Questa revisione esamina le alterazioni perioperatorie dell'asse intestino-fegato nella chirurgia epatica e i loro effetti sugli esiti postoperatori. Valuta interventi mirati al microbiota, evidenziando prove più solide a favore di pro-/sinbiotici nel ridurre le infezioni, mentre biomarcatori del microbioma, terapie con acidi biliari, trapianto di microbiota fecale e approcci multi-omici rimangono ancora al livello investigazionale e richiedono ulteriore validazione clinica.
Articolo di revisione
Modulazione perioperatoria dell'asse intestino-fegato nella chirurgia epatica: evidenze cliniche e prospettive future
In questo articolo
Sommario
Abstract
La resezione epatica e il trapianto di fegato rimangono trattamenti fondamentali per molte malattie epatobiliari, tuttavia infezioni postoperatorie, rigenerazione epatica compromessa e insufficienza epatica post-resezione (PHLF) restano complicanze gravi. Gli stress perioperatori possono alterare l'asse intestino-fegato modificando la microbiota intestinale, l'integrità della barriera epiteliale, i metaboliti microbici, il segnale degli acidi biliari e l'immunità dell'ospite. Questa revisione analizza come tali alterazioni si correlino agli esiti clinici e valuta le evidenze riguardo interventi mirati alla microbiota, tra cui probiotici, sinbiotici, ottimizzazione nutrizionale, uso appropriato di antibiotici, modulazione degli acidi biliari e strategie emergenti basate su multiomica. Distinguiamo la resezione epatica dal trapianto di fegato da donatore vivente e da donatore deceduto poiché le popolazioni di pazienti, l'anatomia del trapianto o del fegato residuo, le esposizioni a ischemia-riperfusione, lo stato immunitario e le definizioni di esito differiscono. Le evidenze cliniche supportano in modo più coerente l'uso selettivo di strategie pro-/sinbiotiche per ridurre le infezioni postoperatorie in contesti ad alto rischio, mentre la predizione basata sul microbioma della PHLF, il trapianto di microbiota fecale (FMT), le terapie dirette sugli acidi biliari e i percorsi guidati da multiomica di precisione rimangono ancora sperimentali. Studi futuri dovrebbero adottare un'identificazione trasparente della letteratura, protocolli perioperatori standardizzati, popolazioni definite per rischio, validazione esterna e studi prospettici multicentrici. Una migliore comprensione delle interazioni tra intestino e fegato potrebbe aiutare a preservare i segnali simbiotici ospite-microbici benefici limitando nel contempo la traslocazione microbica e l'infiammazione durante la fase di recupero.
Introduzione
La chirurgia epatica rimane un trattamento fondamentale per il carcinoma epatocellulare, il colangiocarcinoma, i tumori metastatici, le malattie epatobiliari benigne e le epatopatie allo stadio terminale. L'anestesia moderna, le tecniche di risparmio del parenchima, le cure post-trapianto e i percorsi di recupero rapido dopo intervento chirurgico (ERAS) hanno reso questi interventi più sicuri. Infezioni postoperatorie, recupero funzionale ritardato e insufficienza epatica postoperatoria (PHLF) rimangono complicanze gravi1,2,3,4,5,6. Parte di questo rischio ha origine nell'intestino. Segnali provenienti dall'intestino raggiungono il fegato attraverso la vena porta, la circolazione enteroepatica degli acidi biliari, i metaboliti microbici e le vie immunitarie, e possono modificare l'infiammazione epatica e la rigenerazione durante il periodo perioperatorio2,3,4.
Questa revisione narrativa si concentra sulla finestra perioperatoria, durante la quale digiuno, preparazione intestinale (quando utilizzata), antibiotici, anestesia, occlusione del flusso in ingresso, perdita ematica, trasfusione, danno da ischemia-riperfusione, immunosoppressione e alimentazione postoperatoria possono influenzare l'intestino e il fegato. Organizziamo le evidenze in base al meccanismo, al contesto clinico, al tipo di studio e all'endpoint, piuttosto che attribuire uguale peso a tutti gli studi. Distinguiamo tra epatectomia, trapianto epatico da donatore vivente (LDLT) e trapianto epatico da donatore deceduto (DDLT), poiché le popolazioni di pazienti, l'anatomia del graft o del parenchima residuo, le esposizioni immunitarie e le definizioni di outcome differiscono. La revisione si chiede quali alterazioni dell'asse intestino-fegato siano suscettibili di intervento, quali siano utili principalmente come biomarcatori e quali rimangano ipotesi meccanicistiche.
