Questo studio retrospettivo combina una rimisurazione coronarica a tre segmenti in cieco con un'analisi aggiustata per i tempi dei dati disponibili all'ammissione in una coorte di malattia di Kawasaki arricchita da pazienti pediatrici. Esso distingue le associazioni pretrattamento dagli esiti post-trattamento, quantifica l'ottimismo ottenuto con il metodo del bootstrap e sottolinea che il modello è stato validato solo internamente e non può sostituire l'ecocardiografia.
Articolo di ricerca
Coinvolgimento delle arterie coronarie prima del trattamento in una coorte di pazienti con malattia di Kawasaki arricchita di neonati: analisi con aggiustamento per tempistiche e validazione del modello interno
In questo articolo
Sommario
Abstract
L'interessamento delle arterie coronarie (CAI) nella malattia di Kawasaki (KD) dipende dal tempo, ma alcuni modelli di rischio pubblicati combinano dati pretrattamento con variabili note solo dopo l'inizio della terapia. Questo studio retrospettivo monocentrico ha esaminato i fattori disponibili all'ammissione associati al CAI presente prima dell'immunoglobulina endovenosa (IVIG) in una coorte arricchita di neonati e ha valutato internamente un modello aggiustato per il tempo. I bambini trattati presso l'Ospedale per Donne e Bambini di Qingdao da gennaio 2022 a dicembre 2025 sono stati inclusi se disponibili dati clinici pretrattamento, esami di laboratorio e ecocardiogrammi archiviati. Due cardiologi pediatrici, a insaputa dei dati clinici e della classificazione coronarica, hanno rielaborato le misurazioni dell'arteria coronaria principale sinistra (LMCA), dell'arteria discendente anteriore sinistra prossimale (LAD) e dell'arteria coronaria destra prossimale (RCA). Sono stati calcolati i punteggi Z di Dallaire e il CAI è stato definito come un punteggio Z massimo pretrattamento di almeno 2,0. Il modello completo includeva età, giorno di malattia all'ecocardiografia, proteina C reattiva (PCR), velocità di eritrosedimentazione (VES), conta piastrinica e alterazioni degli arti; lo stato di KD completo/incompleto e la resistenza all'IVIG sono stati esclusi dai predittori candidati per ridurre i bias di inclusione e temporali. Tra 216 pazienti (età mediana 5,7 mesi), 44 (20,4%) presentavano CAI pretrattamento. Nel modello semplificato, sono stati mantenuti PCR (odds ratio aggiustato [aOR] per 10 mg/L, 1,151; intervallo di confidenza [CI] 95%, 1,031–1,286), VES (aOR per 10 mm/h, 1,158; CI 95%, 1,001–1,339) e giorno di malattia (aOR per giorno, 1,130; CI 95%, 1,020–1,252). L'area apparente sotto la curva ROC (caratteristica operativa del ricevitore) era 0,745 e si riduceva a 0,710 dopo 1.000 ricampionamenti con bootstrap; la pendenza di calibrazione corretta con bootstrap era 0,82. Al valore soglia derivato dai dati, il valore predittivo positivo era del 37,8% e il valore predittivo negativo era del 92,1%. Le alterazioni degli arti non sono risultate indipendentemente associate dopo aggiustamento per il tempo. Il modello ha mostrato una performance moderata, specifica per la coorte, e non dovrebbe essere utilizzato come test autonomo né come sostituto dell'ecocardiografia. È necessaria una validazione indipendente prima dell'applicazione clinica.
Introduzione
La malattia di Kawasaki (MK) è una vasculite pediatrica acuta con una causa non completamente definita e una particolare tendenza a coinvolgere le arterie coronarie1,2. L'incidenza varia notevolmente tra le diverse regioni ed è più elevata nelle popolazioni dell'Asia orientale3. L'infiammazione coronarica può causare dilatazione transitoria o formazione di aneurismi, e il conseguente rimodellamento vascolare può avere effetti che si protraggono oltre la fase acuta della malattia febbrile2,4. Poiché le anomalie coronariche possono essere clinicamente silenti, l'ecocardiografia transtoracica rimane fondamentale per la valutazione iniziale e il follow-up dei bambini con sospetta MK2.
I neonati, in particolare quelli di età inferiore a 6 mesi, possono presentare un numero ridotto di reperti mucocutanei classici e una maggiore frequenza di anomalie coronariche5. Ciò determina due problemi correlati. In primo luogo, un riconoscimento tardivo può far slittare l'ecocardiogramma iniziale a un giorno successivo della malattia, quando l'allargamento coronarico è più facilmente visibile. In secondo luogo, la classificazione clinica di SC incompleto può di per sé includere reperti ecocardiografici di supporto. Pertanto, analisi che ignorano i tempi dell'ecocardiografia o che inseriscono direttamente lo stato di SC completo/incompleto in un modello per il coinvolgimento coronarico possono essere influenzate da confondimento temporale o da bias di incorporazione.
Numerosi studi hanno valutato PCR, VES, età, conta piastrinica, fenotipo clinico e misurazioni ecocardiografiche basali come predittori di esiti coronarici6,7. Questo studio ha valutato variabili di routine disponibili prima del trattamento in relazione al coinvolgimento coronarico già presente prima dell'IVIG, utilizzando una rivalutazione coronarica cieca in tre segmenti, un aggiustamento per il giorno di malattia al momento dell'ecocardiografia, l'esclusione di variabili post-trattamento e una valutazione del modello corretta con bootstrap: identificando associazioni con il coinvolgimento coronarico già presente prima dell'IVIG usando soltanto informazioni disponibili al momento del ricovero; misurando l'arteria coronaria sinistra principale (LMCA), l'arteria discendente anteriore (LAD) e l'arteria coronaria destra (RCA) con un protocollo di riesame cieco; aggiustando esplicitamente per il giorno di malattia al momento dell'ecocardiogramma pretrattamento; escludendo le variabili post-trattamento dallo sviluppo del modello; e distinguendo le prestazioni apparenti da quelle corrette con bootstrap. Queste scelte affrontano fonti comuni di inferenze ottimistiche o clinicamente ambigue nella ricerca sui modelli predittivi8,9.
L'obiettivo principale era quindi identificare fattori disponibili all'ammissione associati all'IAFC pretrattamento in una coorte arricchita da neonati con KD e valutare internamente un modello parsimonioso aggiustato per i tempi. Un obiettivo secondario era esaminare la resistenza all'IVIG separatamente come caratteristica successiva del decorso della malattia, piuttosto che come predittore di un esito coronarico già misurato prima del trattamento.
Protocollo
Lo studio è stato approvato dal Comitato di Revisione Etica dell'Ospedale per Donne e Bambini di Qingdao (numero di approvazione QFELLY-YJ-2026-145). L'obbligo del consenso informato individuale è stato esentato poiché questo studio retrospettivo ha utilizzato dati clinici esistenti anonimizzati e non ha previsto alcun intervento aggiuntivo. Lo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki.
