Articolo di ricerca

Farmacologia di rete, trascrittomica GEO e docking molecolare della Decozione Zhenwu con Polvere Wuling per lo scompenso cardiaco cronico

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11 settembre 2026

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1National Clinical Research Center for Traditional Chinese Medicine in Cardiovascular Diseases, Xiyuan Hospital

In questo articolo

Sommario

Questo studio integra il mappaggio dei bersagli basato su reti, i dati di espressione GEO e il docking per classificare i candidati associati alla combinazione Zhenwu-Wuling nell'insufficienza cardiaca cronica.

Abstract

La Decozione Zhenwu combinata con la Polvere Wuling è utilizzata nell'insufficienza cardiaca cronica (CHF), ma la sua base molecolare non è completamente definita. Abbiamo integrato il mappaggio delle target basato su reti, dati trascrittomici del Gene Expression Omnibus (GEO) e docking molecolare per individuare le target e le vie candidate più promettenti. I dati sui composti delle otto erbe sono stati ottenuti da database farmacologici e chimici e sottoposti a screening di composti e target. I geni associati alla CHF sono stati raccolti da sei risorse relative alla malattia e il loro sovrapposizione con le target della formula è stata analizzata mediante reti di interazione proteina-proteina (PPI) e analisi di arricchimento funzionale. Il dataset GSE5406 ha fornito dati di espressione miocardica da campioni con insufficienza e senza insufficienza. Il flusso di lavoro ha prodotto 89 composti selezionati, 314 target non ridondanti dei composti e 2.515 target associati alla CHF, con 143 geni condivisi. AKT1, IL6, TNF, SRC ed ESR1 hanno ottenuto i punteggi più elevati nella rete malattia-target. L'analisi dell'espressione ha identificato 1.348 geni differenzialmente espressi (DEG) e ha selezionato HSP90AA1 e STAT1 come candidati principali a livello trascrittomico. I termini arricchiti si sono raggruppati attorno a ipossia, circolazione, segnalazione legata al TNF, vie PI3K-Akt e MAPK. Il docking ha prodotto punteggi predittivi negativi per coppie rappresentative costituenti-target; il punteggio più negativo è stato osservato per STAT1 e alisol C (-9,2 kcal/mol). Questi risultati generano un'ipotesi computazionale verificabile e individuano candidati prioritari per la validazione sperimentale.

Introduzione

L'insufficienza cardiaca congestizia comprende un quadro eterogeneo derivante da anomalie miocardiche strutturali o funzionali. Tali alterazioni possono compromettere il riempimento ventricolare o l'eiezione sistolica e sono spesso accompagnate da congestione polmonare o sistemica. I sintomi tipici includono dispnea, affaticamento e ritenzione idrica1. Un'analisi retrospettiva dei dati cinesi del Global Burden of Disease dal 1990 al 2023 ha mostrato che la prevalenza nazionale dei nuovi casi di insufficienza cardiaca congestizia è aumentata del 208,4% nell'arco di tre decenni2.

Nella medicina tradizionale cinese (MTC), l'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) corrisponde all'edema cardiaco, al sindrome da dispnea e all'edema generalizzato. La sua patogenesi è comunemente descritta come un deficit alla radice e un eccesso nella ramificazione. La carenza di yin, yang e qi costituisce la base patologica sottostante, mentre l'accumulo interno di liquidi e la stasi del sangue rappresentano l'eccesso manifesto. Di conseguenza, il trattamento nella MTC pone l'accento sul riscaldamento del yang, sull'eliminazione dei liquidi ristagnanti, sul miglioramento della circolazione e sulla risoluzione della stasi.

L'uso combinato della Decozione Zhenwu e della Polvere Wuling rappresenta una strategia erboristica classica per la gestione clinica dell'insufficienza cardiaca cronica (CHF). La Decozione Zhenwu riscalda lo yang e promuove la diuresi, mentre la Polvere Wuling sostiene lo qi yang e regola il metabolismo dei liquidi. Insieme, le due formulazioni possono rafforzare lo yang ed eliminare l'umidità interna. Evidenze cliniche suggeriscono che questa combinazione possa alleviare i sintomi, migliorare gli indicatori della funzione cardiaca e rallentare il deterioramento dell'insufficienza cardiaca cronica3. Abbiamo innanzitutto mappato i costituenti delle formulazioni e i possibili bersagli per la CHF mediante farmacologia di rete, quindi abbiamo utilizzato il docking per ordinare le coppie costituente-bersaglio selezionate. Successivamente, profili di espressione derivati da GEO sono stati impiegati per collocare i candidati della rete in un contesto di malattia miocardica ed esaminare i percorsi a valle. Lo studio fornisce un quadro computazionale generatore di ipotesi per la selezione di candidati da sottoporre a successiva validazione sperimentale; tuttavia, non stabilisce l'efficacia clinica né un meccanismo validato.

Protocollo

This study analyzed public database resources and did not involve new human participants, human specimens, or animal experiments. All databases, web-based resources, software, analysis packages, visualization tools, molecular docking tools, and other computational resources used in this study, together with their details, are listed in the Table of Materials.

Formula composition and botanical provenance
The eight distinct crude drugs were aligned to current botanical and pharmacopoeial naming as follows: Aconiti Lateralis Radix Praeparata, the processed lateral root of Aconitum carmichaelii Debeaux; Poria, the sclerotium of Wolfiporia cocos (F.A.Wolf) Ryvarden & Gilb.; Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, the rhizome of Atractylodes macrocephala Koidz.; Paeoniae Radix Alba, the root of Paeonia lactiflora Pall.; Zingiberis Rhizoma Recens, the fresh rhizome of Zingiber officinale Roscoe; Alismatis Rhizoma, the rhizome of Alisma orientale (Sam.) Juzep.; Polyporus, the sclerotium of Polyporus umbellatus (Pers.) Fr.; and Cinnamomi Ramulus, the young twig of Cinnamomum cassia (L.) J.Presl. The prescription comprised 9 g Aconiti Lateralis Radix Praeparata, 12 g Poria, 9 g Paeoniae Radix Alba, 12 g Atractylodis Macrocephalae Rhizoma (stir-fried Atractylodes), 9 g Zingiberis Rhizoma Recens, 9 g Polyporus, 15 g Alismatis Rhizoma, and 6 g Cinnamomi Ramulus; the corresponding ratio was 3:4:3:4:3:3:5:2. Aconiti Lateralis Radix Praeparata was treated as processed material. This was an entirely in silico study: no decoction batch was prepared, purchased, chemically assayed, or administered. Manufacturer, lot number, batch-specific processing records, and voucher specimens are therefore not applicable; the gram amounts define the formula composition and relative ratio, not experimental exposure. Poria and Atractylodis Macrocephalae Rhizoma are shared by the two formulae. Botanical names and medicinal-part terminology were checked against the 2025 Pharmacopoeia of the People’s Republic of China4.

