Sindrome epatorenale: cambiamenti di paradigma nella patofisiologia, il paradosso del trapianto e la futura gestione di precisione

Feng Gao; Xianni Feng; Wei He; Xiaoping Yang; Xiaofeng Wang; Zemin Li

doi:10.3791/73525

Articolo di revisione

Sindrome epatorenale: cambiamenti di paradigma nella patofisiologia, il paradosso del trapianto e la futura gestione di precisione

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DOI:

10.3791/73525

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25 settembre 2026

Feng Gao¹ , Xianni Feng¹ , Wei He² , Xiaoping Yang¹ , Xiaofeng Wang³ , Zemin Li⁴

¹Department of Infectious Diseases, Jiuquan Hospital of Shanghai First People's Hospital, ²Reproductive Medicine Laboratory, Jiuquan Hospital of Shanghai First People's Hospital, ³Emergency Department, Gansu Provincial Maternity and Child-care Hospital, ⁴Department of Nephrology, Jiuquan Hospital of Shanghai First People's Hospital

In questo articolo

Sommario

Questa revisione analizza l'evoluzione delle definizioni, dei meccanismi, della diagnosi, del trattamento e del trapianto nel sindrome epatorenale. Distingue le evidenze consolidate dalle controversie ancora irrisolte, valuta le strategie relative a terlipressina, biomarcatori e albumina, e integra il trapianto di fegato, il trapianto simultaneo di fegato e rene e il trapianto renale successivo al trapianto epatico all'interno di un quadro di gestione personalizzata.

Abstract

La sindrome epatorenale (HRS) è un fenotipo di disfunzione renale grave in pazienti con cirrosi avanzata e ascite. Questa revisione analizza l'evoluzione storica e clinica dalle definizioni di HRS di tipo 1 e tipo 2 alle attuali definizioni esplicite di HRS-AKI, HRS-AKD e HRS-CKD. I criteri contemporanei utilizzano variazioni dinamiche della creatinina sierica e della diuresi, valutano la risposta dopo un'adeguata rianimazione volumetrica quando indicata e riconoscono che può coesistere un danno renale strutturale. Il quadro fisiopatologico integra ipertensione portale, vasodilatazione splancnica, infiammazione sistemica, translocazione batterica e disfunzione cardiaca. Il terlipressin associato ad albumina personalizzata migliora il recupero dell'HRS, ma la risposta biochimica non si associa costantemente a un beneficio sulla sopravvivenza globale. La riduzione della creatinina può abbassare la priorità basata sul punteggio MELD; tuttavia, gli studi disponibili non dimostrano una riduzione uniforme dell'accesso al trapianto epatico. La cistatina C e la lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili forniscono informazioni fenotipiche e prognostiche aggiuntive, ma mancano di soglie terapeutiche validate. Il trapianto epatico rimane il trattamento definitivo per i pazienti idonei. Il trapianto combinato di fegato e rene richiede una valutazione basata su criteri, mentre il trapianto renale successivo al trapianto epatico rappresenta un'opzione di sicurezza in caso di persistente disfunzione renale grave dopo trapianto epatico eseguito da solo. Il modello CLIF-C ACLF e modelli emergenti come ReMELD-Na possono integrare la valutazione del rischio, ma non sostituiscono autonomamente i sistemi di assegnazione vigenti. Una gestione personalizzata richiede rivalutazioni seriali, coordinamento precoce con il centro trapianti e integrazione multidisciplinare degli aspetti emodinamici, del fenotipo di danno renale, della sicurezza del trattamento e del potenziale di recupero.

Introduzione

La sindrome epatorenale (HRS) è un fenotipo di disfunzione renale potenzialmente letale che si sviluppa in pazienti con cirrosi avanzata e ascite; la definizione di HRS non si applica all'insufficienza renale acuta (AKI) in caso di malattia epatica cronica avanzata compensata o di insufficienza epatica acuta¹. I criteri attuali per l'HRS-AKI includono un aumento della creatinina sierica (sCr) di almeno 0,3 mg/dL entro 48 ore o di almeno il 50% rispetto al valore basale entro 7 giorni e/o una diuresi ≤ 0,5 mL/kg/h per almeno 6 ore, senza miglioramento entro 24 ore dopo un'adeguata risarcimento volumetrico quando clinicamente indicato e in assenza di una causa primaria alternativa più probabile¹. Piuttosto che una malattia renale primaria, l'HRS è il risultato di una grave disfunzione circolatoria e di un'infiammazione sistemica innescate dall'ipertensione portale e dall'insufficienza epatica². Storicamente, l'HRS è stata definita come un disturbo prevalentemente funzionale; i criteri attuali riconoscono tuttavia che l'HRS-AKI può coesistere con danno tubulare, proteinuria o malattia renale cronica. Queste evidenze supportano fenotipi sovrapposti, piuttosto che dimostrare che l'HRS funzionale progredisca inevitabilmente verso un danno renale strutturale¹^,³^,⁴. Rappresenta una delle complicanze più gravi della malattia epatica terminale, indicativa di una prognosi critica e costituente una notevole sfida terapeutica, con tassi di mortalità storicamente elevati⁵. La sua gestione richiede una profonda comprensione dell'interazione complessa tra disfunzione epatica, emodinamica splancnica e sistemica e perfusione renale.