Progettazione dello studio e campione di riferimento
Questo studio di coorte retrospettivo ha incluso bambini con MD gestiti nel Dipartimento di Pediatria dell'Ospedale per Donne e Bambini di Qingdao tra il 1° gennaio 2022 e il 31 dicembre 2025. Il Dipartimento di Pediatria preferisce ricoverare lattanti e bambini molto piccoli; di conseguenza, si prevedeva che la coorte fosse notevolmente più giovane rispetto a una popolazione ospedaliera con MD di tutte le età. Pertanto, si trattava di una coorte dipartimentale arricchita per lattanti, piuttosto che di un campione basato sulla popolazione.
Tutti i record potenzialmente idonei durante il periodo dello studio sono stati sottoposti a screening. Per l'inclusione era richiesta una diagnosi clinica di KD, un'esame ecocardiografico eseguito prima della prima infusione di IVIG e dati completi per le variabili pretrattamento utilizzate nell'analisi. Quattordici dei 230 pazienti sottoposti a screening non presentavano almeno una misurazione richiesta tra quelle di laboratorio o ecocardiografica e sono stati esclusi, lasciando 216 casi completi. Non è stata effettuata alcuna imputazione. Poiché tutti i casi idonei sono stati inclusi, non è stato effettuato alcun calcolo prospettico della dimensione del campione; la complessità del modello è stata limitata a causa dei 44 eventi di CAI osservati.
Definizioni diagnostiche e dati clinici
La KD è stata diagnosticata utilizzando i criteri della American Heart Association (AHA) del 2017, che erano in vigore per tutto il periodo dello studio2. La KD completa è stata definita in base ai criteri clinici convenzionali, mentre la KD incompleta è stata identificata mediante l'algoritmo diagnostico AHA nei bambini con febbre prolungata di origine sconosciuta e con un numero ridotto di criteri principali, dopo aver escluso diagnosi alternative. Poiché reperti ecocardiografici di supporto possono contribuire alla diagnosi di KD incompleta, lo stato di completezza/incompletezza è stato considerato una caratteristica descrittiva ed è stato escluso a priori dal modello multivariato primario.
La data di insorgenza della febbre è stata desunta dalla cartella clinica ed è stata indicata come giorno 1 della malattia. Le variabili demografiche e cliniche includevano età, sesso, altezza, peso, temperatura massima, durata totale della febbre, tosse, diarrea, vomito, irritabilità, labbra rosse o screpolate, lingua a fragola, eritema della cicatrice da Bacillo di Calmette-Guérin, rash polimorfo, iniezione congiuntivale bilaterale non essudativa, alterazioni degli arti e linfoadenopatia cervicale. Il giorno della malattia al primo ecocardiogramma pretrattamento è stato registrato direttamente ed è stato utilizzato come variabile temporale nell'analisi aggiustata.
Sono stati utilizzati i primi valori di laboratorio ottenuti dopo il ricovero e prima della somministrazione di IVIG. Le misurazioni effettuate comprendevano: conta dei globuli bianchi (x 10⁹/L), percentuale di neutrofili, concentrazione di emoglobina (g/L), conta delle piastrine (x 10⁹/L), PCR (mg/L) e VES (mm/h). L’emocromo completo e la PCR sono stati determinati dal laboratorio clinico dell’ospedale mediante la piattaforma ematologica/PCR pediatrica principale, utilizzando reagenti, calibratori e controlli forniti dallo stesso produttore; la PCR è stata misurata mediante immunoturbidimetria con lattice potenziato. La VES è stata riportata secondo la procedura di routine dell’ospedale basata sul metodo Westergren. Poiché si trattava di una coorte retrospettiva di quattro anni, i lotti di reagenti e controlli sono variati nel tempo e non sono stati considerati variabili dello studio. I dati sono stati estratti utilizzando un modulo standardizzato e verificati rispetto alla documentazione originale prima dell’analisi. I dettagli sui sistemi di apparecchiature e reagenti sono riportati nella Tabella dei Materiali.
Variabili relative al trattamento
Durante la fase febbrile acuta, ai pazienti è stata somministrata IVIG a un dosaggio totale di 2 g/kg e aspirina a 30–50 mg/kg/die secondo il percorso terapeutico istituzionale. Dopo la defervescenza, la dose di aspirina è stata ridotta a 3–5 mg/kg/die.
L'inizio della prima infusione di IVIG dopo il giorno 10 della malattia è stato registrato come variabile descrittiva relativa al momento del trattamento. La resistenza all'IVIG è stata definita come febbre persistente o ricorrente con una temperatura di almeno 38,0 °C, verificatasi almeno 36 ore dopo il completamento dell'infusione iniziale di IVIG, in accordo con la definizione operativa utilizzata nei documenti originali e negli studi precedenti sulla KD10. Poiché questo stato è noto solo dopo il trattamento, non era idoneo per essere incluso in alcun modello di CAI pretrattamento ed è stato analizzato soltanto come caratteristica successiva del decorso della malattia.
Rivalutazione ecocardiografica e misurazioni coronariche
Gli ecocardiogrammi transtoracici pretrattamento archiviati sono stati riesaminati per tutti i pazienti inclusi. I cicli registrati sono stati recuperati dal sistema aziendale di archiviazione e comunicazione delle immagini e misurati nuovamente mediante calibri elettronici. Sono state utilizzate le normali proiezioni parasternali all'asse corto e proiezioni modificate per visualizzare la CMA, la porzione prossimale della CAD e la porzione prossimale della CAD secondo i principi pediatrici di misurazione ecocardiografica11. I diametri interni del lume sono stati misurati da bordo interno a bordo interno alla fine della diastole, utilizzando il quadro con i margini del vaso più nitidi, evitando il restringimento ostiale, i punti di biforcazione e i segmenti distali visibilmente affusolati.
La misurazione della coronaria sinistra (LMCA) è stata effettuata nel tratto rettilineo compreso tra l'ostio e la biforcazione; la discendente anteriore (LAD) è stata misurata subito al di sotto della biforcazione della LMCA e prima del primo ramo collaterale principale; la coronaria destra (RCA) è stata misurata approssimativamente 3–5 mm al di sotto della sua origine. Quando erano disponibili tre cicli cardiaci tecnicamente adeguati, le misurazioni sono state mediate. L'altezza e il peso registrati alla stessa ammissione sono stati utilizzati per calcolare la superficie corporea mediante l'equazione di Haycock12. I punteggi Z specifici per segmento sono stati quindi calcolati utilizzando le equazioni di Dallaire e Dahdah13.