Screening and target prediction of active ingredients in Zhenwu Decoction and Wuling Powder
TCMSP was queried separately for compounds recorded for Zhenwu Decoction and Wuling Powder, including Aconiti Lateralis Radix Praeparata, Poria, Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, Paeoniae Radix Alba, Zingiberis Rhizoma Recens, Alismatis Rhizoma, Polyporus, and Cinnamomi Ramulus. Initial filtering required oral bioavailability (OB) of at least 30% and drug-likeness (DL) of at least 0.18. When a simplified molecular-input line-entry system (SMILES) record was unavailable, the corresponding structure was retrieved from a public chemical database. SMILES records were evaluated for physicochemical and drug-likeness properties. A compound passed the secondary filter when its molecular weight was ≤500, lipophilicity ≤5, hydrogen-bond donors ≤5, hydrogen-bond acceptors ≤10, at least three of the Lipinski, Ghose, Veber, Egan, and Muegge rule sets were positive, and predicted gastrointestinal absorption was high5. Eligible structures were subjected to target prediction, and only predictions with probability >0.02 were included in the target list. TCMSP and target-prediction records were combined at the herb-compound-target level, duplicate identifiers were collapsed, and gene names were standardized to official gene symbols.

Deduplication produced 646 candidate associations; 71 rows without a mapped official gene symbol were excluded, leaving 575 standardized associations. The independent herb-level integration yielded 314 nonredundant target genes. The compound and target screening criteria are supported by the TCMSP and SwissTargetPrediction source papers6,7.

Screening of disease targets for CHF
CHF-related gene entries were downloaded from GeneCards, OMIM, TTD, DisGeNET, DrugBank, and PharmGKB. The disease search used four phrases: heart failure, congestive heart failure, diastolic heart failure, and systolic heart failure. For GeneCards, entries with relevance scores below 0.20 were excluded. The six database-derived target sets were integrated after duplicate identifiers were removed, while preserving the source database for each record. All screened gene names were standardized to official gene symbols. The overlap between the formula and CHF target lists was visualized using a Venn diagram. The shared identifiers were treated as candidate formula-related targets for CHF.

TCMSP was searched on 7 February 2026; SwissTargetPrediction, GeneCards, OMIM, and DisGeNET on 10 February 2026; and PharmGKB, TTD, and DrugBank on 12 February 2026. Disease queries were entered as heart failure, congestive heart failure, heart failure, diastolic, and heart failure, systolic; the search was restricted to Homo sapiens where supported. Retrieved entries were standardized to official gene symbols before deduplication.

Construction of the protein-protein interaction (PPI) network and screening of core targets
The shared target identifiers were queried in STRING for PPI analysis. The query used Homo sapiens interactions and a confidence cutoff above 0.9. Isolated nodes were omitted, and the resulting STRING interaction data were used for network visualization and topological analysis. Candidate hubs were ranked by network topology. Betweenness, closeness, degree, and eigenvector centralities were calculated as network descriptors. Degree was the primary ranking variable, and the five highest-degree targets were retained as candidate hubs.

Official gene symbols were used for gene-level analyses, including AKT1, IL6, TNF, SRC, ESR1, BCL2, CASP3, PPARG, PTGS2, and MMP9; protein names are written in full only when needed for clarity. The initial PPI network contained 143 nodes and 584 interaction records before visualization-specific filtering; after network processing, the graph contained 143 nodes and 292 edges.

Construction of the drug-disease-component-target network
Once names were standardized, the network data were assembled and used to construct the drug-disease-component-target graph.

GO and KEGG enrichment analyses
The candidate CHF target list was submitted to Metascape for functional annotation and pathway enrichment analysis. The analysis was run for Homo sapiens. The raw p-value cutoff was set at 0.01, a minimum overlap of 3, and a minimum enrichment score of 1.5. GO bar charts and KEGG bubble plots were generated for visualization. The 143-gene input set was used for Gene Ontology biological-process (GO-BP), molecular-function (GO-MF), and KEGG enrichment analyses. The analysis thresholds were raw p < 0.01, minimum overlap 3, and minimum enrichment 1.58. The GO-CC analysis was based on a 60-gene hit list against a 30,230-gene library. Because this input differed from the 143-gene input used for the BP, MF, and KEGG analyses, the GO-CC results were reported separately and were not quantitatively pooled with the other categories.

Screening of heart failure-related targets based on the GEO database
The GSE5406 dataset9 was used for differential-expression analysis. The series included 210 myocardial samples: 108 with ischemic cardiomyopathy, 86 with idiopathic dilated cardiomyopathy, and 16 nonfailing donor controls. The GEO record identifies the platform as GPL96, the Affymetrix Human Genome U133A Array. The series matrix was already robust multi-array average (RMA)-normalized. Probes without matched SYMBOL annotations were removed after matching to the platform annotation, and rowSums(expression > 0.5) ≥ 3 was applied before limma fitting. Group levels were defined as Control, DCM, and ICM, with a no-intercept design matrix (~0 + group) and the contrasts (DCM+ICM)/2-Control, DCM-Control, and ICM-Control. Differential expression was defined as adjusted p value < 0.05 and |log2(Fold Change)| > 0.3. Because all samples were processed within one GEO series and no separate batch variable was available, no batch-correction term was introduced. Differential-expression results were visualized using heatmaps and volcano plots. DEGs were subjected to PPI analysis followed by network-based hub ranking. Docking and pose visualization were conducted for the selected targets and prescription compounds.

The GEO record identifies the platform as GPL96, the Affymetrix Human Genome U133A Array. Group levels were defined as Control, DCM, and ICM, with a no-intercept design matrix (~0 + group) and the contrasts (DCM+ICM)/2-Control, DCM-Control, and ICM-Control. The series matrix was already robust multi-array average (RMA)-normalized; probes with missing SYMBOL annotations were removed after matching to the platform annotation, and the code applies rowSums(expression > 0.5) ≥ 3 before limma fitting. Because all samples were processed within one GEO series and no separate batch variable was available, no batch-correction term was introduced.

Molecular docking verification
A three-dimensional PDB structure for each receptor was obtained from the RCSB Protein Data Bank. Protein structures were prepared by removing crystallographic waters and non-receptor ligands. Structure-data file (SDF) structures for the five highest-degree compounds were obtained from a public chemical database.