La concezione dell'HRS si è evoluta nell'arco di quasi due secoli, riflettendo i progressi nella comprensione della fisiopatologia epatorenale. Osservazioni cliniche iniziali nel 19^th secolo segnalò un'insufficienza renale concomitante nella malattia epatica. Il 20^th il secolo vide la formalizzazione del termine e l'introduzione dei criteri diagnostici dell'International Ascites Club (ICA) del 1996, che stabilirono la classificazione in HRS di tipo 1 ad insorgenza rapida e HRS di tipo 2 cronico⁶, basato principalmente sull'«ipotesi della vasodilatazione arteriosa periferica». Il XXI secolo ha portato un cambiamento di paradigma, integrando questo modello emodinamico con i ruoli fondamentali dell'infiammazione sistemica, del translocation batterica e della disfunzione cardiaca nel decorso della malattia.⁷. I moderni framework diagnostici, ora allineati ai criteri della malattia renale: Improving Global Outcomes (KDIGO), sono andati oltre le soglie statiche¹. La classificazione contemporanea utilizza criteri espliciti per l'HRS-AKI, l'HRS-malattia renale acuta (AKD) e l'HRS-malattia renale cronica (CKD), spostando la pratica da una diagnosi prevalentemente per esclusione verso una valutazione inclusiva basata su criteri, mantenendo comunque la valutazione delle cause concorrenti o coesistenti¹. Nonostante questi progressi, permangono sfide pratiche nella gestione reale, spesso aggravate da differenze di approccio comparativo tra le linee guida internazionali. I traguardi clinicamente rilevanti comprendono le prime discussioni di consenso a Sassari (1978), le definizioni del International Ascites Club del 1994–1996, l'adozione di criteri dinamici per l'insufficienza renale acuta (AKI) nel 2012–2015 e il consenso ADQI-ICA del 2024; ogni revisione ha mirato a un riconoscimento precoce senza compromettere la specificità diagnostica¹^,⁶^,⁸^,⁹.

La gestione contemporanea della sindrome epatorenale (HRS) rappresenta un esempio di transizione verso la medicina di precisione in epatologia. La diagnosi si basa sulle variazioni dinamiche della creatinina sierica, sull'accurata esclusione di cause alternative e sull'uso crescente di nuovi biomarcatori e modelli diagnostici assistiti dall'intelligenza artificiale (AI), che consentono di ottenere segnali clinici precoci e di differenziare l'HRS funzionale dal danno tubulare strutturale, sebbene la definizione dei valori soglia ottimali per questi marcatori rimanga una sfida significativa nella pratica reale¹^,¹⁰. La terapia farmacologica è stata rivoluzionata dagli agenti vasocostrittori, principalmente il terlipressina in associazione all'albumina, che agisce sul disturbo emodinamico sottostante e ha dimostrato di migliorare i tassi di reversibilità dell'HRS¹¹; tuttavia, evidenze cliniche emergenti indicano che il recupero renale ottenuto con la terlipressina non si traduce in modo costante in un beneficio definitivo sulla sopravvivenza globale¹²^,¹³. Poiché la creatinina sierica contribuisce al punteggio di allocazione nel Modello per la malattia epatica allo stadio terminale (MELD), la risposta biochimica può ridurre il punteggio calcolato; tuttavia, l'effetto clinico non è uniforme. Uno studio di coorte ha associato la risposta a un tempo più lungo per il trapianto epatico, mentre un'analisi post-hoc selezionata del trial CONFIRM non ha rilevato differenze nell'accesso al trapianto epatico a 30, 60 o 90 giorni. Questa questione deve pertanto essere considerata dipendente dalle politiche adottate e ancora irrisolta, e non come una penalizzazione terapeutica inevitabile¹⁴^,¹⁵. La cistatina C e la lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili (NGAL) possono fornire informazioni prognostiche e fenotipiche aggiuntive, ma al momento non esiste una soglia validata in grado di identificare l'HRS-AKI o guidare il trattamento con vasocostrittori¹⁶^,¹⁷.

Il trapianto di fegato (LT) è la terapia definitiva per i pazienti idonei, mentre il trapianto simultaneo di fegato e rene (SLKT) è riservato ai casi con idoneità medica accertata e il trapianto di rene dopo trapianto di fegato (KALT) rappresenta una strategia di sicurezza quando una grave disfunzione renale persiste dopo il solo trapianto di fegato⁵^,¹⁸^,¹⁹^,²⁰^,²¹. Il punteggio del Chronic Liver Failure Consortium per la insufficienza epatica acuta su cronica (CLIF-C ACLF) stima la mortalità a breve termine nell'ACLF e può integrare, ma non sostituire, sistemi di assegnazione come il MELD²². Questa revisione riassume il contesto storico, i criteri diagnostici perfezionati, le attuali strategie terapeutiche²³ e le prospettive future incentrate sulla modulazione dell'infiammazione, dell'asse intestino-fegato-rene e della medicina personalizzata basata sul fenotipo, con l'obiettivo finale di migliorare i risultati in questa popolazione ad alto rischio. Di conseguenza, questa revisione aggiunge un confronto consapevole delle politiche riguardanti il solo trapianto di fegato, il trapianto simultaneo di fegato e rene e il trapianto di rene dopo trapianto di fegato, identificando quali affermazioni sono supportate da consenso, osservative, controverse o rappresentano il punto di vista degli autori.

Revisione e prospettiva

Questa revisione si articola attorno a tre domande cliniche interconnesse: in che modo le definizioni e i meccanismi dell'HRS si sono evoluti; come i fenotipi dell'HRS dovrebbero essere prevenuti, identificati e trattati; e in che modo la disfunzione renale debba orientare la pianificazione del trapianto epatico (LT), del trapianto combinato fegato-rene (SLKT) e del trapianto renale successivo al trapianto epatico (KALT). La sezione storica spiega perché la pratica clinica si sia spostata da soglie fisse di creatinina a fenotipi dinamici basati sul tempo; la sezione sulla gestione valuta albumina, vasocostrittori, biomarcatori e sicurezza; l'ultima sezione affronta l'allocazione degli organi, la previsione del recupero renale e il processo decisionale multidisciplinare nella pratica reale.