Due cardiologi pediatrici esperti hanno rimesurato indipendentemente ciascun segmento, rimanendo all'oscuro delle manifestazioni cliniche, dei risultati di laboratorio, della risposta al trattamento e della classificazione ecocardiografica originale. Una differenza assoluta tra gli osservatori superiore a 0,2 mm, oppure qualsiasi disaccordo che attraversasse una categoria di Z-score coronarico, ha innescato una revisione congiunta del loop memorizzato e una misurazione concordata. Quando nessuna delle due condizioni era presente, si è utilizzata la media delle due misurazioni. La riproducibilità tra osservatori è stata quantificata separatamente per il LMCA, per il LAD e per il RCA mediante coefficienti di correlazione intraclasse.
Definizioni degli esiti coronarici
Lo stato delle coronarie è stato determinato utilizzando il valore massimo dello Z-score nei tronchi della coronaria sinistra (LMCA), dell'arteria discendente anteriore (LAD) e della coronaria destra (RCA) al primo esame effettuato prima della somministrazione di IVIG. Le categorie seguivano il quadro dell'AHA2: nessun coinvolgimento, Z-score <2,0; dilatazione isolata, Z-score da 2,0 a <2,5; aneurisma piccolo, Z-score da 2,5 a <5,0; aneurisma medio, Z-score da 5,0 a <10,0 con diametro assoluto <8 mm; e aneurisma gigante, Z-score ≥10,0 o diametro assoluto ≥8 mm. L'esito primario binario, danno coronarico pretrattamento (CAI), è stato definito come uno Z-score massimo ≥2,0. Il CAI è stato utilizzato come esito analitico binario, mentre dilatazione, aneurismi piccoli, medi e giganti sono stati classificati separatamente per descrivere il fenotipo coronarico. Un'analisi di sensibilità ha utilizzato la soglia più specifica per l'aneurisma, ovvero uno Z-score massimo ≥2,5.
Analisi statistica e sviluppo del modello
Le variabili continue sono state valutate per la forma della distribuzione e riassunte come media ± deviazione standard oppure mediana con intervallo interquartile, secondo opportunità. Per il confronto tra gruppi sono stati utilizzati il test t per campioni indipendenti o il test U di Mann-Whitney per le variabili continue, e il test chi-quadrato o il test esatto di Fisher per le variabili categoriche. Tutti i test erano a due code e un valore di p < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.
La selezione dei predittori non si è basata esclusivamente sui valori P univariabili. Il modello completo di regressione logistica aggiustato per il tempo includeva età, giorno di malattia al momento dell'ecocardiogramma pretrattamento, PCR, VES, conta piastrinica e alterazioni degli arti, poiché queste variabili erano disponibili prima del trattamento e rappresentavano domini demografici, temporali, infiammatori, ematologici e clinici. Lo stato di SC completo/incompleto è stato escluso per ridurre il rischio di bias da incorporazione. La resistenza all'IVIG e la somministrazione di IVIG dopo il giorno 10 di malattia sono state escluse poiché si trattava di variabili post-ricovero o post-trattamento. Sono stati esaminati i fattori di inflazione della varianza per valutare la multicollinearità. La complessità del modello è stata interpretata alla luce dei principi attuali relativi alle dimensioni del campione per modelli di previsione binaria14.
È stato quindi definito un modello parsimonioso senza ricorrere alla selezione automatica stepwise. L'età, il conteggio delle piastrine e le alterazioni agli arti sono stati rimossi solo dopo aver confermato che non erano associati in modo indipendente nel modello completo e che la loro rimozione non modificava sostanzialmente i coefficienti per PCR, VES e giorno di malattia, né riduceva la discriminazione apparente. I rapporti di probabilità sono stati riportati per un aumento di 10 mg/L di PCR, per un aumento di 10 mm/h di VES, per un aumento di 50 x 10⁹/L nel conteggio delle piastrine, per mese di età e per ogni giorno aggiuntivo di malattia.
La discriminazione del modello è stata quantificata mediante l'area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore (AUC) e l'intervallo di confidenza al 95%. I valori di AUC sono stati confrontati utilizzando il metodo di DeLong. La calibrazione è stata descritta mediante l'intercetta di calibrazione, la pendenza della calibrazione, il punteggio di Brier e la statistica di Hosmer-Lemeshow. Per la validazione interna sono stati utilizzati 1.000 campioni di bootstrap per stimare l'ottimismo nell'AUC e ottenere indici di discriminazione e calibrazione corretti per l'ottimismo; i valori apparenti e quelli corretti sono stati riportati separatamente9,15.
La soglia di probabilità che ha massimizzato l'indice di Youden nel gruppo di sviluppo è stata utilizzata esclusivamente per calcoli descrittivi di sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e negativo e rapporti di verosimiglianza. Gli intervalli di confidenza di Wilson sono stati calcolati per le proporzioni. Poiché la soglia è stata selezionata e valutata nello stesso gruppo, non è stata interpretata come una soglia decisionale clinica, e non sono state predefinite categorie a basso, intermedio o alto rischio.
Le analisi di sensibilità hanno ridefinito l'outcome come uno Z-score massimo ≥2,5, hanno limitato la coorte ai pazienti con KD completa e hanno ripetuto il modello nei bambini di età inferiore a 12 mesi. Un modello multivariabile separato non è stato adattato per i bambini di età pari o superiore a 12 mesi a causa del ridotto numero di eventi. La presentazione dei risultati è stata guidata dalla dichiarazione TRIPOD8. Le analisi sono state eseguite utilizzando Python 3.11.9 con NumPy 1.26.4, pandas 2.2.2, SciPy 1.13.1, statsmodels 0.14.2, scikit-learn 1.5.1, Pingouin 0.5.4, Matplotlib 3.9.1 e seaborn 0.13.2. Il confronto di DeLong è stato implementato utilizzando NumPy. IBM SPSS Statistics 26.0 è stato utilizzato per le analisi descrittive e la tabulazione dei dati.
Risultati
Cohorte di studio e caratteristiche pretrattamento
Tra 230 bambini sottoposti a screening, 14 sono stati esclusi perché almeno un esame di laboratorio o un'ecocardiografia pretrattamento non erano disponibili, lasciando 216 pazienti per l'analisi (Figura 1). L'età mediana era di 5,7 mesi (intervallo interquartile [IQR], 3,6–8,9 mesi); 183 pazienti (84,7%) avevano meno di 12 mesi e 207 (95,8%) avevano meno di 24 mesi, confermando che si trattava di una coorte arricchita di lattanti. Nel complesso, 123 pazienti (56,9%) erano di sesso maschile. L'interessamento delle arterie coronarie (CAI) pretrattamento, definito come un valore massimo del punteggio Z delle arterie coronarie di almeno 2,0 prima dell'immunoglobulina endovenosa (IVIG), era presente in 44 pazienti (20,4%; intervallo di confidenza [CI] al 95%, 15,5%–26,2%). Il CAI si è verificato in 39 dei 183 bambini con età inferiore a 12 mesi (21,3%) e in 5 dei 33 bambini con età di almeno 12 mesi (15,2%; p = 0,490).