L'identificazione della letteratura e la selezione delle evidenze si sono basate su ricerche nei database PubMed/MEDLINE, Embase e Web of Science, concentrandosi principalmente su studi pubblicati negli ultimi 10 anni, con l'inclusione di studi precedenti fondamentali quando fornivano evidenze meccanicistiche o cliniche essenziali. La strategia di ricerca ha utilizzato combinazioni di termini chiave come «asse intestino-fegato», «microbiota intestinale», «microbioma», «metaboliti microbici», «acidi biliari», «probiotici», «sinbiotici», «trapianto fecale di microbiota», «epatectomia», «chirurgia epatica» e «trapianto di fegato». La presente sintesi dà priorità a prove cliniche rappresentative, revisioni sistematiche e meta-analisi, linee guida, studi osservazionali sui biomarcatori e relazioni meccanicistiche che informano direttamente l'interpretazione perioperatoria. Le evidenze sono state selezionate in base alla rilevanza clinica, alla qualità metodologica e al contributo alla comprensione dei meccanismi, degli esiti o delle strategie traslazionali relative alla modulazione dell'asse intestino-fegato nel periodo perioperatorio. Le evidenze sono state organizzate in base all'intervento, al contesto chirurgico, al tipo di studio, all'endpoint e al grado di prontezza traslazionale, piuttosto che in base alla cronologia di pubblicazione.
Revisione e prospettiva
Base meccanica della perturbazione dell'asse intestino-fegato nel periodo perioperatorio
In condizioni normali, il fegato riceve un flusso costante di segnali microbici e metabolici dall'intestino. Un'esposizione a basso livello contribuisce a mantenere la tolleranza immunitaria epatica senza impedire la risposta ai patogeni. L'intervento chirurgico può alterare questo equilibrio. Anestesia, trauma tissutale, ipoperfusione, antibiotici e ridotta disponibilità di substrati enterali possono ridurre la diversità microbica, indebolire le giunzioni strette e aumentare la permeabilità intestinale3,4,7. Quando la barriera viene meno, il lipopolisaccaride (LPS), il DNA batterico, le vescicole extracellulari (EV) e altri prodotti microbici possono entrare nella circolazione portale. Le cellule di Kupffer e le cellule endoteliali sinusoidali epatiche possono quindi ricevere segnali infiammatori più intensi8,9,10.
Due circuiti metabolici meritano particolare attenzione dopo epatectomia. Gli acidi grassi a catena corta (SCFAs) e i prodotti microbici correlati sostengono la proliferazione degli epatociti, la biosintesi dei fosfolipidi della membrana e la tolleranza immunitaria innata. L'esposizione ad antibiotici e gli stati privi di germi compromettono la rigenerazione nei modelli sperimentali, mentre il ripristino dei segnali dei microrganismi commensali migliora la capacità rigenerativa10,11,12,13. Gli acidi biliari costituiscono un secondo circuito. Essi agiscono sia come molecole di segnale che come detergenti digestivi. La conversione degli acidi biliari dipendente dalla microbiota regola il recettore farnesoide X (FXR), il recettore accoppiato a proteina G Takeda 5 (TGR5) e il segnale del fattore di crescita dei fibroblasti intestinale 15/19 (FGF15/19). Nei roditori, FGF15 e, nell'uomo, FGF19 sono prodotti nell'ileo e raggiungono il fegato attraverso il sangue portale, dove agiscono su vie epatiche che influenzano proliferazione, infiammazione e adattamento metabolico14,15,16,17,18,19,20. Una disbiosi potrebbe quindi nuocere al recupero permettendo la traslocazione e indebolendo i segnali rigenerativi.