1. Evoluzione storica dell'HRS

Evoluzione della comprensione fisiopatologica
La comprensione fisiopatologica della SHC ha rispecchiato la complessità della sua classificazione clinica. Inizialmente 20^thOsservazioni ottocentesche suggerivano che l'insufficienza renale nella cirrosi fosse spesso funzionale: l'istologia renale poteva essere relativamente preservata e i reni recuperavano la funzione quando rimossi dall'ambiente circolatorio cirrotico, anche dopo il trapianto in riceventi con funzionalità epatica normale⁸^,²⁴. Questi risultati supportavano un importante componente emodinamico. Il dibattito della metà del XX secolo si concentrò su se "morte epatica" o tossine residue causavano danno renale²⁵. Hecker e Sherlock (1956) proposero successivamente l'ipotesi emodinamica fondamentale della vasodilatazione arteriosa e della riduzione della circolazione efficace, prevedendo una terapia basata sull'espansione del volume e sui vasocostrittori²⁶.
L'«ipotesi della vasodilatazione arteriosa periferica», formalizzata da Schrier et al. nel 1988, divenne il modello fondamentale²⁷Fornisce una sequenza coerente: l'ipertensione portale induce una vasodilatazione splancnica (mediata dall'ossido nitrico e da altri vasodilatatori), riducendo il volume efficace del sangue arterioso. Questo stato di sotto-rifornimento attiva potenti sistemi vasocostrittori (sistema nervoso simpatico, sistema renina-angiotensina-aldosterone e ormone antidiuretico), causando una marcata vasocostrizione renale e una significativa riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR).⁶^,²⁸^,²⁹La ricerca negli anni 2000 ha ulteriormente perfezionato questo modello, evidenziando specifici fattori scatenanti come l'infezione batterica (in particolare la peritonite batterica spontanea) e chiarito il ruolo della disfunzione cardiaca concomitante ("cardiomiopatia da cirrosi") nell'aggravare l'ipoperfusione renale³⁰^,³¹.
Dopo il 2010, il modello si è notevolmente ampliato per includere l'infiammazione sistemica e l'attivazione immunitaria come fattori centrali. La traslocazione batterica dall'intestino e il rilascio di pattern molecolari associati a patogeni/danni (PAMPs/DAMPs) innescano una cascata infiammatoria intensa che non solo peggiora la disfunzione endoteliale e accentua la vasocostrizione renale, ma può anche indurre un danno tubulare diretto e la morte cellulare³²^,³³. Lo stress ossidativo all'interno di questo ambiente infiammatorio compromette ulteriormente la gittata cardiaca e la microcircolazione renale³²Inoltre, con l'aumento dell'incidenza di malattie sottostanti complesse—come l'immunocompromissione—negli scenari clinici reali, il danno al parenchima renale si sovrappone frequentemente a un'alterazione funzionale. Piuttosto che considerare i reperti funzionali e strutturali come mutuamente esclusivi, il modello multifattoriale moderno riconosce che la sindrome epatorenale con danno renale acuto (HRS-AKI) può coesistere con lesione tubulare, proteinuria o malattia renale cronica.⁵^,³⁴^,³⁵. A sostegno di ciò, la presenza di danni strutturali, come la nefropatia da cast biliari e l'elevazione di biomarcatori di danno tubulare quali la NGAL, giustifica una valutazione accurata di un possibile danno strutturale sovrapposto, senza implicare una transizione inevitabile³^,³⁶.
Evoluzione della nomenclatura
La concezione dell'HRS ha subito un'evoluzione nel corso di quasi due secoli. Nel XIX secolo, le prime osservazioni descrivevano una disfunzione renale in pazienti affetti da malattia epatica, evidenziando modificazioni strutturali minime all'autopsia e utilizzando termini descrittivi come «bile nephrosis»⁸^,³⁷^,³⁸. All'inizio degli anni 20^th secolo, emersero termini volti a classificare la condizione in base al decorso clinico, e "sindrome epatorenale" divenne un termine generico, a volte applicato in modo ambiguo, per indicare il danno renale correlato al fegato³⁹^,⁴⁰^,⁴¹^,⁴². Per l'interpretazione clinica, queste prime osservazioni forniscono un contesto, ma i punti di riferimento rilevanti per le decisioni iniziano con gli sforzi di definizione condivisa a Sassari nel 1978 e con i criteri del Club Internazionale sull'Ascite del 1994–1996⁶^,⁸.