The receptor structures used for docking were AKT1/1H10 (chain A, 1.40 Å, 4IP), IL6/1ALU (chain A, 1.90 Å, TLA), TNF/1A8M (chain A, 2.30 Å, no co-crystallized ligand), SRC/1A09 (chain A, 2.00 Å, no ligand), ESR1/1A52 (chain A, 2.80 Å, EST), STAT1/1BF5 (chain A, 2.90 Å, no ligand), and HSP90AA1/3OWB (chain A, 2.05 Å, BSM). The center, box dimensions, and random seed were specified for each tested pair. The search boxes were defined to encompass the receptor for exploratory global docking.

Receptor and ligand files were prepared with the docking-preparation tools. Waters were deleted and polar hydrogens were added to receptor structures. SDF ligands were converted to PDB, then dehydrated and hydrogenated before PDBQT export. The prepared receptor-ligand files were assigned to the docking models. PDBQT files were loaded into AutoDock Vina. Vina runs were executed and scores were recorded. Scores below -5 kcal/mol were treated as comparatively more favorable and scores below -7 kcal/mol as more strongly predicted interactions10; these are not experimental thresholds. The three complexes with the best predicted scores were selected for visualization.

No search-depth or output-mode override was specified; therefore, the documented command-line defaults were used: exhaustiveness 8 and at most 9 modes. Pair-specific random seeds were used, and mode 1 (the best-scoring returned pose) was selected for representative visualization. The HSP90AA1 output-file assignment was confirmed because each mode-1 score matched the corresponding HSP90AA1 value in the docking-score matrix. Molecular dynamics simulations were not performed, so the scores are exploratory computational predictions only.

Risultati

Principi attivi e bersagli della Decozione Zhenwu combinata con la Polvere Wuling
Sono stati ottenuti i record costituenti-bersaglio per ciascuna erba. I corrispondenti numeri di bersagli per erba erano: Aconiti Lateralis Radix Praeparata, 178; Poria, 21; Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, 18; Paeoniae Radix Alba, 86; Zingiberis Rhizoma Recens, 127; Alismatis Rhizoma, 96; Polyporus, 4; e Cinnamomi Ramulus, 45. Dopo standardizzazione dei simboli ed eliminazione dei duplicati, l'insieme integrato relativo alla formula conteneva 314 geni bersaglio non ridondanti. L'assegnazione dell'erba per la diidrocapsaicina è riportata come assegnazione del database e non come conferma della provenienza botanica.

Acquisizione di target associati alla malattia scompensata cardiaca
Tra le sei risorse sulla malattia, sono stati raccolti 3.563 record grezzi di target associati alla scompensata cardiaca. La distribuzione è stata la seguente: 2.000 target da GeneCards, 973 da OMIM, 17 da PharmGKB, 83 da TTD, 459 da DisGeNET e 31 da DrugBank. La deduplicazione ha ridotto l'elenco a 2.515 target univoci associati alla scompensata cardiaca. Il confronto tra le due liste di target ha identificato 143 target comuni tra i geni associati alla scompensata cardiaca e i target della Decozione di Zhenwu combinata con la Polvere Wuling, come mostrato in Figura 1.

Costruzione della rete PPI
Il grafo PPI risultante era composto da 143 nodi e 292 archi (grado medio, 4,08). I cinque nodi con grado più elevato erano AKT1, TNF, IL6, SRC ed ESR1. Questi nodi sono stati mantenuti come hub candidati per l'analisi formula-CHF (Figura 2). In questa analisi, gli hub candidati sono stati prioritizzati in base al grado all'interno della rete specificata. L'elevata connettività è stata utilizzata per la selezione dei candidati e non è stata interpretata come prova di importanza causale o di efficacia terapeutica.

Analisi della rete farmaco-malattia-componente-target
Il grafo finale comprendeva 384 nodi e 615 collegamenti. Qui, il grado del nodo è definito come il numero di collegamenti direttamente connessi. Tabella 1 riporta i primi dieci target ordinati in base al valore del grado nella rete farmaco-malattia-componente-target composta da 384 nodi e 615 collegamenti; la rete PPI composta da 143 nodi e 292 collegamenti è riportata separatamente in Figura 2. Figura 3 mostra il corrispondente grafo farmaco-malattia-componente-target. Nel grafo della rete, esagoni regolari rappresentano i componenti attivi dei singoli medicinali a base di erbe, mentre i rombi rappresentano i target terapeutici dei farmaci.

Analisi dell'arricchimento GO
È stata eseguita un'analisi Gene Ontology sui 143 bersagli condivisi. L'analisi ha identificato 1.647 termini relativi ai processi biologici (BP) e 188 termini relativi alle funzioni molecolari (MF); il pannello relativo al componente cellulare (CC) è stato mantenuto descrittivo, come spiegato di seguito. Tutti i termini arricchiti sono stati ordinati in base al valore -log10(p) in ordine decrescente e sono stati selezionati i primi dieci termini per ciascuna categoria GO per la visualizzazione. I termini BP sono risultati principalmente arricchiti nei processi di risposta cellulare all'ipossia, risposta alla diminuzione dei livelli di ossigeno, circolazione sanguigna, risposta a variazioni dei livelli di ossigeno e processi del sistema circolatorio. Il pannello descrittivo CC ha mostrato caveole, lume dei granuli ricchi di ficolina-1, zattere lipidiche della membrana plasmatica, microdomini della membrana e lume endocrino; non vengono riportate statistiche a livello di riga per CC. I termini MF hanno riguardato principalmente il legame con proteine scaffold, la regolazione dell'attività della tirosina chinasi proteica, il legame con l'eme e la regolazione dell'attività della chinasi proteica. I primi dieci termini arricchiti per ciascuna categoria GO sono stati visualizzati in Figura 4. Poiché l'analisi GO-CC ha utilizzato una dimensione dell'input diversa rispetto all'analisi BP/MF/KEGG basata sui 143 geni, le categorie sono state riportate separatamente e non sono state raggruppate in modo quantitativo.

Analisi dell'arricchimento KEGG
È stata eseguita un'analisi KEGG sui 143 geni target condivisi. I percorsi maggiormente arricchiti sono risultati essere MAPK, PI3K-Akt, percorsi correlati al cancro, percorsi di infezione virale, tubercolosi, influenza A, AGE-RAGE, lipidi/aterosclerosi e morbillo (Figura 5).