Contesti clinici distinti nella resezione epatica e nel trapianto
L'epatectomia e il trapianto epatico devono essere considerati contesti clinici correlati ma distinti. Rispetto all'epatectomia, il trapianto da donatore vivente (LDLT) e quello da donatore deceduto (DDLT) comportano diverse sfide biologiche, tra cui il danno da ischemia-riperfusione del trapianto, l'immunosoppressione, l'esposizione a microrganismi derivati dal donatore e la pressione antimicrobica. Dopo la resezione, il rischio di esito è fortemente influenzato dal volume residuo epatico futuro, dalla patologia epatica sottostante, dalla patologia biliare e dall'estensione del danno operatorio. Dopo il trapianto, il ricevente è esposto all'ischemia-riperfusione dell'alloinnesto, all'immunosoppressione, alla compatibilità tra donatore e ricevente, alle dimensioni del trapianto e alla pressione antimicrobica. Il trapianto da donatore vivente e quello da donatore deceduto differiscono inoltre per l'anatomia del trapianto, le procedure legate al donatore, l'assegnazione degli organi e la conservazione. Queste differenze influenzano la perturbazione del microbioma, le risposte immunitarie, i profili di complicanza e la sicurezza degli interventi diretti sul microbiota. È pertanto necessario sintetizzare le evidenze all'interno di ciascuno di questi contesti, piuttosto che attraversarli, ogni volta che possibile.
Conseguenze cliniche della chirurgia epatica
Il danno all'asse intestino-fegato aiuta a spiegare perché un intervento chirurgico locale possa portare a una malattia postoperatoria sistemica. Nell'epatectomia, la traslocazione batterica e la perdita del supporto metabolico microbico possono contribuire a colangite, infezioni intra-addominali, polmonite, sepsi, rigenerazione ritardata e degenza prolungata, specialmente nei pazienti con ostruzione biliare, cirrosi, malnutrizione, sarcopenia o resezione estesa1,21,22,23,24. Il trapianto epatico introduce un diverso insieme di stress poiché disbiosi, immunosoppressione, fattori legati al donatore e al ricevente, dimensioni del trapianto e danno da ischemia-riperfusione dell'alloinnesto spesso coesistono. Il trapianto epatico da donatore vivente comporta un trapianto parziale programmato e considerazioni anatomiche e perioperatorie legate al donatore, mentre il trapianto da donatore deceduto prevede un innesto da donatore deceduto e profili distinti di allocazione, conservazione e ischemia. Questi contesti dovrebbero pertanto essere analizzati separatamente, e i risultati ottenuti nei trapianti non dovrebbero essere generalizzati direttamente all'epatectomia o tra diversi tipi di trapianto23,25,26,27.
La stessa biologia potrebbe essere rilevante per l'insufficienza epatica postoperatoria (PHLF), ma le evidenze a sostegno sono meno solide rispetto a quelle relative all'infezione postoperatoria. L'insufficienza epatica postoperatoria è definita come un'alterazione della funzione sintetica, escretrice e detossificante dopo la resezione epatica6. Studi recenti sui profili di DNA microbico e sulle firme delle vescicole extracellulari (EV) suggeriscono che i segnali ospite-microbioma potrebbero integrare variabili già consolidate, tra cui il volume del parenchima epatico residuo, i livelli di bilirubina, la funzione della coagulazione e la gravità della malattia epatica di base8,9. Tuttavia, gli attuali studi sono pochi, di tipo osservazionale e non sono stati validati esternamente; pertanto, non hanno dimostrato un valore predittivo aggiuntivo rispetto a questi parametri clinici. Vanno dunque considerati come strumenti generatori di ipotesi per la stratificazione del rischio, piuttosto che come prova del fatto che la modulazione del microbioma perioperatorio prevenga l'insufficienza epatica postoperatoria.
Anche la segnalazione intestino-fegato-cervello richiede attenzione. L'encefalopatia epatica (HE) è la manifestazione clinica meglio documentata della patologia intestino-fegato-cervello in epatologia, e il microbiota intestinale, il metabolismo dell'ammoniaca, l'infiammazione, la segnalazione degli acidi biliari e gli effetti sulla barriera emato-encefalica contribuiscono ai modelli attuali dell'HE3,4,28. Il delirium postoperatorio dopo interventi chirurgici epatici potrebbe coinvolgere vie infiammatorie, epatiche, microbiche e vagali, ma non è identico all'HE. Al momento mancano evidenze dirette nel contesto perioperatorio della chirurgia epatica, pertanto la prevenzione del delirium dovrebbe essere considerata un nuovo problema traslazionale piuttosto che un intervento consolidato guidato dal microbioma29,30.