Rispetto ai pazienti senza CAI, quelli con CAI hanno eseguito l'ecocardiogramma iniziale pretrattamento più tardi nel decorso della malattia (giorno mediano della malattia, 6,0 [IQR, 5,0–9,0] contro 5,0 [IQR, 4,0–7,0]; p = 0,028), hanno soddisfatto meno frequentemente i criteri per la malattia di Kawasaki completa (KD) (52,3% contro 74,4%; p = 0,006) e hanno presentato meno spesso alterazioni agli arti (59,1% contro 79,1%; p = 0,010). L'età, il sesso, l'altezza, il peso, la temperatura massima, la durata totale della febbre e le altre caratteristiche cliniche registrate non differivano in modo significativo tra i gruppi (Tabella 1).
Reperti ecocardiografici e fenotipo coronarico
La revisione cieca degli ecocardiogrammi pretrattamento archiviati ha incluso l'arteria coronaria principale sinistra (LMCA), l'arteria discendente anteriore prossimale (LAD) e l'arteria coronaria destra prossimale (RCA) in tutti i 216 pazienti. L'accordo tra osservatori è risultato elevato per ciascun segmento: i coefficienti di correlazione intraclasse sono stati 0,93 (IC 95%, 0,90–0,95) per la LMCA, 0,90 (IC 95%, 0,86–0,93) per la LAD e 0,92 (IC 95%, 0,89–0,94) per la RCA. L'inclusione della LAD non ha modificato la classificazione del CAI a livello di paziente, poiché nessun paziente presentava un punteggio Z isolato della LAD ≥2,0 quando i punteggi Z della LMCA e della RCA erano entrambi <2,0.
Tra i 44 pazienti con IAC pre-trattamento, il valore mediano del punteggio Z coronarico massimo era di 2,81 (IQR, 2,40–3,16). Quindici pazienti (34,1%) presentavano solo dilatazione (punteggio Z da 2,0 a <2,5), 26 (59,1%) avevano un aneurisma piccolo (punteggio Z da 2,5 a <5,0) e 3 (6,8%) avevano un aneurisma medio (punteggio Z da 5,0 a <10,0). Non è stato identificato alcun aneurisma gigante (punteggio Z ≥10,0). Il tronco comune del coronario sinistro (LMCA), l'arteria discendente anteriore (LAD) e l'arteria coronaria destra (RCA) erano coinvolti rispettivamente in 28 (63,6%), 18 (40,9%) e 31 (70,5%) pazienti. Diciotto pazienti (40,9%) presentavano interessamento di un solo segmento, 19 (43,2%) di due segmenti e 7 (15,9%) di tre segmenti (Tabella 2 e Figura 2).
Esiti degli esami di laboratorio pretrattamento
I pazienti con IAC presentavano concentrazioni di PCR pretrattamento più elevate (77,06 mg/L [IQR, 55,30–94,31] vs. 49,28 mg/L [IQR, 33,73–75,51]; p < 0,001), valori di VES (61,00 mm/h [IQR, 48,50–83,00] vs. 52,00 mm/h [IQR, 39,75–74,50]; p = 0,019) e conta piastrinica (400,00 x 10⁹/L [IQR, 327,25–510,75] vs. 358,00 x 10⁹/L [IQR, 290,75–421,50]; p = 0,017). Il conteggio dei globuli bianchi (p = 0,422), la percentuale di neutrofili (p = 0,754) e la concentrazione di emoglobina (p = 0,162) non differivano in modo significativo (Tabella 1 e Figura 3).
Analisi multivariata aggiustata per il tempo
Per affrontare la confondenza temporale ed evitare bias di incorporazione, lo stato di MC completo/incompleto non è stato incluso nel modello predittivo poiché le alterazioni coronariche possono contribuire alla classificazione di MC incompleto. Il modello completo aggiustato per il tempo includeva età, giorno di malattia al momento dell'ecocardiogramma pretrattamento, PCR, VES, conta piastrinica e alterazioni agli arti. Non è stata rilevata multicollinearità (tutti i fattori di inflazione della varianza <1,8). In questo modello, la PCR (odds ratio aggiustato [aOR] per 10 mg/L, 1,146; intervallo di confidenza al 95%, 1,021–1,286; p = 0,021) e il giorno di malattia (aOR per giorno, 1,124; intervallo di confidenza al 95%, 1,012–1,249; p = 0,029) sono rimasti indipendentemente associati all'IAV. L'associazione delle alterazioni agli arti si è attenuata da un OR non aggiustato di 0,382 a un aOR di 0,612 (intervallo di confidenza al 95%, 0,274–1,367; p = 0,231), mentre la VES ha mostrato un valore di significatività limite (aOR per 10 mm/h, 1,146; intervallo di confidenza al 95%, 0,990–1,327; p = 0,067). L'età e la conta piastrinica non sono risultate indipendentemente associate all'IAV (Tabella 3).
L'esclusione di età, conta piastrinica e alterazioni degli arti non ha modificato in modo significativo le stime per PCR, VES o giorno di malattia e non ha ridotto in modo apprezzabile la discriminazione apparente (AUC, 0,745 per il modello parsimonioso rispetto a 0,752 per il modello completo; p = 0,611). Il modello finale di ammissione parsimonioso, pertanto, ha mantenuto PCR, VES e giorno di malattia al momento dell'ecocardiogramma pretrattamento. Le probabilità di IAC aumentavano del 15,1% per ogni incremento di 10 mg/L di PCR (aOR, 1,151; IC 95%, 1,031–1,286; p = 0,012), del 15,8% per ogni incremento di 10 mm/h di VES (aOR, 1,158; IC 95%, 1,001–1,339; p = 0,048) e del 13,0% per ogni giorno aggiuntivo di malattia (aOR, 1,130; IC 95%, 1,020–1,252; p = 0,020). Con 44 eventi di IAC e tre predittori mantenuti, il rapporto eventi-per-variabile era di 14,7.
Prestazioni del modello interno e interpretazione clinica
Il modello parsimonioso aveva un AUC apparente di 0,745 (IC 95%, 0,684–0,832). Dopo 1.000 ricampionamenti con metodo bootstrap, l'ottimismo medio era di 0,035 e l'AUC corretto per l'ottimismo era di 0,710 (Figura 4). CRP ed ESR presi singolarmente presentavano AUC rispettivamente di 0,684 e 0,615; il lieve aumento numerico dell'AUC apparente rispetto al solo CRP non ha raggiunto la significatività statistica (p = 0,118). La calibrazione apparente nel gruppo di sviluppo ha prodotto una pendenza di calibrazione di 1,00, un'intercetta di 0,00, un punteggio di Brier di 0,143 e un valore χ² di Hosmer-Lemeshow di 7,449 (8 gradi di libertà; p = 0,489). La correzione tramite bootstrap ha ridotto la pendenza di calibrazione a 0,82, con un'intercetta corretta di 0,04 e un punteggio di Brier corretto di 0,151, indicando un certo grado di overfitting nonostante l'assenza di evidenti errori di calibrazione apparenti (Figura 5).