Selezione dei geni differenzialmente espressi per lo scompenso cardiaco basata sul database GEO
È stato effettuato un interrogazione del database GEO utilizzando il termine "heart failure"; quindi è stato utilizzato il pacchetto limma in R per confrontare i gruppi con scompenso e senza scompenso. I criteri di selezione sono stati impostati con un valore di p corretto < 0,05 e |log2(Rapporto di Espressione)| > 0,3. L'analisi ha identificato 1.348 geni differenzialmente espressi, di cui 568 risultati sovraespressi e 780 sottoespressi. Un diagramma a vulcano ha mostrato i risultati dell'espressione differenziale, mentre una mappa termica ha illustrato il profilo di espressione nei due gruppi (Figura 6, Figura 7).

I geni differenzialmente espressi (DEG) sono stati innanzitutto incrociati con geni associati a malattie recuperati da database di malattie, ottenendo 407 geni di malattia sovrapposti. Questi geni sono stati poi incrociati con geni bersaglio di farmaci, ottenendo 18 geni in comune. L'analisi PPI dei 18 geni ha generato una rete con 18 nodi e 10 interazioni. Tra tutti i nodi, HSP90AA1 e STAT1 presentavano i valori di grado più elevati. I due candidati principali a livello trascrittomica sono stati sottoposti a docking con cinque composti prioritari: β-sitosterolo, alisol C, benzoylnapellina, diidrocapsaicina e kaempferolo. I punteggi Vina risultanti erano negativi in tutte le coppie testate; STAT1 con alisol C ha prodotto il valore più negativo (-9,2 kcal/mol), e ogni coppia derivata da GEO ha ottenuto un punteggio inferiore a -5 kcal/mol. Questi valori rappresentano previsioni comparative di docking e non stabiliscono affinità, attività o effetti biologici.

Risultati del docking molecolare
Il docking è stato utilizzato per confrontare i costituenti prioritari con gli hub associati all'insufficienza cardiaca (CHF) ottenuti dalle analisi di rete e GEO. Questi includono AKT1, IL6, TNF, SRC ed ESR1 derivati dall'analisi del database delle malattie, nonché i geni hub identificati tramite GEO, HSP90AA1 e STAT1. La procedura di docking è descritta nella sezione Protocollo. Tabella 2 riassume la matrice dei punteggi predetti per i composti prioritari e le relative proteine bersaglio associate alla CHF provenienti da entrambe le fonti analitiche. L'alisolo C ha ottenuto un punteggio più negativo di -7 kcal/mol con AKT1 e SRC, mentre la benzoilnapellina ha superato la stessa soglia descrittiva per TNF, AKT1 e SRC. Tutte le coppie hub-composto derivate da GEO hanno ottenuto punteggi inferiori a -5 kcal/mol. Tra tutte le coppie ligando-bersaglio, STAT1 ha mostrato il punteggio più negativo con l'alisolo C (-9,2 kcal/mol) e con la benzoilnapellina (-8,7 kcal/mol), indicando i punteggi predetti più bassi tra i complessi testati, non l'affinità sperimentale.

DISPONIBILITÀ DEI DATI:
In questo studio sono stati analizzati dati disponibili pubblicamente. La serie trascrittomica GSE5406 è disponibile presso l'NCBI Gene Expression Omnibus (GEO) con il numero di accessione GSE5406. Tutti i dati generati e conservati dallo studio e i record di analisi sono forniti nella cartella supplementare dei dati grezzi (File Supplementare 1). Essa contiene la verifica dei composti e dei bersagli, i dati sorgente dei bersagli, i file della rete PPI, i dati di arricchimento verificati, il codice di analisi di GSE5406, gli input, output, parametri e log del docking, le visualizzazioni del docking e l'elenco dei file con le relative legende.

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Figura 1: Diagramma di Venn dei bersagli farmacologici e delle malattie. La regione blu rappresenta i bersagli della Decozione Zhenwu combinata con la Polvere Wuling, la regione gialla rappresenta i bersagli associati all'insufficienza cardiaca congestizia (CHF), e la regione sovrapposta rappresenta i 143 bersagli condivisi. I numeri indicano il numero di bersagli e le percentuali. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

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Figura 2: Rete di interazioni proteina-proteina (PPI). Il colore e la dimensione dei nodi rappresentano il grado, con nodi più grandi e di colore rosso più scuro che indicano target con grado maggiore. I collegamenti tra i nodi (archi) in grigio rappresentano interazioni PPI ad alta affidabilità. I nodi isolati non sono mostrati. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

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Figura 3: Rete farmaco-malattia-componente-target. I colori dei nodi identificano i otto gruppi di erbe; le forme dei nodi distinguono erbe, componenti e target; le dimensioni dei nodi rappresentano il grado; i bordi grigi rappresentano le associazioni erba-componente e componente-target. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

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Figura 4: Analisi di arricchimento GO. Le barre verdi, arancioni e viola rappresentano rispettivamente il processo biologico (BP), il componente cellulare (CC) e la funzione molecolare (MF). L'altezza delle barre indica il punteggio di arricchimento e vengono mostrati i primi dieci termini per ogni categoria. L'analisi di CC ha utilizzato un elenco di 60 geni identificati, mentre le analisi di BP e MF hanno utilizzato l'input condiviso di 143 geni; pertanto, le categorie sono presentate in forma descrittiva e non sono raggruppate in modo quantitativo. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

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Figura 5: Analisi di arricchimento KEGG. La posizione dei punti indica il rapporto di arricchimento, la dimensione dei punti indica il numero di geni, e il colore rappresenta -log10(p), con colori più caldi che indicano valori di p più bassi. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

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Figura 6: Diagramma a vulcano dei geni differenzialmente espressi. I punti rossi rappresentano i geni upregolati e i punti blu rappresentano i geni downregolati alle soglie indicate. L'asse verticale è -log10(valore di p aggiustato), l'asse orizzontale è log2(Rapporto di variazione), e le linee tratteggiate indicano un valore di p aggiustato < 0,05 e |log2(Rapporto di variazione)| > 0,3. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

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Figura 7: Mappa termica dei DEG. La mappa termica mostra i primi 50 DEG; il rosso e il blu indicano rispettivamente un'espressione relativamente più alta e più bassa, dopo la normalizzazione per riga. L'annotazione superiore identifica i gruppi di controllo, miocardiopatia idiopatica e miocardiopatia ischemica. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Nome della proteinaSimbolo del geneGrado
Chinasi 1 della serina/treonina AKTAKT194
Interleuchina-6IL691
Fattore di necrosi tumoraleTNF91
Proto-oncogene SRC, tirosina chinasi non recettorialeSRC78
Recettore degli estrogeni 1ESR177
Linfoma/leucemia delle cellule B 2BCL274
Caspasi 3CASP372
Recettore gamma attivato dal proliferatore dei perossisomiPPARG70
Sintasi 2 della prostaglandina-endoperossidoPTGS269
Metalloproteasi della matrice 9MMP968

Tabella 1: Geni principali e valori di grado. I valori di grado provengono dalla rete farmaco-malattia-componente-target composta da 384 nodi e 615 collegamenti, non dalla rete PPI separata composta da 143 nodi e 292 collegamenti. Vengono utilizzati i simboli ufficiali dei geni.