Forza delle evidenze e interpretazione clinica
Per evitare di considerare tutta la evidenza relativa all'asse intestino-fegato in modo equivalente, le affermazioni cliniche devono essere interpretate in base al tipo di studio, al contesto chirurgico e all'endpoint. Tabella 1 riassume studi rappresentativi, meta-analisi, misure di assistenza perioperatoria e approcci traslazionali emergenti. Il segnale clinico più consistente riguarda l'infezione postoperatoria, mentre i biomarcatori della PHLF, le strategie sugli acidi biliari, la FMT e le analisi multiomiche rappresentano evidenze ancora in fase preliminare.
La stratificazione clinica modifica le implicazioni di questa revisione. Le strategie pro-/sinbiotiche mostrano il segnale più chiaro nella prevenzione delle infezioni in specifiche coorti a alto rischio sottoposte a interventi chirurgici epatobiliari e trapianti, ma le evidenze non consentono ancora di definire un regime standard. La predizione dell'insufficienza epatica postoperatoria (PHLF), la modulazione degli acidi biliari, il trapianto fecale (FMT), la prevenzione del delirium e le terapie guidate da approcci multi-omici sono ancora in fase di studio e non sono state integrate nella pratica perioperatoria routinaria.
Interventi perioperatori che mirano all'asse intestino-fegato
I dati clinici sono più solidi per le strategie pro-/sinbiotiche, ma queste interazioni sono eterogenee e devono essere interpretate alla luce del contesto clinico e dell'endpoint considerato (Tabella 1). Studi randomizzati in pazienti sottoposti a epatectomia per cancro delle vie biliari hanno riportato tassi di infezione più bassi con sinbiotici postoperatori associati a nutrizione enterale rispetto alla sola nutrizione enterale (19%, 4/21 contro 52%, 12/23), e con sinbiotici preoperatori e postoperatori rispetto ai soli sinbiotici postoperatori (12,1%, 5/41 contro 30,0%, 12/40)21,22. L'aggiunta precoce di batteri lattici e fibra ha ridotto le infezioni batteriche dopo trapianto epatico rispetto alla sola fibra (3% contro 48%) in uno studio randomizzato23. Lo studio PREPRO nel trapianto epatico da donatore vivente ha riportato un numero minore di complicanze infettive complessive con i sinbiotici rispetto al placebo (22% contro 44%; odds ratio (OR) 0,359, intervallo di confidenza (CI) 95% 0,150–0,858), ma non si sono osservate differenze riguardo al ricovero, alle complicanze non infettive, all'uso di antibiotici e alla mortalità a 30 giorni (27). Una revisione sistematica del 2020 sulla chirurgia epatica e il trapianto ha riportato un rischio relativo aggregato (RR) pari a 0,46 (95% CI 0,31–0,67), mentre una metanalisi del 2025 di studi randomizzati sulla chirurgia epatica ha riportato un OR di 0,34 (95% CI 0,25–0,45)1,24. Queste stime supportano un effetto complessivo sulla riduzione delle infezioni in popolazioni chirurgiche eterogenee, piuttosto che un effetto universale specifico per l'epatectomia. Tuttavia, ceppi, dosaggi, tempistiche, background nutrizionali, esposizione ad antibiotici, procedure chirurgiche e rischio del paziente variavano tra gli studi, impedendo l'identificazione di un unico regime standard.
La selezione dei pazienti influenza l'inferenza causale a causa di fattori confondenti. Un paziente a basso rischio sottoposto a una epatectomia minore potrebbe necessitare di una nutrizione standard ERAS e di una profilassi antimicrobica di routine. I pazienti con ittero ostruttivo, drenaggio biliare, cirrosi, recente uso di antibiotici a spettro ampio, trasfusione, diabete, steatosi o un residuo epatico futuro ridotto richiedono una gestione più attenta di infezione, nutrizione, colestasi e funzione epatica postoperatoria. Queste sono stratificazioni di rischio clinico, non meccanismi. Gli studi che attribuiscono gli esiti alla modulazione dell'asse intestino-fegato dovrebbero specificare come sono stati misurati o controllati l'esposizione agli antibiotici, le trasfusioni, l'approccio operatorio, l'occlusione del flusso in entrata, la perdita ematica, il drenaggio biliare, l'immunosoppressione e l'aderenza all'ERAS.
