 3,0. Dopo l'avvio della terapia antitubercolare contenente rifampicina, il fabbisogno di warfarina del paziente è aumentato gradualmente, riflettendo una ridotta esposizione all'anticoagulante associata all'induzione enzi...

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Discussione

L'interazione tra rifampicina e warfarin rappresenta una sfida clinicamente importante poiché la rifampicina può ridurre notevolmente l'efficacia dell'anticoagulante mediante induzione enzimatica. La warfarin è composta da due enantiomeri, con la S-warfarin metabolizzata principalmente dal CYP2C9 e la R-warfarin metabolizzata principalmente dal CYP1A2 e dal CYP3A4. La rifampicina induce questi percorsi metabolici, determinando un aumento della clearance della warfarin e una riduzione dell'attività anticoagulante

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Dichiarazioni

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi relativi a questo lavoro. Durante la preparazione del manoscritto, gli autori hanno utilizzato strumenti assistiti dall'intelligenza artificiale (AI) esclusivamente per il perfezionamento linguistico e il miglioramento della leggibilità. Tutti i contenuti scientifici, l'interpretazione dei dati e le conclusioni sono stati revisionati e verificati autonomamente dagli autori.

Ringraziamenti

Gli autori desiderano ringraziare il paziente e la sua famiglia per aver fornito il consenso alla pubblicazione di questa relazione di caso. Gli autori riconoscono inoltre il supporto del team di farmacia clinica coinvolto nel monitoraggio del paziente e nella gestione dell'anticoagulazione.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
CHA2DS2-punteggio VAScRisorsa delle linee guida della Società Europea di Cardiologiahttps://www.escardio.orgValutazione del rischio tromboembolico nella fibrillazione atriale
Scanner di tomografia computerizzataCina–Dipartimento di Radiologia dell'Ospedale Giappone-AmiciziaAttrezzature istituzionaliDiagnosi e valutazione del follow-up della tubercolosi polmonare
Iniezione di sodio enoxaparinaSanofiInformazioni sul prodotto: https://www.sanofi.comAnticoagulazione di salvataggio durante la sospensione temporanea della warfarina
GraphPad PrismGraphPad Software LLChttps://www.graphpad.comPreparazione e visualizzazione delle figure
punteggio HAS-BLEDRisorsa delle linee guida della Società Europea di Cardiologiahttps://www.escardio.orgValutazione del rischio emorragico
Misurazione del rapporto normalizzato internazionale (INR)Dipartimento di laboratorio, Cina–Japan Friendship HospitalProcedura di laboratorio istituzionaleMonitoraggio dell'intensità dell'anticoagulazione
Microsoft ExcelMicrosoft Corporationhttps://www.microsoft.comRegistrazione dei dati e organizzazione della cronologia clinica
Capsule di rifampicinaZhejiang Shapuaisi Pharmaceutical Co., Ltd., CinaInformazioni sul prodotto disponibili presso il produttoreTerapia antitubercolare ed esposizione all'induzione enzimatica
Coltura dell'espettorato per Mycobacterium tuberculosisLaboratorio di Microbiologia Clinica, Cina–Japan Friendship HospitalProcedura di laboratorio istituzionaleConferma della diagnosi di tubercolosi
Compresse di sodio warfarinicoOrion Corporation, FinlandiaInformazioni sul prodotto: https://www.orionpharma.comAnticoagulazione a lungo termine e aggiustamento della dose
Scala di valutazione del sanguinamento dell'OMSOrganizzazione Mondiale della Sanità>https://www.who.intValutazione delle complicanze emorragiche

Riferimenti

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