Gene bersaglioβ-sitosteroloAlisol CBenzoylnapellinaDihydrocapsaicinaKaempferolo
AKT1-6.2-7.0-7.2-4.8-5.9
IL6-5.7-6.6-6.1-4.0-4.6
TNF-5.5-6.8-7.6-5.0-6.3
SRC-5.2-8.0-8.0-5.6-6.9
ESR1-3.2-6.7-7.9-4.3-3.2
STAT1-6.1-9.2-8.7-5.3-8.6
HSP90AA1-6.4-6.9-7.1-5.4-7.3

Tabella 2: Punteggi di docking molecolare. I valori sono punteggi di docking predetti in kcal/mol; valori più negativi indicano pose predette più favorevoli all'interno di questa esecuzione e non stabiliscono affinità biologica o attività.

File supplementare 1: Cartella con dati grezzi supplementari. Cliccare qui per scaricare questo file.

Discussione

L'insufficienza cardiaca cronica richiede un trattamento clinico a lungo termine e spesso comporta regimi terapeutici complessi. Studi condotti da Wang JX e Zhang S11 e altre ricerche indicano che una terapia farmacologica convenzionale combinata a lungo termine può ridurre l'aderenza alla terapia. Una scarsa aderenza può aumentare il rischio di ricovero e di esiti emotivi avversi. I farmaci disponibili si concentrano principalmente sul controllo dei sintomi e sul rallentamento del rimodellamento ventricolare. Le Linee guida nazionali del 2023 per la gestione dell'insufficienza cardiaca in Cina12 raccomandano l'aggiunta del vericiguat, stimolatore della guanilato ciclasi solubile, al trattamento ottimale standard (GDMT) nei pazienti con insufficienza cardiaca recentemente peggiorata. Tuttavia, permangono diverse sfide nella gestione dell'insufficienza cardiaca. I cardiomiociti sono cellule differenziate in modo terminale e hanno una capacità rigenerativa limitata, pertanto il danno miocardico spesso progredisce in modo irreversibile. I farmaci attualmente disponibili rallentano principalmente la fibrosi miocardica e il rimodellamento ventricolare, piuttosto che invertire completamente i danni strutturali già stabiliti.

Secondo la teoria della medicina tradizionale cinese (MTC), la patogenesi dello scompenso cardiaco cronico (CHF) è strettamente associata a una disregolazione del qi e del sangue. Il Consenso degli Esperti sulla Nomenclatura in MTC dello Scompenso Cardiaco13 definisce «Xin Shui» (edema cardiaco) e «Fei Yin» (ritenzione di liquidi nei polmoni) come termini standardizzati in MTC per indicare lo scompenso cardiaco. Entrambe le prescrizioni riscaldano lo yang e promuovono l'escrezione dei liquidi, ma le loro indicazioni tradizionali enfatizzano localizzazioni e quadri patologici differenti. Tradizionalmente, la Decozione di Zhenwu viene utilizzata per riscaldare lo yang ed eliminare l'umidità ristagnante in caso di deficit di yang del milza e rene. Registrata per la prima volta alle righe 82 e 316 del Trattato sulle Malattie Febbrili14, la formula fu inizialmente impiegata per le malattie dello stadio yang complicate da un danno dello yang indotto da sudorazione eccessiva, e per la sindrome shaoyin caratterizzata da deficit di yang e allagamento da acqua. La patogenesi fondamentale trattata dalla Decozione di Zhenwu è l'insufficienza dello yang renale con ritenzione diffusa di liquidi. Le sue azioni tradizionali sono descritte come il riscaldamento del rene, il rafforzamento dello yang, la regolazione del qi e la promozione dell'eliminazione dei liquidi. Lo Synopsis of Prescriptions of the Golden Chamber14 riporta inoltre l'uso della Decozione di Zhenwu per la ritenzione di liquidi diffusi, poiché la pesantezza e il dolore agli arti in questa condizione corrispondono all'ambito terapeutico della formula. La Polvere Wuling è registrata alle righe 71, 72, 73, 74 e 141 del Trattato sulle Malattie Febbrili. È principalmente utilizzata per la sindrome da ritenzione idrica della vescica Taiyang. La sua patogenesi coinvolge fattori patogeni esterni non risolti nello stadio Taiyang, accumulo di acqua nel basso jiao, alterazione della trasformazione del qi nel triplice riscaldatore e distribuzione irregolare dei liquidi corporei. Clinicamente, questi quadri si manifestano con sete accompagnata da desiderio di bere e disuria. Nei casi gravi, l'eccessivo accumulo di liquidi ostruisce il triplice riscaldatore e trabocca, provocando reflusso idrico con vomito dopo aver bevuto. Di conseguenza, la Polvere Wuling viene utilizzata per ripristinare la trasformazione del qi e favorire l'escrezione dell'acqua.