La nutrizione e le misure ERAS sono ora disponibili e presentano la giustificazione pratica più solida per le cure di base. Il digiuno a breve termine può favorire il carico di carboidrati, la nutrizione orale o enterale precoce e la prevenzione dell'ileo prolungato, elementi che potrebbero contribuire al mantenimento dell'integrità della mucosa e fornire substrati per il metabolismo dei microrganismi commensali5,25,31,32. Gli antibiotici rimangono necessari per la profilassi e il trattamento, ma un'esposizione eccessivamente a largo spettro potrebbe eliminare i segnali commensali necessari per la rigenerazione7,12. Il trapianto di microbiota fecale (FMT) e le terapie mirate agli acidi biliari possono essere presi in considerazione per indicazioni selezionate, come grave disbiosi, infezioni ricorrenti, colestasi o steatosi epatica associata a disfunzione metabolica. Per un uso perioperatorio generale, la selezione del donatore e i tempi, l'immunosoppressione, le interazioni farmacologiche, la trasmissione di agenti patogeni e il monitoraggio della sicurezza richiedono ancora studi specifici per la chirurgia epatica17,33,34,35,36,37.
La terapia diretta dagli acidi biliari ha una giustificazione meccanicistica ma prove cliniche perioperatorie limitate. L'agonismo del recettore FXR, la modulazione della circolazione enteropatica e una gestione accurata della colangite possono influenzare l'infiammazione e i segnali rigenerativi14,15,16,18,19,20. I depositi di acidi biliari differiscono tra il parenchima normale, la steatosi, la colestasi, la cirrosi e gli innesti trapiantati. Prima che le strategie di intervento sugli acidi biliari nel periodo perioperatorio vengano adattate dai protocolli utilizzati nelle malattie epatiche metaboliche croniche, sono necessari studi farmacocinetici, microbici, sulla funzionalità epatica e sulla sicurezza nelle popolazioni chirurgiche pertinenti.
Percorso proposto per il recupero della precisione
Il percorso qui proposto è un sistema concettuale per la progettazione degli studi clinici e per un approccio terapeutico adattato al rischio, non uno standard clinico approvato. La stratificazione del rischio preoperatorio dovrebbe combinare variabili chirurgiche convenzionali con i rischi legati all'asse intestino-fegato, tra cui cirrosi, drenaggio biliare, colestasi, recente esposizione ad antibiotici, malnutrizione, diabete, steatosi, resezione epatica futura programmata, rischio previsto di trasfusione ed immunosoppressione specifica per il trapianto. I piani intraoperatorio e postoperatorio precoce dovrebbero proteggere la funzione di barriera attraverso un'emo-dinamica stabile, un'occlusione del flusso in entrata oculata, normotermia, analgesia con ridotto impiego di oppioidi quando possibile, terapia antimicrobica mirata e nutrizione orale o enterale precoce5,7,25,31,32. Queste interazioni perioperatorie e le potenziali strategie di recupero personalizzate sono riassunte in Figura 1.
I pazienti ad alto rischio potrebbero essere candidati a una modulazione mirata, come probiotici o sinbiotici specifici per ceppo, fibre prebiotiche o nutrizione medica, riduzione graduale di antibiotici non necessari, e monitoraggio dei profili di acidi biliari e infiammatori1,17,18,21,22,23,24. Le tecnologie multi-omiche e l'intelligenza artificiale dovrebbero sostenere queste decisioni senza diventarne l'obiettivo finale. Metagenomica longitudinale, metabolomica, profili degli acidi biliari, marcatori immunitari e dati delle cartelle cliniche elettroniche potrebbero identificare fenotipi di recupero e segnalare deviazioni dal decorso atteso. I modelli predittivi devono essere trasparenti, riproducibili, validati esternamente, calibrati separatamente per epatectomia e trapianto, standardizzati tra diverse piattaforme analitiche e collegati a interventi che possano essere testati in modo prospettico.
Il percorso deve rimanere clinicamente praticabile. Molti centri non eseguono metagenomica fecale o profilo degli acidi biliari per ogni paziente, e i pazienti instabili non possono attendere esami complessi. Un modello stratificato è più pratico: stratificazione del rischio clinico per tutti i pazienti, test mirati di tipo microbico o metabolomico per casi selezionati ad alto rischio, e analisi multi-omiche di livello sperimentale in studi prospettici. Questo approccio può migliorare l'assistenza routinaria generando al contempo le evidenze necessarie per sviluppare protocolli più precisi. L'implementazione clinica dovrebbe inoltre affrontare i tempi di consegna, la riproducibilità del laboratorio, la gestione dei dati, i costi, l'interpretabilità e il monitoraggio della sicurezza.