Un cambiamento fondamentale verso la standardizzazione avvenne nel 1996, quando il Club Internazionale sull'Ascite (ICA) introdusse la classificazione seminale in tipo 1 a progressione rapida (HRS-1) e tipo 2 a progressione lenta (HRS-2).⁶Tuttavia, l'allineamento con la pratica nefrologica internazionale ha portato a un'ulteriore evoluzione nel XXI secolo. Il consenso ICA del 2015 si è esplicitamente allineato ai criteri di Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). La motivazione principale alla base della rinomina di HRS-1 in HRS-AKI era quella di facilitare la gestione precoce dell'insufficienza renale acuta (AKI), concentrandosi su variazioni flessibili e dinamiche della creatinina sierica, piuttosto che attendere che i pazienti raggiungano soglie tardive e statiche.⁹^,⁴³. Successivamente, la nomenclatura è stata ampliata per includere la sindrome epatorenale - Malattia Renale Acuta (HRS-AKD) e la sindrome epatorenale - Malattia Renale Cronica (HRS-CKD), definendo fenotipi basati su tempo e durata piuttosto che su un continuum indefinito¹^,⁷È importante sottolineare che la moderna definizione di HRS non-AKI (HRS-NAKI) non costituisce un equivalente completo dell’HRS-2 tradizionale, a causa di persistenti controversie tra le diverse linee guida delle organizzazioni. Inoltre, l’assenza di codici specifici nella Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD) per l’HRS-NAKI ha ostacolato la raccolta di statistiche epidemiologiche adeguate, poiché la maggior parte degli studi precedenti si è storicamente concentrata quasi esclusivamente sull’HRS-1/HRS-AKI. La motivazione pratica era quella di evitare di attendere il raggiungimento di un valore fisso tardivo di creatininemia, permettere una considerazione più precoce dei vasocostrittori e descrivere un’insufficienza epatica persistente oltre l’episodio di AKI, utilizzando i criteri HRS-AKD e HRS-CKD.¹^,⁹.
Evoluzione dei criteri diagnostici
I criteri diagnostici per la SHP si sono evoluti attraverso tre fasi fondamentali, passando da soglie statiche esclusive a una valutazione dinamica inclusiva, riflettendo la crescente comprensione della sua fisiopatologia (Figura 1). Le revisioni hanno migliorato la pratica sostituendo una soglia fissa tardiva con un parametro dinamico, chiarificando quando è necessaria la valutazione del volume e consentendo esplicitamente la presenza concomitante di danno renale, anziché richiedere una diagnosi esclusivamente escludente¹^,⁹.
Fase fondativa (1978–2007): I criteri ICA del 1996 rappresentarono un punto di riferimento per la loro specificità, basandosi su una soglia fissa di creatinina sierica (sCr)>1,5 mg/dL) ed esclusione rigorosa di altre cause di insufficienza renale. Sebbene specifico, questo approccio presentava il rischio di sottodiagnosi nei pazienti con massa muscolare di base ridotta, come quelli con cirrosi avanzata e sarcopenia⁶.
Trasformazione dinamica (2012–2015): L'adozione dei criteri KDIGO per l'insufficienza renale acuta ha rivoluzionato la diagnosi concentrandosi sul cambiamento acuto⁴³L'algoritmo ICA del 2015 prevedeva la sospensione del diuretico più albumina a 1 g/kg/die (massimo 100 g/die) per 2 giorni⁹Il consenso ADQI-ICA 2024 non richiede più la somministrazione sistematica di albumina per 48 ore. Quando lo stato di volume è incerto, è consentito un test di carico con 250–500 mL di cristalloide oppure 1–1,5 g/kg di albumina al 20%–25%, seguito da una rivalutazione entro 24 ore; l'albumina viene evitata o interrotta in caso di sovraccarico di volume.¹.
Affinamento del fenotipo (2019–2024) e sfide attuali: le classificazioni recenti utilizzano criteri temporali e di durata espliciti per definire l'HRS-AKI, l'HRS-AKD e l'HRS-CKD, ampliando i fenotipi riconosciuti senza sostituirli con un continuum impreciso¹. Sebbene questo schema sia concettualmente solido, introduce significative sfide diagnostiche e gestionali a lungo termine. Espandere l'attenzione oltre la HRS-AKI richiede una valutazione accurata degli esiti a lungo termine della HRS-AKD e della HRS-CKD, in particolare per quanto riguarda le implicazioni sulla candidabilità al trapianto combinato fegato-rene, poiché un'insufficienza renale prolungata e non risolta influenza pesantemente la sopravvivenza post-trapianto. Questo rappresenta un passaggio da una costruzione prevalentemente esclusiva a una diagnosi basata su criteri inclusivi, che può coesistere con altri segnali di danno renale.¹.
Un notevole progresso in questa epoca è rappresentato dallo studio di biomarcatori urinari e ematici, tra cui la NGAL, l'interleuchina-18 (IL-18), la proteina legante gli acidi grassi di tipo epatico (L-FABP) e la cistatina C. Questi marcatori possono fornire segnali clinici precoci rispetto alla ritardata variazione della creatinina sierica (sCr) e offrire informazioni prognostiche.⁴⁴^,⁴⁵^,⁴⁶La cistatina C è particolarmente utile come parametro aggiuntivo quando la creatinina è sottostimata a causa di sarcopenia o bassa massa muscolare, anche se l'interpretazione rimane influenzata da infiammazione e altri fattori non legati al GFR.¹⁶^,¹⁷. Distinguere l'HRS-AKI dalla lesione tubulare acuta rimane difficile poiché i fenotipi si sovrappongono. Studi prospettici sostengono un fenotipaggio aggiuntivo e la prognosi, ma nessun valore soglia di biomarcatori universalmente validato consente di diagnosticare autonomamente l'HRS-AKI o di indirizzare il trattamento con vasocostrittori.⁴^,¹⁶^,¹⁷.