La ricerca farmacologica di Zheng Minghao et al. sulla Decozione di Zhenwu per lo scompenso cardiaco congestizio (CHF)15 ha riportato un aumento della pressione sistolica del ventricolo sinistro (LVSP) e una riduzione della pressione diastolica del ventricolo sinistro (LVEDP) dopo l'esposizione ad aconitina/mesaconitina, risultati interpretati come un miglioramento della funzione sistolica e diastolica. Nei ratti con CHF, la paeoniflorina è stata associata alla modulazione della via di segnalazione TGF-β1/Smad, a un minore rimodellamento e a una migliore funzione cardiaca. All'atractylenolide III e al kaempferolo è stata collegata una riduzione dell'apoptosi dei cardiomiociti, mentre all'acido poricoico e al gingerolo sono attribuite azioni anti-infiammatorie e antiossidanti. L'higenamina e la paeoniflorina potrebbero inoltre migliorare il ciclo anomalo del calcio riducendo la concentrazione intracellulare di calcio. Chen Jiye et al.16 hanno riportato che i principali componenti bioattivi della Polvere Wuling, l'ederagenina e il β-sitosterolo, conferiscono protezione cardiovascolare riducendo il colesterolo, regolando la funzione endoteliale, potenziando la capacità antiossidante e attenuando l'infiammazione. I pazienti con CHF allo stadio terminale spesso presentano un quadro clinico misto di carenza ed eccesso. La carenza di yang di cuore e rene rappresenta la patogenesi fondamentale, mentre la marcata ritenzione idrica rappresenta la manifestazione secondaria. Quando il fluido ritenuto si diffonde attraverso il triplice riscaldatore (triple jiao), l'invadere del jiao superiore, del cuore e del polmone provoca palpitazioni, tosse e dispnea. Nei casi gravi, l'accumulo di fluido a livello cardiaco e polmonare porta all'ortopnea. L'accumulo di fluido nel jiao medio altera il trasporto e la trasformazione di milza e stomaco, causando anoressia e distensione gastrica. La ritenzione idrica nel jiao inferiore provoca edema alle caviglie e disuria. Questo quadro fornisce la giustificazione secondo la medicina tradizionale cinese (TCM) all'uso della combinazione terapeutica per affrontare sia la carenza fondamentale sia la ritenzione secondaria di fluidi. Sempre più evidenze indicano che le formule erboristiche cinesi potrebbero trattare lo scompenso cardiaco congestizio regolando molteplici vie e bersagli, inclusa la funzione mitocondriale e il metabolismo energetico del miocardio16, nonché le vie di segnalazione TGF-β17 e NF-κB18.

La logica alla base della compatibilità della formula è di natura farmacologica e teorica secondo la medicina tradizionale cinese (TCM). L'attuale flusso di lavoro computazionale non ha testato la sinergia, stabilito nuovi effetti farmacologici della combinazione o confrontato la formula con terapie mediche guidate da linee direttive. Inoltre, non ha valutato le interazioni erbe-farmaci, le relazioni tra esposizione e risposta o la tossicità verso bersagli secondari. Questi limiti impediscono che i risultati attuali possano supportare raccomandazioni relative alla sostituzione o alla combinazione di trattamenti.

Lo studio attuale suggerisce che la Decozione Zhenwu combinata con la Polvere Wuling possa influenzare i processi correlati alla insufficienza cardiaca cronica (CHF) attraverso gli effetti coordinati predetti di diversi costituenti bioattivi, tra cui il β-sitosterolo (BS), l'alisolo C, la benzoylnapellina, la diidrocapsaicina (DHC) e il kaempferolo (KAE). Il BS è un fitosterolo ampiamente distribuito nelle erbe medicinali e in questa formula deriva dalla Paeoniae Radix Alba, dal Zingiberis Rhizoma Recens e dal Cinnamomi Ramulus19. Poiché la sua struttura assomiglia al colesterolo, il BS compete con il colesterolo per i siti di legame, riduce il colesterolo libero sierico e promuove la lipolisi20. Possiede inoltre attività antiaterosclerotica, antiossidante, anti-infiammatoria e antibatterica21. Il database assegna la diidrocapsaicina al Zingiberis Rhizoma Recens, e studi precedenti22,23 confermano le sue proprietà anti-infiammatorie, antiapoptotiche e di attenuazione del danno da ischemia-riperfusione. Chen YM et al.24 hanno identificato Raf-1 come un bersaglio diretto della diidrocapsaicina e hanno collegato la formazione del complesso Raf-1/ASK1 a uno stress ossidativo ridotto e a un minor apoptosi dei cardiomiociti dopo infarto miocardico acuto. Il kaempferolo è un principale costituente bioattivo della Paeoniae Radix Alba. Studi esistenti indicano che il KAE protegge i cardiomiociti dall'autofagia eccessiva mediante l'upregolazione della cascata PI3K/Akt/mTOR25, la soppressione dell'espressione delle proteine dei canali del calcio intracellulari26 e l'inibizione della via di segnalazione MAPK/ERK27. Il composto MOL002410 è stato identificato come benzoylnapellina. Lo studio citato sulla benzoylaconina28 non fornisce supporto sperimentale al record distinto della benzoylnapellina ottenuto tramite docking molecolare. Nel complesso, questi componenti potrebbero contribuire al trattamento della CHF attraverso meccanismi anti-infiammatori, antiossidanti e ipolipemizzanti. Questo conferma il profilo regolatorio multiviale e multibersaglio della Decozione Zhenwu combinata con la Polvere Wuling.

La radice di aconito lavorata può contenere alcaloidi di tipo aconitina, ma questo studio non ha quantificato l'esposizione ai costituenti, le relazioni dose-risposta né la tossicità. Di conseguenza, la rete terapeutica predetta non può essere interpretata come una valutazione della sicurezza, e gli eventuali effetti fuori bersaglio rimangono irrisolti.

Il ranking per grado nella rete di interazione proteina-proteina (PPI) ha posizionato ai primi posti questi cinque candidati: AKT1, IL6, TNF, SRC ed ESR1. AKT1, un nodo centrale nella cascata PI3K/Akt/mTOR, era tra i candidati con grado più elevato. Tale cascata partecipa alla proliferazione, all'angiogenesi e al metabolismo di glicolipidi29. Wang X et al.30 hanno rilevato un'espressione di AKT1 più alta nei ratti con insufficienza cardiaca rispetto ai topi di controllo sani. Lou WZ et al.31 hanno riportato che il chempferolo e ingredienti correlati inibiscono la via PI3K/Akt attraverso il nodo chiave AKT1, riducendo così la proliferazione dei fibroblasti cardiaci e ritardando la progressione della scompenso cardiaco congestizio (CHF) e il rimodellamento ventricolare. IL-6 e TNF sono citochine infiammatorie classiche. Ricerche precedenti32 hanno associato citochine e chemochine infiammatorie al rimodellamento ventricolare e alla disfunzione miocardica in diversi fenotipi di insufficienza cardiaca. In una coorte di 1.086 pazienti, Berger et al.33 hanno correlato concentrazioni più elevate di IL-6 con esiti cardiovascolari avversi e aumento del NT-proBNP. TNF è strettamente legato all'angiogenesi e alla trombosi, entrambi fattori che contribuiscono al rimodellamento cardiaco e ventricolare. TNF potrebbe fungere da marcatore biologico dell'insorgenza dello scompenso cardiaco congestizio34, e la sua sovraespressione è associata a eventi cardiovascolari avversi, alla stratificazione del rischio di danno miocardico e alla prognosi. SRC è coinvolto nell'adesione cellulare, nella proliferazione e nella produzione di specie reattive dell'ossigeno35. Evidenze indicano che la sovraespressione di SRC amplifica il segnale del recettore beta-adrenergico (β-AR), attiva la cascata β-AR/Src/ERK e media il rimodellamento ventricolare36. Altri studi hanno proposto SRC come possibile bersaglio terapeutico nell'ambito delle malattie cardiovascolari37. Gli estrogeni sono ampiamente riconosciuti come fattori cardioprotettivi dotati di proprietà anti-infiammatorie, antiossidanti e anti-aterosclerotiche38. ESR1, che codifica per il recettore degli estrogeni alfa, rappresenta quindi un potenziale bersaglio terapeutico per la protezione cardiaca. Fukuma N et al.39 hanno chiarito gli effetti cardioprotettivi dei recettori per gli estrogeni bloccando selettivamente il segnale non genomico del recettore alfa per gli estrogeni nei topi. A differenza di studi focalizzati su un singolo composto o via metabolica, il flusso di lavoro qui descritto ha incrociato la copertura dei bersagli derivata dalla formula con una rete PPI della malattia e con il contesto trascrittomico miocardico. Questa integrazione restringe le priorità tra i candidati, ma rimane di tipo associativo. Il criterio basato sui geni hub identifica candidati altamente connessi per ulteriori indagini, senza tuttavia dimostrarne l'importanza causale.