Prospettive future
Prima della traduzione, rimangono diverse lacune. Gli studi utilizzano diversi punti temporali di campionamento, metodi di sequenziamento, piattaforme per metaboliti, prodotti probiotici, regimi antibiotici, procedure chirurgiche e definizioni di esito. Pertanto, coorti perioperatorie multicentriche dovrebbero raccogliere dati su feci, sangue, bile, trasfusioni, antibiotici, interventi operatori, immunosoppressione e esiti clinici in corrispondenza di traguardi chirurgici condivisi. Gli studi clinici dovrebbero considerare la modulazione del microbiota come un insieme di interventi definiti e arruolare pazienti in base al contesto clinico e al livello di rischio, come colestasi, cirrosi, epatectomia maggiore, innesti marginali, trapianto da donatore vivente o disbiosi documentata, piuttosto che descrivere queste categorie come meccanismi. Gli studi dovrebbero riportare esiti nulli insieme a infezioni, ricoveri ospedalieri, insufficienza epatica postoperatoria (PHLF), delirio, decesso, eventi avversi e segnali di sicurezza mediati dal microbioma. Prima dell'implementazione clinica, devono essere effettuate validazione esterna, standardizzazione delle piattaforme e replicazione indipendente.
Conclusioni
Gli stress perioperatori possono causare alterazioni dannose nell'asse intestino-fegato, inclusi disbiosi, disfunzione della barriera intestinale, modifiche dei metaboliti microbici e alterazioni del segnale degli acidi biliari, che potrebbero contribuire a infezioni, infiammazione sistemica e rigenerazione compromessa dopo interventi chirurgici epatici. Il segnale clinico più riproducibile è la riduzione delle infezioni postoperatorie con specifici regimi pro-simbionti in interventi epatobiliari ad alto rischio e nei trapianti, ma l'eterogeneità dei dati impedisce l'adozione di un protocollo universale. Le evidenze riguardo alla predizione dell'insufficienza epatica postoperatoria (PHLF), alle terapie mirate sugli acidi biliari, al trapianto di microbiota fecale (FMT) e alle strategie terapeutiche guidate da approcci multiomici rimangono di tipo meccanicistico, osservazionale o in fase iniziale di traduzione clinica; gli studi sui biomarcatori non hanno ancora dimostrato un valore aggiuntivo rispetto al volume del parenchima epatico residuo, ai livelli di bilirubina, alla funzionalità della coagulazione e alla gravità della malattia epatica sottostante. Nella pratica clinica, una nutrizione compatibile con i protocolli ERAS, un uso razionale degli antibiotici e una valutazione del rischio specifica per il contesto rappresentano basi ragionevoli, mentre le diverse strategie terapeutiche dovrebbero essere valutate separatamente nelle popolazioni sottoposte a epatectomia, trapianto epatico da donatore vivente (LDLT) e trapianto epatico da donatore deceduto (DDLT). Studi prospettici multicentrici dovrebbero standardizzare i campionamenti e gli outcome, validare esternamente i modelli predittivi, monitorare la sicurezza e verificare se una modulazione personalizzata in base al rischio migliori gli esiti clinici centrati sul paziente.