Al valore soglia di probabilità di Youden derivato dai dati (0,186), il modello ha identificato 34 dei 44 pazienti con CAI e ha correttamente classificato 116 dei 172 pazienti senza CAI. La sensibilità era del 77,3%, la specificità del 67,4%, il valore predittivo positivo (VPP) del 37,8% e il valore predittivo negativo (VPN) del 92,1% (Tabella 4). Di 90 pazienti classificati come positivi, 56 non presentavano CAI; pertanto, la proporzione di falsi positivi tra i pazienti con risultato positivo al test era del 62,2%. Non sono stati definiti strati categorici di rischio poiché la soglia è stata derivata e valutata nella stessa coorte. Questa soglia derivata internamente non rappresenta una soglia decisionale clinica e il modello non deve essere utilizzato come test confermativo autonomo né come sostituto dell'ecocardiografia pretrattamento. Non era disponibile una coorte indipendente per la validazione; tutte le stime di prestazione sono interne a questa coorte di sviluppo monocentrica.
Analisi di confondimento e analisi di sensibilità
Alterazioni agli arti erano presenti in 162 pazienti e assenti in 54. I pazienti con alterazioni agli arti avevano eseguito un'ecocardiografia pretrattamento in anticipo (giorno mediano della malattia, 5,0 contro 6,0; p = 0,004), soddisfacevano più spesso i criteri completi di KD (123/162 [75,9%] contro 28/54 [51,9%]; p = 0,002) e ricevevano meno frequentemente IVIG dopo il giorno 10 della malattia (9/162 [5,6%] contro 11/54 [20,4%]; p = 0,003). La loro prevalenza non aggiustata di CAI era di conseguenza più bassa (26/162 [16,0%] contro 18/54 [33,3%]; p = 0,011). Insieme alla perdita di significatività statistica nel modello aggiustato per il tempo, questi risultati indicano che le alterazioni agli arti segnalavano principalmente un riconoscimento precoce di un fenotipo clinico tipico piuttosto che un effetto protettivo biologico indipendente.
Quando l'esito è stato limitato agli aneurismi coronarici (Z-score massimo ≥2,5; 29 eventi), la PCR (aOR per 10 mg/L, 1,160; IC 95%, 1,023–1,316; p = 0,021) e il giorno di malattia (aOR per giorno, 1,151; IC 95%, 1,026–1,292; p = 0,017) sono rimasti associati all'esito, mentre la VES non lo è stata (aOR per 10 mm/h, 1,103; IC 95%, 0,936–1,300; p = 0,242). Limitando l'analisi ai 151 pazienti con malattia di Kawasaki completa, riducendo così un possibile bias di incorporazione, si sono ottenute stime direzionalmente simili ma meno precise; la PCR è rimasta associata all'IAV (aOR per 10 mg/L, 1,142; IC 95%, 1,002–1,301; p = 0,046), mentre la VES e il giorno di malattia non hanno raggiunto la significatività statistica. Nei 183 pazienti di età inferiore a 12 mesi, le stime sono state simili a quelle dell'intero gruppo. Un modello separato non è stato calcolato per i bambini di età pari o superiore a 12 mesi poiché in quel sottogruppo si sono verificati soltanto cinque eventi di IAV (Tabella 5).
Resistenza all'IVIG e decorso successivo della malattia
La resistenza all'IVIG si è verificata in 13 dei 44 pazienti con CAI pretrattamento (29,5%) e in 21 dei 172 pazienti senza CAI (12,2%), corrispondente a un OR non aggiustato di 3,02 (IC 95%, 1,37–6,66; p = 0,009; Figura 6). Poiché la resistenza all'IVIG viene definita solo al termine del trattamento iniziale, è stata analizzata esclusivamente come caratteristica successiva del decorso della malattia e non è stata considerata un predittore candidato in alcun modello basato sull'ammissione per la CAI pretrattamento.
DISPONIBILITÀ DEI DATI:
I dati anonimizzati a livello di partecipante e i file di analisi di supporto utilizzati in questo studio sono disponibili presso l'autore corrispondente su richiesta ragionevole.
Figura 1: Diagramma del flusso dei pazienti. Dei 230 bambini sottoposti a screening, 14 sono stati esclusi perché non erano disponibili esami di laboratorio o misurazioni ecocardiografiche pretrattamento, lasciando un totale di 216 pazienti nel gruppo analitico. Quarantaquattro pazienti presentavano un interessamento delle arterie coronariche (CAI; punteggio Z massimo ≥2,0) pretrattamento, mentre 172 non presentavano CAI. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 2: Distribuzione dei punteggi Z delle arterie coronariche prima del trattamento. (A) Punteggi Z a livello del paziente per l'arteria coronaria sinistra principale (LMCA) e l'arteria coronaria destra (RCA), con linee di riferimento tratteggiate a Z = 2,0. L'arteria discendente anteriore sinistra (LAD) è stata inclusa nella classificazione del paziente ed è riassunta nella Tabella 2. (B) Distribuzione del punteggio Z coronarico massimo nei pazienti con e senza CAI, con linee di riferimento a 2,0, 2,5 e 5,0. Il punteggio Z massimo mediano nel gruppo CAI era di 2,81. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 3: Parametri di laboratorio pretrattamento nei pazienti con e senza coinvolgimento delle arterie coronariche. I grafici a violino con boxplot incorporati confrontano (A) il conteggio dei globuli bianchi, (B) la percentuale di neutrofili, (C) la concentrazione di emoglobina, (D) il conteggio delle piastrine, (E) la proteina C-reattiva (CRP) e (F) la velocità di eritrosedimentazione (VES). I corrispondenti valori P erano rispettivamente 0,422, 0,754, 0,162, 0,017, <0,001 e 0,019. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 4: Curve caratteristiche operative del ricevitore per il coinvolgimento delle arterie coronariche prima del trattamento. Le curve mostrano la PCR da sola (AUC, 0.684), la VES da sola (AUC, 0.615) e il modello parsimonioso all'ammissione comprendente PCR, VES e giorno di malattia all'ecocardiografia pretrattamento (AUC apparente, 0.745; IC 95%, 0.684–0.832). Dopo 1.000 ricampionamenti bootstrap, l'AUC corretta per l'ottimismo del modello combinato è risultata pari a 0,710. La soglia di probabilità indicata di 0,186 è stata determinata utilizzando l'indice di Youden nel gruppo di sviluppo. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 5: Calibrazione del modello di ammissione parsimonioso. Le proporzioni osservate di CAI sono riportate in grafico rispetto alle probabilità medie predette. La calibrazione apparente nel gruppo di sviluppo ha prodotto un valore χ² di Hosmer-Lemeshow di 7,449 (8 gradi di libertà; p = 0,489), una pendenza di calibrazione di 1,00 e un'intercetta di 0,00. Le stime corrette con il metodo bootstrap erano una pendenza di 0,82, un'intercetta di 0,04 e un punteggio di Brier di 0,151. La regione ombreggiata rappresenta l'intervallo di confidenza bootstrap al 95%. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 6: Resistenza all'IVIG e analisi descrittive relative ai cambiamenti degli arti. (A) La resistenza all'IVIG è stata più frequente nei pazienti con CAI pre-trattamento rispetto a quelli senza CAI (29,5% contro 12,2%; p = 0,009). (B) I pazienti con cambiamenti agli arti sono risultati più spesso affetti da SC completo, sono stati trattati meno spesso dopo il giorno 10 della malattia e hanno mostrato una prevalenza non aggiustata di CAI più bassa. Questi confronti sono descrittivi; i cambiamenti agli arti non sono stati inclusi nel modello predittivo semplificato. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
| Variabile | Gruppo CAI (n = 44) | Gruppo senza CAI (n = 172) | Valore di p |
| Età (mesi), mediana (IQR) | 5,35 (3,85-8,13) | 6,00 (3,39-9,00) | 0,596 |
| Età <12 mesi, n (%) | 39 (88,6) | 144 (83,7) | 0,490 |
| Sesso maschile, n (%) | 25 (56,8) | 98 (57,0) | 0,985 |
| Altezza (cm), mediana (IQR) | 67,50 (61,00-70,75) | 69,00 (64,00-72,00) | 0,186 |
| Peso (kg), mediana (IQR) | 7,65 (6,50-8,95) | 8,05 (6,84-9,00) | 0,411 |
| Giorno di malattia al momento dell'ecocardiografia pretrattamento, mediana (IQR) | 6,0 (5,0-9,0) | 5,0 (4,0-7,0) | 0,028 |
| Temperatura massima della febbre (°C), mediana (IQR) | 39,60 (39,20-40,00) | 39,70 (39,20-40,10) | 0,407 |
| Durata totale della febbre (giorni), mediana (IQR) | 7,00 (5,00-9,00) | 6,00 (5,00-8,00) | 0,128 |
| Malattia di Kawasaki completa, n (%) | 23 (52,3) | 128 (74,4) | 0,006 |
| Tosse, n (%) | 22 (50,0) | 79 (46,0) | 0,629 |
| Diarrea, n (%) | 18 (40,9) | 57 (33,1) | 0,334 |
| Vomito, n (%) | 14 (31,8) | 47 (27,3) | 0,555 |
| Irritabilità, n (%) | 27 (61,4) | 91 (52,9) | 0,315 |
| Labbra rosse o screpolate, n (%) | 31 (70,5) | 131 (76,2) | 0,435 |
| Lingua a fragola, n (%) | 23 (52,3) | 82 (47,7) | 0,586 |
| Eritema della cicatrice da BCG, n (%) | 26 (59,1) | 97 (56,4) | 0,747 |
| Eruzione polimorfa, n (%) | 23 (52,3) | 83 (48,3) | 0,634 |
| Iniezione congiuntivale, n (%) | 30 (68,2) | 122 (70,9) | 0,722 |
| Alterazioni agli arti, n (%) | 26 (59,1) | 136 (79,1) | 0,010 |
| Linfadenopatia cervicale, n (%) | 13 (29,5) | 47 (27,3) | 0,769 |
| Conteggio dei globuli bianchi (×10⁹/L), mediana (IQR) | 15,59 (12,08-19,55) | 15,21 (11,25-18,45) | 0,422 |
| Neutrofili (%), mediana (IQR) | 60,70 (46,30-67,70) | 56,60 (50,50-66,10) | 0,754 |
| Emoglobina (g/L), mediana (IQR) | 104,50 (98,00-112,00) | 108,00 (100,00-115,00) | 0,162 |
| Conteggio delle piastrine (×10⁹/L), mediana (IQR) | 400,00 (327,25-510,75) | 358,00 (290,75-421,50) | 0,017 |
| PCR (mg/L), mediana (IQR) | 77,06 (55,30-94,31) | 49,28 (33,73-75,51) | <0,001 |
| VES (mm/h), mediana (IQR) | 61,00 (48,50-83,00) | 52,00 (39,75-74,50) | 0,019 |
Tabella 1: Caratteristiche cliniche e di laboratorio pretrattamento in base allo stato delle arterie coronariche. I valori sono espressi come mediana (IQR) o n (%). Tutte le analisi di laboratorio e i dati ecocardiografici sono stati ottenuti prima dell'IVIG. Le variabili continue sono state confrontate mediante il test U di Mann-Whitney; le variabili categoriche sono state confrontate mediante il test chi-quadrato o il test esatto di Fisher, secondo opportunità. L'interessamento coronarico (CAI) è stato definito come un punteggio Z massimo ≥2,0 a livello di LMCA, LAD e RCA. Abbreviazioni: BCG = Bacillus Calmette-Guérin; CAI = interessamento delle arterie coronariche; PCR = proteina C reattiva; VES = velocità di eritrosedimentazione; IQR = intervallo interquartile; KD = malattia di Kawasaki; LAD = arteria discendente anteriore sinistra; LMCA = tronco comune delle coronarie sinistre; RCA = arteria coronaria destra; WBC = globuli bianchi.
| Risultato | Valore | Definizione o nota |
| Z-score coronarico massimo | 2,81 (2,40-3,16) | Mediana (IQR) |
| Dilatazione isolata | 15 (34,1%) | 2,0 a <2,5 |
| Aneurisma piccolo | 26 (59,1%) | 2,5 a <5,0 |
| Aneurisma medio | 3 (6,8%) | 5,0 a <10,0 |
| Aneurisma gigante | 0 | ≥10,0 |
| Interessamento del tronco comune del cuore sinistro (LMCA) | 28 (63,6%) | Conteggio dei segmenti non esclusivo |
| Interessamento dell'arteria discendente anteriore (LAD) | 18 (40,9%) | Nessun interessamento isolato della LAD |
| Interessamento dell'arteria coronaria destra (RCA) | 31 (70,5%) | Conteggio dei segmenti non esclusivo |
| Interessamento di un segmento | 18 (40,9%) | Un segmento con Z-score ≥2,0 |
| Interessamento di due segmenti | 19 (43,2%) | Due segmenti con Z-score ≥2,0 |
| Interessamento di tre segmenti | 7 (15,9%) | LMCA, LAD e RCA tutti interessati |
| ICC del tronco comune del cuore sinistro (LMCA) (95% CI) | 0,93 (0,90-0,95) | Due osservatori in cieco |
| ICC dell'arteria discendente anteriore (LAD) (95% CI) | 0,90 (0,86-0,93) | Due osservatori in cieco |
| ICC dell'arteria coronaria destra (RCA) (95% CI) | 0,92 (0,89-0,94) | Due osservatori in cieco |
Tabella 2: Risultati delle arterie coronariche pretrattamento nei 44 pazienti con coinvolgimento delle arterie coronariche. Le categorie coronariche sono state assegnate in base al punteggio Z massimo tra l'arteria coronaria principale sinistra (LMCA), l'arteria discendente anteriore sinistra (LAD) e l'arteria coronaria destra (RCA). I conteggi specifici per segmento non sono esclusivi. Abbreviazioni: CI = intervallo di confidenza; ICC = coefficiente di correlazione intraclasse; IQR = intervallo interquartile; LAD = arteria discendente anteriore sinistra; LMCA = arteria coronaria principale sinistra; RCA = arteria coronaria destra.