Il profilo KEGG condiviso per i target era dominato da MAPK, PI3K-Akt, lipidi/aterosclerosi, TNF, recettore di tipo Toll e termini relativi alla segnalazione AGE-RAGE. Nel complesso, questi percorsi si ricollegano a processi centrali nella insufficienza cardiaca cronica (CHF), tra cui ipertrofia, fibrosi, infiammazione, stress ossidativo e rimodellamento ventricolare. La segnalazione MAPK coordina risposte proliferative, apoptotiche, infiammatorie e fibrotiche40. Un'attività eccessiva di MAPK può promuovere la fibrosi miocardica e accelerare il rimodellamento ventricolare41, peggiorando l'insufficienza cardiaca. La segnalazione PI3K-Akt è coinvolta nella crescita cellulare, apoptosi, migrazione e angiogenesi. Il suo ruolo nel rimodellamento del citoscheletro ha reso questo percorso un potenziale bersaglio anche nella biologia del cancro42. In condizioni fisiologiche, il percorso PI3K-Akt protegge il cuore migliorando la funzione mitocondriale, riducendo lo stress ossidativo e inibendo l'apoptosi dei cardiomiociti. Studi pubblicati43 hanno riportato una riduzione dell'attività PI3K-Akt nei cardiomiociti durante l'insufficienza cardiaca, evento che potrebbe innescare disfunzione mitocondriale e alterato metabolismo energetico. L'inibizione di questo percorso può inoltre attivare cascate profibrotiche come la segnalazione TGF-β e i percorsi delle caspasi legati all'apoptosi, promuovendo così il rimodellamento ventricolare e la perdita di cardiomiociti. Le dislipidemie sono associate alla malattia coronarica, una causa frequente sottostante all'insufficienza cardiaca clinica. La linea guida cinese del 2024 sull'insufficienza cardiaca elenca sia le dislipidemie sia la malattia coronarica tra i fattori di rischio condivisi per la CHF44. Tale linea guida raccomanda con classe IA la terapia precoce di riduzione del colesterolo a fini preventivi. Studi successivi di Li Tingting e Zhou Li et al.45,46, rispettivamente su 70 e 150 pazienti con insufficienza cardiaca, hanno riportato una progressiva riduzione del colesterolo HDL-C sierico con il peggioramento della funzione cardiaca. Tuttavia, la variazione dei lipidi sierici non è risultata significativamente correlata alla prognosi. Ciò suggerisce che le dislipidemie potrebbero non danneggiare direttamente i cardiomiociti né compromettere la funzione cardiaca. Il percorso lipidico e aterosclerotico potrebbe quindi essere più rilevante per la prevenzione della CHF e per l'interpretazione eziologica piuttosto che per un danno miocardico diretto. TNF-α è una citochina infiammatoria fondamentale e un fattore chiave nell'insorgenza e progressione della CHF34. Concentrazioni elevate di TNF-α sopprimono la contrattilità miocardica e sono positivamente associate alla mortalità per tutte le cause47. Il sistema nervoso simpatico è un importante mediatore neuroumorale del rimodellamento ventricolare. Un'eccessiva upregolazione di TNF-α può compromettere la funzione del nervo simpatico, indurre disfunzione dei recettori β, stimolare il rilascio di catecolamine48 e aggravare il rimodellamento ventricolare. I percorsi dei recettori di tipo Toll riconoscono PAMPs e DAMPs e avviano così la segnalazione immunitaria innata49. Un'attivazione persistente può promuovere infiammazione e danno miocardico. Ye S et al.50 hanno riportato che la carenza di TLR2 nei cardiomiociti attenua l'infiammazione, l'ipertrofia e la fibrosi interstiziale indotte dall'Ang II. Il miglioramento osservato coincideva con una minore attivazione downstream dei percorsi NF-κB/MAPK e con un ridotto danno miocardico. La biologia AGE-RAGE è rilevante anche al di fuori del diabete. In condizioni di invecchiamento, ischemia, sovraccarico pressorio o stress cardiaco infiammatorio, gli AGE possono accumularsi e legarsi al RAGE, amplificando lo stress ossidativo, l'infiammazione e la fibrosi che contribuiscono al rimodellamento ventricolare e alla CHF51. La farmacologia di rete permette di valutare l'ampia copertura dei componenti derivati da una formula sui relativi target, mentre GEO fornisce il contesto tissutale della malattia. L'intersezione tra queste due informazioni è quindi utile per la priorizzazione delle ipotesi nella ricerca su formule complesse di medicina tradizionale cinese (TCM), ma non dovrebbe essere descritta come una validazione trascrittomica o farmacologica.

Limitazioni: Oltre all'assenza di una validazione in vitro e in vivo, questo studio ha utilizzato un singolo set di dati di microarray per la scoperta ed è stato basato su annotazioni di database e soglie di screening. Le griglie di docking che comprendono ampi recettori supportano un ordinamento esplorativo piuttosto che una conferma del sito di legame, e le versioni esatte delle patch dei pacchetti non sono state conservate. Inoltre, i file PDBQT di output delle conformazioni sono stati conservati solo per cinque coppie composto-HSP90AA1; i file di output delle conformazioni per le restanti 30 coppie bersaglio-composto non sono stati conservati. L'analisi GO-CC ha utilizzato un elenco di 60 geni positivi anziché i 143 geni in ingresso utilizzati per BP/MF/KEGG; pertanto, queste categorie non sono state raggruppate quantitativamente. Non era disponibile un set indipendente di validazione trascrittomica né una simulazione di dinamica molecolare.