2. Prevenzione e gestione dell'HRS

HRS-AKI, HRS-AKD e HRS-CKD sono fenotipi espliciti basati su tempo e durata. L'HRS-AKI soddisfa i criteri dinamici di AKI entro 7 giorni. L'HRS-AKD descrive una disfunzione renale che persiste da 7 a 90 giorni, inclusa l'AKI persistente o una disfunzione non-AKI con un'eGFR inferiore a 60 mL/min/1.73 m², una riduzione dell'eGFR di almeno il 35% o un aumento dell'sCr superiore al 50% in assenza di una causa primaria alternativa più forte. L'HRS-CKD indica una disfunzione che persiste oltre i 90 giorni, convenzionalmente con un'eGFR inferiore a 60 mL/min/1.73 m²¹^,⁷. Studi osservazionali indicano che l'AKI è comune nei pazienti ricoverati con cirrosi e che una percentuale significativa progredisce verso AKD o CKD⁴⁷^,⁴⁸.

Prevenzione e stratificazione del rischio
Le strategie di prevenzione sono articolate e mirano a pazienti ad alto rischio e a specifici eventi precipitanti. La Tabella 1 riassume contesti clinici riconosciuti, eventi precipitanti, azioni raccomandate e i limiti delle evidenze disponibili per ciascuno, distinguendo la prevenzione nella cirrosi con ascite dalla valutazione e dal trattamento dopo lo sviluppo di IAR¹^,¹⁰^,⁴⁹. Evidenze recenti hanno messo in discussione diversi approcci profilattici tradizionali. Ad esempio, sebbene l'albumina endovenosa sia essenziale per prevenire la SRS dopo una peritonite batterica spontanea (SBP), il suo utilizzo routinario nelle infezioni batteriche non-SBP manca di un chiaro beneficio clinico⁵⁰^,⁵¹. Inoltre, somministrare albumina esclusivamente per correggere un'ipoalbuminemia grave in assenza di indicazioni acute non offre vantaggi evidenti in termini di sopravvivenza e potrebbe aumentare il rischio di eventi avversi legati al sovraccarico di volume⁵²^,⁵³^,⁵⁴. Inoltre, il valore clinico della profilassi antibiotica primaria per la SBP rimane altamente controverso a causa del crescente rischio di selezione di microrganismi multiresistenti, suggerendo che i potenziali danni potrebbero superare i benefici in popolazioni non selezionate con ascite a basso contenuto proteico⁵⁵^,⁵⁶. Al contrario, la pentossifillina non è più raccomandata per questa indicazione poiché si è dimostrata inefficace nell'epatite alcolica acuta⁵⁷. Per integrare queste variabili cliniche articolate in un flusso di lavoro dinamico e applicabile, modelli predittivi emergenti basati sull'intelligenza artificiale e sul machine learning vengono sempre più incrociati con questi fattori di rischio, mostrando una promettente capacità discriminatoria in dataset retrospettivi ma richiedendo validazione esterna e studi sull'impatto sugli esiti prima di un uso clinico routinario⁵⁸.
Trattamento
L'algoritmo di intervento (Figura 2) inizia con la conferma dinamica dell'IAR, la valutazione dello stato di volume, il controllo delle infezioni, la revisione della terapia farmacologica, l'analisi delle urine e l'imaging quando indicato, nonché la valutazione per lesioni renali concorrenti o coesistenti. Il coinvolgimento di un team multidisciplinare (MDT) supporta ma non sostituisce decisioni tempestive al letto del paziente e una comunicazione precoce con il centro trapianti¹.
Terapia farmacologica: Il pilastro del trattamento consolidato della SRS-IAR rimane la terapia con vasocostrittori combinata con albumina al 20%–25%. La terlipressina è la terapia farmacologica di prima linea nella maggior parte delle regioni¹^,¹⁰. Nello studio CONFIRM, l'endpoint prespecificato di inversione verificata della SRS si è verificato nel 32% dei pazienti trattati con terlipressina e nel 17% dei pazienti trattati con placebo¹¹. Tuttavia, il recupero renale non si traduce necessariamente in un miglioramento della mortalità; gli studi REVERSE e OT-0401 hanno dimostrato un beneficio sulla funzione renale senza un vantaggio definitivo in termini di sopravvivenza globale¹²^,¹³. Vecchi algoritmi diagnostici prevedevano l'uso di albumina a 1 g/kg/die (massimo 100 g/die) per 2 giorni. Il consenso attuale sconsiglia una prova obbligatoria di 48 ore e raccomanda l'inizio tempestivo della terlipressina con albumina al 20%–25% giornaliera, solitamente 20–40 g/die, adattata allo stato di volume e sospesa in caso di insorgenza di edema polmonare o sovraccarico di liquidi¹^,⁹.
La risposta al trattamento guida l'escalation della dose e la rivalutazione diagnostica. La noradrenalina endovenosa rappresenta un'alternativa in ambito di terapia intensiva quando la terlipressina non è disponibile o non è adatta, ma le evidenze comparative non ne dimostrano la superiorità né supportano un passaggio routinario in assenza di risposta precoce⁹^,²³^,⁵⁹. La MAP dovrebbe essere personalizzata. Lo studio TARGET-C ha confrontato obiettivi di MAP di 80–85 e 60–65 mmHg nella cirrosi con shock settico, non nella SRS-IAR, e pertanto non giustifica un obiettivo assoluto universale per la SRS-IAR⁶⁰. In un'analisi post-hoc con terlipressina, ogni aumento di 5 mmHg nella MAP variabile nel tempo era associato a un maggiore rischio di inversione completa della SRS; un aumento di almeno 5 mmHg può quindi essere seguito come segnale pratico di risposta, ma non costituisce una soglia di titolazione universalmente validata⁶¹. L'infusione continua di terlipressina potrebbe ridurre la dose cumulativa e gli effetti avversi rispetto alla somministrazione in bolo, sebbene gli studi disponibili siano ancora limitati⁶²^,⁶³. Complicanze ischemiche e respiratorie richiedono una selezione e un monitoraggio accurati, specialmente in presenza di ACLF grave, ipossia basale o punteggio MELD elevato⁶⁴^,⁶⁵.
Trapianto epatico (LT): Il trapianto epatico è l'unico trattamento curativo sia per la SRS che per la malattia epatica sottostante. La funzione renale post-trapianto migliora spesso in modo significativo, sebbene alcuni pazienti con disfunzione renale pre-trapianto prolungata possano presentare lesioni irreversibili che richiedono un supporto renale continuo⁶⁶. Per questi pazienti, può essere considerato un trapianto combinato di fegato e rene, sebbene i criteri di selezione rimangano complessi⁹. Le evidenze devono essere interpretate con equilibrio: il LT ha migliorato la sopravvivenza nei pazienti con SRS di tipo 1 trattati, i risponditori alla terlipressina in una coorte osservazionale hanno mostrato esiti renali e legati al trapianto migliori, e l'uso pre-trapianto di terlipressina nelle analisi di CONFIRM era associato a minor necessità di terapia di sostituzione renale (RRT) dopo il LT; tuttavia, questi risultati non dimostrano che la risposta biochimica da sola determini la sopravvivenza o l'accesso all'assegnazione dell'organo¹⁴^,¹⁵^,⁶⁸^,⁶⁹. La KALT può preservare l'accesso al trapianto renale per pazienti sottoposti a LT isolato ma con disfunzione renale grave persistente, evitando al contempo un SLKT iniziale non necessario in casi di SRS potenzialmente reversibili; i suoi limiti includono la persistenza della morbosità legata all'insufficienza renale e la dipendenza dall'idoneità secondo le politiche e dalla disponibilità di organi. Un abstract presentato a una conferenza post-safety-net nel 2025 ha confrontato KALT con trapianto renale isolato (KTA) e SLKT fornendo dati aggiornati sugli esiti, ma il formato solo abstract richiede un'interpretazione cauta⁶⁷. Il tipo, la durata e la gravità della lesione renale pre-trapianto aiutano anche a stimare il rischio di disfunzione renale prolungata post-LT e a guidare la valutazione tra LT isolato e SLKT¹⁸^,¹⁹^,²⁰^,²¹.
Terapie di supporto: Il ruolo della derivazione portosistemica intraepatica transgiugulare (TIPS) nella SRS è incerto e non è raccomandata come terapia primaria; una revisione Cochrane del 2024 ha riscontrato evidenze di alta qualità insufficienti per confermarne il beneficio⁷⁰^,⁷¹. La RRT è utilizzata principalmente come ponte verso il trapianto o per gestire complicanze gravi (ad esempio acidosi refrattaria, iperkaliemia) in pazienti non responsivi alla terapia medica. Nei pazienti non candidabili al trapianto, la RRT non ha mostrato un chiaro vantaggio in termini di sopravvivenza globale e dovrebbe essere considerata sulla base di una discussione individualizzata sugli obiettivi di cura piuttosto che essere presentata come categoricamente inefficace⁷².
Le linee guida internazionali devono essere confrontate nel contesto della loro pubblicazione. La linea guida del 2018 dell'European Association for the Study of the Liver (EASL) e le indicazioni del 2021 dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) si basavano su flussi diagnostici ICA precedenti, mentre il consenso ADQI-ICA del 2024 elimina il requisito obbligatorio di 48 ore di albumina e raccomanda l'inizio tempestivo di terlipressina più albumina dopo la conferma della SRS-IAR. Queste differenze riflettono più la cronologia, la disponibilità dei farmaci e il contesto del sistema sanitario che un semplice disaccordo tra EASL e AASLD¹^,⁹^,¹⁰^,⁷³.