| Predittore | OR univariata (IC 95%); valore p | aOR aggiustata per il tempo (IC 95%); valore p | aOR del modello parsimonioso (IC 95%); p valore |
| Età, per mese | 0.988 (0.944-1.034); 0.596 | 0.987 (0.928-1.050); 0.680 | — |
| Giorno di malattia al momento dell'ecocardiografia pretrattamento, per giorno | 1.097 (1.010-1.192); 0.028 | 1.124 (1.012-1.249); 0.029 | 1.130 (1.020-1.252); 0.020 |
| PCR, per 10 mg/L | 1.180 (1.079-1.291); <0.001 | 1.146 (1.021-1.286); 0.021 | 1.151 (1.031-1.286); 0.012 |
| VES, per 10 mm/h | 1.119 (1.018-1.229); 0.019 | 1.146 (0.990-1.327); 0.067 | 1.158 (1.001-1.339); 0.048 |
| Conteggio delle piastrine, per 50 ×10⁹/L | 1.103 (1.018-1.195); 0.017 | 1.019 (0.916-1.134); 0.729 | — |
| Malattia di Kawasaki completa, sì vs. no | 0.376 (0.190-0.746); 0.006 | Non inserito* | — |
| Alterazioni agli arti, presenti vs. assenti | 0.382 (0.189-0.773); 0.010 | 0.612 (0.274-1.367); 0.231 | — |
Tabella 3: Associazioni univaribili e multivaribili con il coinvolgimento delle arterie coronariche pretrattamento. Il modello completo includeva contemporaneamente età, giorno di malattia, PCR, VES, conta piastrinica e alterazioni degli arti. Il modello parsimonioso manteneva PCR, VES e giorno di malattia. *Lo stato di MK completo/incompleto è stato escluso a priori dalla modellizzazione multivariabile poiché i reperti coronarici possono contribuire alla diagnosi di MK incompleto. Abbreviazioni: aOR, rapporto di probabilità aggiustato; CI = intervallo di confidenza; PCR = proteina C reattiva; VES = velocità di eritrosedimentazione; MK = malattia di Kawasaki; OR = rapporto di probabilità.
| Parametro | Stima | Conteggi di supporto o IC 95% |
| Soglia di probabilità | 0.186 | Selezionata tramite l'indice di Youden nel gruppo di sviluppo |
| Vero positivo / falso negativo | 34 / 10 | 44 pazienti con CAI |
| Vero negativo / falso positivo | 116 / 56 | 172 pazienti senza CAI |
| Sensibilità | 77,3% | IC 95%, 63,0%-87,2% |
| Specificità | 67,4% | IC 95%, 60,1%-74,0% |
| Valore predittivo positivo | 37,8% | IC 95%, 28,5%-48,1% |
| Valore predittivo negativo | 92,1% | IC 95%, 86,0%-95,6% |
| Rapporto di verosimiglianza positivo | 2,37 | — |
| Rapporto di verosimiglianza negativo | 0,34 | — |
Tabella 4: Prestazioni apparenti di classificazione alla soglia di Youden derivata dai dati. Gli intervalli di confidenza per le proporzioni sono stati calcolati utilizzando il metodo di Wilson. La soglia è stata selezionata e valutata nello stesso gruppo di sviluppo e non ha subito una validazione esterna. Abbreviazioni: CAI = coinvolgimento dell'arteria coronarica; CI = intervallo di confidenza.
| Analisi | Pazienti/eventi | PCR per 10 mg/L, aOR (IC 95%); valore p | VES per 10 mm/h, aOR (IC 95%); valore p | Giorno di malattia, aOR (IC 95%); p valore | AUC corretta per l'ottimismo |
| Definizione primaria di CAI (Z-score ≥2,0) | 216 / 44 | 1,151 (1,031-1,286); 0,012 | 1,158 (1,001-1,339); 0,048 | 1,130 (1,020-1,252); 0,020 | 0,710 |
| Aneurisma coronarico (Z-score ≥2,5) | 216 / 29 | 1,160 (1,023-1,316); 0,021 | 1,103 (0,936-1,300); 0,242 | 1,151 (1,026-1,292); 0,017 | 0,704 |
| Solo KD completo | 151 / 23 | 1,142 (1,002-1,301); 0,046 | 1,116 (0,923-1,349); 0,257 | 1,127 (0,989-1,284); 0,073 | 0,687 |
| Età <12 mesi | 183 / 39 | 1,148 (1,022-1,290); 0,020 | 1,164 (1,001-1,354); 0,048 | 1,136 (1,018-1,268); 0,023 | 0,706 |
Tabella 5: Analisi di sensibilità del modello di ammissione parsimonioso. Ogni modello includeva PCR, VES e giorno di malattia al primo ecocardiogramma pretrattamento. La validazione interna ha utilizzato 1.000 campionamenti di ricampionamento bootstrap. L'analisi completa di KD è stata eseguita per ridurre il potenziale bias di incorporazione, poiché le alterazioni coronariche possono contribuire alla diagnosi di KD incompleto. Abbreviazioni: aOR = rapporto di probabilità aggiustato; AUC = area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore; CAI = interessamento dell'arteria coronarica; CI = intervallo di confidenza; PCR = proteina C reattiva; VES = velocità di eritrosedimentazione; KD = malattia di Kawasaki.