Prospettive future: Studi futuri dovrebbero convalidare HSP90AA1, STAT1 e i composti prioritari in modelli di ipossia/riossigenazione dei cardiomiociti e in modelli animali appropriati, confrontare la formula con terapie dirette dalle linee guida, valutare le interazioni erbe-farmaci e la tossicità associata all'aconito, e verificare le previsioni di docking mediante saggi biochimici o cellulari ortogonali.

In sintesi, l'integrazione della farmacologia delle reti, dei dati trascrittomici miocardici, dell'analisi di arricchimento e del docking molecolare ha permesso di individuare costituenti, bersagli e percorsi candidati potenzialmente associati al Decotto Zhenwu in associazione con la Polvere Wuling nell'insufficienza cardiaca cronica (CHF). La convergenza tra le previsioni dei bersagli legati alla formulazione e le alterazioni dell'espressione associate alla malattia ha identificato HSP90AA1 e STAT1 come candidati per ulteriori indagini, mentre l'analisi di docking ha selezionato coppie costituente-bersaglio da sottoporre a verifica sperimentale. Questi risultati forniscono un quadro ipotetico generativo, piuttosto che una prova di efficacia clinica o un meccanismo molecolare validato, e richiedono conferma in sistemi sperimentali indipendenti.

Dichiarazioni

Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti relativi a questo studio.

Ringraziamenti

Non applicabile.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
AutoDock VinaCCSB-Scrippsv1.2.6Versione da riga di comando utilizzata; versione ufficiale attuale v1.2.7; le configurazioni hanno utilizzato i valori predefiniti CLI exhaustiveness 8 e num_modes 9. https://github.com/ccsb-scripps/AutoDock-Vina/releases
AutoDockToolsThe Scripps Research Institutev1.5.7Preparazione di recettore/ligando; versione utilizzata nell'analisi. https://autodock.scripps.edu/
BioconductorBioconductor Projectversione compatibile 3.16Ambiente compatibile con R 4.2; versione attuale 3.23. https://bioconductor.org/about/release-announcements/
Cytoscape DesktopCytoscape Consortiumv3.7.1Versione utilizzata per la visualizzazione e l'analisi delle reti; versione attuale v3.10.4. https://cytoscape.org/download.html
DisGeNETMedBioinformatics Solutionsv25.4Recupero di geni associati all'insufficienza cardiaca congestizia (CHF); ricerca effettuata il 2026-02-10. https://disgenet.com/
DrugBankOMx Personal Health Analyticsv6.0Recupero di geni associati all'insufficienza cardiaca congestizia (CHF); ricerca effettuata il 2026-02-12. https://go.drugbank.com/
GeneCardsWeizmann Institute of ScienceDatabase webRecupero di geni associati all'insufficienza cardiaca congestizia (CHF); ricerca effettuata il 2026-02-10. https://www.genecards.org/
GEO / GSE5406NCBIGSE5406; GPL96Serie di microarray normalizzata RMA per il ventricolo sinistro umano. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE5406
hgu133a.dbBioconductorAmbiente Bioconductor 3.16Annotazione delle sonde Affymetrix Human Genome U133A; la versione esatta della patch non è stata conservata. https://bioconductor.org/packages/hgu133a.db/
limmaBioconductorAmbiente Bioconductor 3.16Analisi dell'espressione differenziale; la versione esatta della patch non è stata conservata. https://bioconductor.org/packages/limma/
MacBookAppleProcessore M4Workstation computazionale locale; la specifica della memoria non è stata conservata. https://www.apple.com/mac/
MetascapeMetascapev3.5Arricchimento GO/KEGG; il timestamp esatto di accesso non è stato conservato. https://metascape.org/
Microsoft ExcelMicrosoftApplicazione desktopCurazione/esportazione dati; la build dell'applicazione non è stata conservata. https://www.microsoft.com/microsoft-365/excel
OMIMJohns Hopkins UniversityDatabase webRecupero di geni associati all'insufficienza cardiaca congestizia (CHF); ricerca effettuata il 2026-02-10. https://www.omim.org/
Open BabelOpen Babel ProjectVersione non conservataConversione di strutture nel flusso di lavoro del docking. https://openbabel.org/
PharmGKBPharmGKBDatabase webRecupero di geni associati all'insufficienza cardiaca congestizia (CHF); ricerca effettuata il 2026-02-12. https://www.pharmgkb.org/
PubChemNCBIDatabase webSMILES e completamento della struttura. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
PyMOLSchrödingerVersione non conservataPre-elaborazione delle proteine e visualizzazione dei pose. https://www.pymol.org/
RR Foundation4.2.0+Famiglia di versioni registrata per l'analisi; versione attuale 4.6. https://www.r-project.org/
RCSB Protein Data BankRCSB PDBArchivio webStrutture cristalline delle proteine. https://www.rcsb.org/
RStudioPosit2026.04.0+526IDE per l'analisi registrato nella nota di revisione. https://posit.co/download/rstudio-desktop/
STRINGSTRING ConsortiumServizio webHomo sapiens; confidenza >0.9; i metadati della versione/della sessione non sono stati conservati. https://string-db.org/
SwissADMESIB Swiss Institute of BioinformaticsServizio webScreening ADME e delle regole di Lipinski; versione locale non applicabile. https://www.swissadme.ch/
SwissTargetPredictionSIB Swiss Institute of BioinformaticsAggiornamento principale del 2019Homo sapiens; probabilità >0.02; ricerca effettuata il 2026-02-10. https://www.swisstargetprediction.ch/
TCMSPNorthwest A&F Universityv2.3Recupero di composti; ricerca effettuata il 2026-02-07. https://tcmsp-e.com/
TTDTherapeutic Target DatabaseVersione 2026Recupero di geni associati all'insufficienza cardiaca congestizia (CHF); ricerca effettuata il 2026-02-12. https://ttd.idrblab.cn/
UniProtKBUniProt ConsortiumRelease 2026_01Standardizzazione dei simboli genici Homo sapiens verificata. https://www.uniprot.org/
VennyCNB-CSICv2.1.0Visualizzazione dell'intersezione tra insiemi di target. https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/

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