3. Controversie irrisolte e prospettive per la gestione di precisione

Il «paradosso della terlipressina» e la priorità nel trapianto di fegato
Una domanda clinicamente rilevante ma ancora irrisolta riguarda l’impatto del miglioramento della creatininemia sierica (sCr) associato alla terlipressina sull’assegnazione basata sul punteggio MELD. In una coorte monocentrica di 82 pazienti, 43 (52%) hanno risposto alla terlipressina associata all’albumina; i risponditori hanno mostrato una sopravvivenza libera da trapianto a 30 giorni più elevata (60% vs. 33%), un’attesa mediana più lunga prima del trapianto di fegato (LT) (37 vs. 17 giorni) e un punteggio MELD inferiore al momento del trapianto (23 vs. 29)¹⁴. Anche i punteggi del Modello per la Malattia Epatica allo Stadio Terminale con sodio (MELD-Na) sono diminuiti, ma queste associazioni non dimostrano un accesso ridotto al trapianto (Figura 3A). Al contrario, un’analisi post-hoc selezionata dello studio CONFIRM ha rilevato un’incidenza simile di trapianto con terlipressina e placebo al giorno 30 (19% vs. 21%), al giorno 60 (26% vs. 24%) e al giorno 90 (28% vs. 25%; tutti P>0,70), nonostante una riduzione maggiore del punteggio MELD con terlipressina¹⁵. Le evidenze supportano una tempestiva coordinazione con il centro trapianti e un monitoraggio consapevole delle linee guida, piuttosto che l’affermazione categorica che la terlipressina riduca inevitabilmente l’accesso al trapianto. Vanno inoltre considerate le associazioni con una minore necessità di terapia sostitutiva renale post-LT e con esiti favorevoli dopo il trapianto⁶⁸^,⁶⁹.
Navigare nella «zona grigia»: MELD versus CLIF-C ACLF
Nel contesto clinico attuale, alcuni pazienti con sindrome epatorenale (HRS) rientrano in una «zona grigia» prognostica in cui il punteggio MELD potrebbe non riflettere pienamente il rischio a breve termine. Il punteggio CLIF-C ACLF combina età, conta dei globuli bianchi e valutazione degli organi secondo il Chronic Liver Failure Consortium per stimare la mortalità a breve termine nell’ACLF; potrebbe risultare superiore al MELD in alcune coorti di pazienti in terapia intensiva, ma non può sostituire universalmente il sistema di assegnazione²²^,⁷⁴. Un rapporto proveniente da un programma urgente di donazione da vivente ha osservato un miglioramento degli esiti in coorti di pazienti gravemente malati con ACLF⁷⁵. Poiché queste evidenze sono osservazionali e specifiche per il centro, supportano un’identificazione e un invio tempestivi, ma non dimostrano che il programma stesso abbia causato la differenza di sopravvivenza. Il CLIF-C ACLF tiene conto dell’infiammazione dinamica e del fallimento multiorgano che il MELD non considera, mentre il ReMELD-Na (Figura 3C) riduce il peso relativo della creatininemia nella regione Eurotransplant; entrambi richiedono un’interpretazione specifica per ciascuna politica e nessuno dei due determina autonomamente il trapianto⁷⁴^,⁷⁶.
Controversie relative alla TSR pre-trapianto, al trapianto combinato fegato-rene (SLKT) e alla rete di sicurezza KALT
Il momento e la durata della terapia sostitutiva renale (TSR) pre-trapianto possono fornire informazioni sul potenziale di recupero renale e sulla pianificazione del trapianto, anche se la TSR rimane indicata per le complicanze potenzialmente letali e come ponte al trapianto. Una disfunzione prolungata può indicare un danno più persistente, ma non esiste una stima validata per giorno di danno renale irreversibile, e la durata non deve essere interpretata isolatamente⁷⁷. Secondo le Politiche OPTN in vigore dal 1° agosto 2025, sezione 9.9 e Tabella 9-17, l’idoneità medica per il trapianto combinato fegato-rene (SLKT) negli adulti include: malattia renale cronica (CKD) con GFR ≤60 mL/min per più di 90 giorni consecutivi associata a dialisi oppure GFR o clearance della creatinina ≤30 mL/min; danno renale acuto (AKI) sostenuto con dialisi almeno una volta ogni 7 giorni oppure GFR o clearance della creatinina ≤25 mL/min almeno una volta ogni 7 giorni negli ultimi 6 settimane; oppure specifiche malattie metaboliche¹⁸^,¹⁹. I riceventi di solo trapianto di fegato con disfunzione renale grave e persistente possono rientrare nella rete di sicurezza KALT (Figura 3B). Il tipo, la durata, la gravità del danno renale, l’imaging, la proteinuria e l’andamento funzionale devono essere integrati con i criteri di politica, piuttosto che essere considerati come un obbligo autonomo¹⁸^,¹⁹^,²⁰^,²¹.
Danno renale funzionale e strutturale nella sindrome epatorenale (HRS)