Figura 1: Modulazione perioperatoria dell'asse intestino-fegato in chirurgia epatica. Fattori di stress chirurgici come anestesia, digiuno, antibiotici, ipoperfusione, danno da ischemia-riperfusione, trasfusione, immunosoppressione e stress infiammatorio possono causare disbiosi, disfunzione della barriera intestinale, alterazioni nella segnalazione degli acidi grassi a catena corta e degli acidi biliari, e un aumento del trasporto portale di prodotti microbici. Questi cambiamenti potrebbero aumentare il rischio di infezioni postoperatorie, infiammazione sistemica, ritardo nella rigenerazione epatica e insufficienza epatica post-epatectomia (PHLF), ma le evidenze a sostegno variano in base all'endpoint e alla popolazione. Il percorso di recupero personalizzato è un modello concettuale, pronto per essere testato in studi clinici, ma non è stato ancora validato prospetticamente come percorso clinico esaustivo. La freccia relativa all'FGF19 indica la segnalazione dal ileo al fegato attraverso il trasporto portale dell'FGF19 ileale. Abbreviazioni: ERAS = Recupero Migliorato Dopo Chirurgia; FGF19 = fattore di crescita dei fibroblasti 19; FXR = recettore X farnesoloide; LPS = lipopolisaccaride; PHLF = insufficienza epatica post-epatectomia; SCFAs = acidi grassi a catena corta; TGR5 = recettore accoppiato a proteina G Takeda 5. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
| Dominio delle evidenze | Segnale di effetto o livello di evidenza | Interpretazione clinica e limiti |
| Sinbiotici nell'epatectomia per cancro biliare | Studi randomizzati monocentrici hanno riportato tassi inferiori di infezioni postoperatorie: 19% (4/21) contro 52% (12/23) con sinbiotici più alimentazione enterale, e 12,1% (5/41) contro 30,0% (12/40) con sinbiotici preoperatori e postoperatori21,22. | Particolarmente rilevante per resezioni epatobiliari ad alto rischio. L'evidenza supporta un segnale di riduzione delle infezioni, ma gli studi sono datati, di piccole dimensioni e basati su protocolli specifici. L'esposizione ad antibiotici, il drenaggio biliare, le trasfusioni e la tecnica chirurgica limitano l'attribuzione meccanicistica. |
| Sinbiotici o pre-/probiotici nel trapianto epatico | Uno studio randomizzato ha riportato tassi di infezioni batteriche del 3% con batteri lattici più fibra rispetto al 48% con sola fibra23. Uno studio sui sinbiotici dopo trapianto epatico da donatore vivente ha evidenziato un minor numero di infezioni complessive (22% contro 44%; OR 0,359, IC 95% 0,150–0,858), ma nessuna differenza nella durata della degenza ospedaliera, nelle complicanze non infettive, nell'uso di antibiotici o nella mortalità a 30 giorni27. | I risultati nei trapianti devono essere attribuiti a un contesto di immunosoppressione e ischemia-riperfusione dell'allograft. Non devono essere generalizzati direttamente ai pazienti sottoposti a epatectomia. |
| Metanalisi di chirurgia epatica e trapianto | Una revisione del 2020 ha riportato un minor numero di infezioni con pro-/sinbiotici (RR aggregato 0,46, IC 95% 0,31–0,67)1. Una metanalisi del 2025 su studi randomizzati ha riportato un minor numero di complicanze infettive postoperatorie (OR 0,34, IC 95% 0,25–0,45)24. | Il segnale di riduzione delle infezioni è coerente, ma l'eterogeneità nei ceppi, nelle dosi, nei tempi, nelle cure di confronto e nelle popolazioni impedisce l'adozione di un unico regime standard. |
| Nutrizione ERAS e gestione razionale degli antibiotici | Linee guida e studi perioperatori supportano l'alimentazione precoce, digiuni più brevi e un uso razionale degli antimicrobici come terapia di base5,7,25,31,32. Gli effetti diretti mediati dal microbioma nella chirurgia epatica sono raramente misurati. | Misura clinicamente applicabile già ora, ma queste strategie devono essere descritte come di supporto e di preservazione del microbiota, piuttosto che come terapie mirate al microbioma dimostrate. |
| Strategie sugli acidi biliari, trapianto del microbiota fecale, multiomica e biomarcatori di PHLF | L'evidenza è principalmente meccanicistica, non chirurgica, osservazionale o in fase precoce di traduzione8,9,14,15,16,17,18,19,20,33,34,35,36,37. I segnali di DNA microbico e di vescicole extracellulari nel PHLF rimangono ipotetici. | Utili per la caratterizzazione del rischio e la progettazione di studi clinici, ma non adatte alla pratica clinica routinaria senza validazione prospettica, monitoraggio della sicurezza e calibrazione specifica per popolazione. |
Tabella 1: Livello di evidenza, popolazione, segnale di effetto e interpretazione clinica per la modulazione perioperatoria dell'asse intestino-fegato nella chirurgia epatica. La tabella riassume studi randomizzati rappresentativi, metanalisi, misure di assistenza perioperatoria e approcci traslazionali emergenti, distinguendo tra popolazioni sottoposte a epatectomia e trapianto e indicando le principali limitazioni che influenzano l'applicabilità clinica. Abbreviazioni: CI = intervallo di confidenza; FMT = trapianto di microbiota fecale; LAB = batteri acido lattici; OR = odds ratio; PHLF = insufficienza epatica post-epatectomia; RR = rischio relativo.
Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi.
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