Un dibattito fondamentale riguarda ancora la natura esatta del danno renale nella sindrome epatorenale. Le definizioni tradizionali caratterizzano rigorosamente l’HRS come una sindrome «puramente funzionale», senza danno strutturale. Tuttavia, evidenze anatomo-patologiche di nefropatia da casti biliari in caso di grave insufficienza epatica dimostrano che un danno renale strutturale può coesistere con un fenotipo HRS; ciò non dimostra però che ogni paziente con HRS-AKI presenti tale lesione³. Il paradigma attuale considera l’HRS-AKI come un fenotipo definito da criteri, che può coesistere con un danno tubulare derivante da alterazioni emodinamiche, tossicità da bilirubina, infiammazione, infezione o altri fattori lesivi; non presuppone un’evoluzione inevitabile dalla disfunzione funzionale alla necrosi tubulare¹^,³^,⁴^,⁷⁷. Sebbene biomarcatori innovativi come la NGAL siano stati ampiamente studiati per distinguere la necrosi tubulare acuta (ATN) dall’HRS-AKI, non esistono valori chiari e universalmente accettati in grado di discriminare definitivamente queste condizioni⁴^,⁷⁷. La medicina di precisione futura potrebbe integrare strumenti validati esternamente basati su biomarcatori e intelligenza artificiale per mappare continuamente queste variabili complesse, assicurando che le terapie siano personalizzate in base all’equilibrio tra danno funzionale e strutturale nel singolo paziente.
Considerazioni sulla pratica clinica reale
Nella nostra esperienza clinica reale presso l’Ospedale Jiuquan dell’Ospedale Popolare N.1 di Shanghai, un ospedale generale regionale, l’HRS-AKI viene spesso riconosciuta dopo emergenze o ricoveri urgenti. La rivalutazione seriale è altrettanto importante dell’etichetta iniziale. Il team curante rivede ripetutamente lo stato di idratazione, il controllo della fonte infettiva, l’esposizione a nefrotossici e diuretici, le analisi urinarie, lo stato respiratorio, la risposta emodinamica e le evidenze di danno renale strutturale, avviando nel contempo tempestivamente la comunicazione con il centro trapianti.
Un flusso di lavoro pratico di squadra multidisciplinare (MDT) integra epatologia o malattie infettive, nefrologia, terapia intensiva, farmacia ed esperti di trapianto, senza ritardare il trattamento urgente. In caso di sospetto HRS-AKI, miriamo a convocare le discipline rilevanti entro 24 ore e a rivalutare almeno giornalmente durante l’instabilità emodinamica o il trattamento attivo con vasocostrittori. Per i candidati sottoposti a TSR, la documentazione deve distinguere l’indicazione, l’esordio e la continuità della dialisi, i valori longitudinali del GFR o della clearance della creatinina, l’imaging renale e la proteinuria, nonché la motivazione per il trapianto di solo fegato, per il trapianto combinato fegato-rene (SLKT) o per un eventuale ricorso alla rete di sicurezza KALT. Il recupero biochimico, i punteggi prognostici e i biomarcatori forniscono informazioni utili ma non determinano autonomamente l’idoneità al trapianto¹⁸^,¹⁹^,²⁰^,²¹.

Conclusioni

La comprensione attuale del sindrome epatorenale (HRS) si è spostata dalla classificazione fissa HRS-1/HRS-2 verso fenotipi esplicitamente basati su tempo e durata: HRS-AKI, HRS-AKD e HRS-CKD. L'HRS dovrebbe essere riconosciuto come un fenotipo di disfunzione renale nella cirrosi avanzata con ascite, derivante da un'interazione tra disfunzione circolatoria, infiammazione sistemica, translocazione batterica, compromissione cardiaca e, in alcuni pazienti, lesione renale strutturale concomitante. Questo quadro favorisce una diagnosi precoce, una rapida valutazione dello stato di volume e dei fattori precipitanti, e un tempestivo trattamento con vasocostrittori insieme a albumina personalizzata una volta stabilito l'HRS-AKI. Il trapianto di fegato rimane il trattamento definitivo per i pazienti idonei, mentre la scelta tra trapianto epatico (LT) singolo, trapianto simultaneo di fegato e rene (SLKT) e trapianto renale dopo trapianto epatico (KALT) richiede una valutazione del tipo, durata, gravità e potenziale di recupero della lesione renale. Per questo motivo, la rivalutazione periodica, la precoce coordinazione con il centro trapianti e l'integrazione multidisciplinare sono fondamentali per una gestione personalizzata. Studi futuri dovrebbero validare la fenotipizzazione assistita da biomarcatori e intelligenza artificiale, migliorare la previsione del recupero renale e chiarire le strategie terapeutiche e di trapianto nei diversi fenotipi di HRS.

Linea temporale dei traguardi diagnostici e diagramma dei meccanismi dell'HRS-AKI; segnali emodinamici e strutturali.
Figura 1: Evoluzione storica dei criteri diagnostici e della fisiopatologia dell'HRS. (A) Una linea temporale dei principali traguardi diagnostici rilevanti per le decisioni cliniche, a partire dal consenso di Sassari del 1978 e dalle definizioni ICA del 1994–1996, fino all'integrazione dei criteri dinamici KDIGO nel 2012–2015, all'ampliamento fenotipico del 2019 e al quadro ADQI-ICA del 2024. (B) L'ipertensione portale e l'infiammazione sistemica portano a vasodilatazione splancnica, attivazione neuroumorale e ridotta perfusione renale; segnali prevalentemente funzionali e alterazioni strutturali coesistenti possono sovrapporsi nello stesso paziente, senza implicare un progressione inevitabile¹^,⁶^,⁹. Abbreviazioni: HRS = hepatorenal syndrome; ICA = International Club of Ascites; ADQI = Acute Disease Quality Initiative; KDIGO = Kidney Disease: Improving Global Outcomes; AKI = acute kidney injury; AKD = acute kidney disease; CKD = chronic kidney disease; sCr = serum creatinine. Schema originale creato dagli autori. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Diagramma di flusso del percorso terapeutico della cirrosi; processo di gestione dell'HRS-AKI e linee guida per la terlipressina.
Figura 2: Percorso di valutazione, trattamento e trapianto per l'HRS-AKI basato su evidenze. Un algoritmo decisionale che inizia con la conferma di AKI dinamico, la valutazione rapida dello stato di volume e dei fattori precipitanti, e l'esclusione di una causa primaria alternativa più probabile. Il ramo "No" indirizza verso il trattamento del fenotipo identificato con rivalutazioni seriali¹. Dopo la conferma di HRS-AKI, il flusso procede con terlipressina più albumina al 20%–25% personalizzata, valutazione seriale della risposta e della sicurezza, aggiustamento della dose e valutazione precoce per trapianto epatico. La noradrenalina rappresenta un'alternativa in terapia intensiva quando la terlipressina non è disponibile o non è adatta, ma non è un passaggio di routine dimostratamente superiore¹^,⁵⁹. Abbreviazioni: HRS-AKI = hepatorenal syndrome-acute kidney injury; sCr = creatinina sierica; MAP = pressione arteriosa media; ICU = unità di terapia intensiva; LT = trapianto epatico. Schema originale creato dagli autori. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Diagramma del processo di allocazione MELD che illustra la risposta della creatinina, i criteri pre-trapianto e i modelli prognostici.
Figura 3: Considerazioni sull'allocazione del trapianto e sulla strategia renale nell'HRS-AKI. (A) La riduzione della creatinina sierica (sCr) associata al terlipressin può abbassare il punteggio MELD, ma dati osservazionali e selezionati dello studio CONFIRM non mostrano un effetto uniforme sull'accesso al trapianto epatico (LT); tale effetto rimane dipendente dalle politiche adottate¹⁴^,¹⁵. (B) Il tipo, la durata e la gravità del danno renale influenzano la valutazione del recupero funzionale e l'idoneità al trapianto simultaneo di fegato e rene (SLKT); al momento non esiste una stima validata giornaliera del danno irreversibile, e vengono riassunti i criteri dell'OPTN e la rete di sicurezza KALT¹⁸^,¹⁹^,²⁰^,²¹. (C) Il punteggio CLIF-C ACLF potrebbe integrare il MELD nei pazienti con ACLF, mentre il ReMELD-Na rappresenta un modello emergente con minore peso attribuito alla creatinina; nessuno dei due modelli determina autonomamente l'idoneità al trapianto²²^,⁷⁶. Abbreviazioni: CLIF-C ACLF = Chronic Liver Failure Consortium Acute-on-Chronic Liver Failure; ReMELD-Na = refitted Model for End-Stage Liver Disease-sodium. Schema originale creato dagli autori. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Tabella 1: Prevenzione basata su evidenze e gestione precoce della disfunzione renale nella cirrosi con ascite. Un quadro basato su evidenze organizzato per contesto clinico riconosciuto, evento scatenante, azione raccomandata, fonte di supporto e limitazione delle evidenze. La tabella distingue le raccomandazioni supportate da linee guida per la prevenzione e la gestione precoce da proposte incerte o prive di supporto, e riassume il limitato beneficio dell'albumina di routine nelle infezioni non-SBP, la controversia riguardo alla profilassi antibiotica primaria per la peritonite batterica spontanea (SBP) e l'integrazione di modelli di intelligenza artificiale (AI) per la previsione dell'HRS-AKI imminente. Abbreviazioni: ACLF = insufficienza epatica acuta su cronica; SBP = peritonite batterica spontanea; MAP = pressione arteriosa media; MELD = Modello per l'insufficienza epatica allo stadio terminale; NGAL = lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili; L-FABP = proteina legante gli acidi grassi di tipo epatico; AI = intelligenza artificiale; AUROC = area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore. Cliccare qui per scaricare questa tabella.

Dichiarazioni

Gli autori non hanno conflitti di interessi da dichiarare.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto dal Progetto del Piano Tecnologico di Jiuquan (numero di concessione 2024MA 1039).

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