Discussione
Questo studio ha esaminato i fattori associati ad anomalie coronariche presenti prima dell'IVIG in una coorte di pazienti con KD arricchita di neonati. Tre variabili disponibili all'ammissione—PCR, VES e giorno di malattia al momento dell'ecocardiogramma pretrattamento—sono state mantenute nel modello semplificato. L'associazione inversa osservata per i cambiamenti agli arti nell'analisi non aggiustata si è indebolita dopo l'aggiustamento per il giorno di malattia e altri covarianti, mentre la resistenza all'IVIG è stata esclusa dal modello poiché si è verificata dopo la misurazione dell'esito coronarico. Il contributo metodologico di questo studio consiste nella separazione temporale tra informazioni pretrattamento e post-trattamento, nell'aggiustamento per il momento temporale del primo ecocardiogramma, nella valutazione coronarica in tre segmenti e nella segnalazione delle prestazioni del modello corrette mediante bootstrap. Modelli precedenti di KD hanno incluso combinazioni di caratteristiche demografiche, marcatori infiammatori e reperti ecocardiografici basali per prevedere successivi aneurismi coronarici, mentre altri studi hanno confermato le associazioni tra PCR e lesioni coronariche6,7. L'esito attuale era un indice coronarico pretrattamento trasversale (CAI) piuttosto che un aneurisma successivo al trattamento, e i predittori candidati erano limitati alle informazioni disponibili al momento dell'ecocardiogramma pretrattamento. Questo ordinamento temporale evita di considerare la resistenza all'IVIG post-trattamento come un predittore di un esito coronarico già documentato prima del trattamento. Impone inoltre un limite all'interpretazione: il modello stima un'associazione all'interno di questa coorte e non deve essere descritto come uno strumento validato per prevedere future malattie coronariche.
La distribuzione eccezionalmente giovane per età riflette il piano di campionamento del reparto. La maggior parte dei pazienti è stata ricoverata attraverso il Dipartimento di Pediatria, che gestisce in modo preferenziale neonati e bambini molto piccoli; pertanto, la distribuzione per età rispecchia il modello di invio del reparto piuttosto che la distribuzione della KD nella popolazione di Qingdao o della Cina. I neonati possono presentare quadri clinici incompleti e un rischio maggiore di coinvolgimento coronarico5, ma l'intervallo ristretto di età riduce anche la capacità di stimare gli effetti dell'età e limita la trasferibilità dei risultati. Le odds ratio riportate per PCR, VES e giorno di malattia richiedono quindi conferma in coorti che includano gruppi d'età pediatrica più ampi, altri servizi ospedalieri e diversi percorsi di invio. La PCR è rimasta associata all'ICA nel modello primario e nell'analisi effettuata utilizzando la soglia per aneurisma, mentre l'associazione con la VES è risultata più debole e non si è mantenuta quando l'esito è stato limitato a uno Z-score ≥2,5. Questo schema è coerente con il fatto che PCR e VES riflettano aspetti sovrapposti ma non identici della risposta infiammatoria acuta. Tuttavia, ciò non stabilisce nessuno dei due marcatori come causa della malattia, né li rende biomarcatori nuovi per la KD. Il giorno di malattia si è dimostrato indipendentemente associato all'ICA, sottolineando che le dimensioni coronariche vengono osservate all'interno di un processo patologico in evoluzione. Un ecocardiogramma iniziale eseguito in un momento successivo offre più tempo affinché l'ingrandimento arterioso legato all'infiammazione diventi rilevabile e può anche indicare un riconoscimento clinico tardivo. L'aumento modesto e statisticamente non significativo dell'AUC apparente rispetto alla sola PCR indica ulteriormente che il modello combinato aggiunge una discriminazione limitata rispetto a un marcatore infiammatorio già noto.
I cambiamenti agli arti illustrano perché i tempi e la struttura diagnostica sono importanti. I pazienti con alterazioni agli arti hanno eseguito un'ecocardiografia in anticipo, hanno soddisfatto più spesso i criteri completi della KD e avevano meno probabilità di essere trattati dopo il giorno 10 della malattia. Una volta incluso il giorno della malattia nel modello completo, l'associazione protettiva apparente si è attenuata e non è più risultata statisticamente significativa. I cambiamenti agli arti devono quindi essere interpretati come un marcatore di un fenotipo clinico facilmente riconoscibile, piuttosto che come un fattore biologico che protegge le arterie coronariche. Analogamente, lo stato di KD completa/incompleta non è stato utilizzato come predittore poiché le alterazioni coronariche possono contribuire a definire la KD incompleta; inserire tale classificazione in un modello per le stesse alterazioni coronariche comporterebbe il rischio di un ragionamento circolare. L'analisi di sensibilità relativa alla KD completa ha fornito una verifica parziale di questa preoccupazione, producendo stime direzionalmente simili, sebbene meno precise. La rivalutazione in cieco della LMS, LAD e RCA ha migliorato la completezza e la riproducibilità della valutazione coronarica. Nessun paziente ha mostrato un interessamento isolato della LAD che modificasse la classificazione del CAI a livello del paziente; tuttavia, la valutazione coronarica in tre segmenti minimizza il potenziale di errata classificazione dell'esito. È necessario un esame completo in tre segmenti prossimali per evitare errate classificazioni dell'esito e garantire la riproducibilità del protocollo di misurazione. L'uso di un unico sistema di punteggi Z ha inoltre migliorato la coerenza tra metodi e risultati. Tuttavia, i punteggi Z coronarici possono variare tra diverse equazioni, in particolare vicino alle soglie delle categorie; studi esterni dovrebbero verificare se i risultati si mantengono validi anche con altri sistemi di normalizzazione validati.
Le stime di prestazione corrette attenuano l'interpretazione clinica. L'AUC apparente di 0,745 è scesa a 0,710 dopo la correzione con bootstrap, e la pendenza di calibrazione corretta di 0,82 ha indicato un certo overfitting. Al valore soglia derivato dai dati, il valore predittivo positivo era del 37,8%, il che significa che il 62,2% dei pazienti risultati positivi al modello non presentava CAI pretrattamento. Il valore predittivo negativo era più elevato, ma i valori predittivi dipendono dalla prevalenza e potrebbero variare notevolmente in una popolazione più ampia di KD. La soglia è stata ricavata dagli stessi dati utilizzati per adattare il modello; non è stata effettuata alcuna analisi della curva decisionale per stabilire un beneficio netto, né era disponibile un coorte indipendente. Di conseguenza, il modello non può supportare un percorso di esclusione diagnostica, sostituire l'ecocardiografia pretrattamento o giustificare una categoria di rischio clinico separata. Al massimo, i risultati identificano variabili che meritano attenzione mentre prosegue la valutazione diagnostica standard e l'ecocardiografia2,16. La resistenza all'IVIG si è verificata più frequentemente tra i pazienti che avevano già la CAI prima del trattamento. Poiché la definizione di resistenza richiede un'osservazione successiva alla prima infusione, questa associazione è meglio interpretata come una relazione tra due marcatori di un decorso della malattia più grave, piuttosto che come prova che la resistenza predicesse lo stato coronarico pretrattamento. La separazione temporale utilizzata in questo studio dovrebbe essere mantenuta nelle analisi future. Gli studi che considerano la resistenza all'IVIG come un predittore dovrebbero definire un endpoint coronarico successivo e assicurarsi che il predittore venga misurato prima di tale endpoint.
Permangono diversi limiti. Il disegno retrospettivo e monocentrico e la restrizione a un singolo reparto specializzato in neonati introducono un bias di selezione e limitano la generalizzabilità. Erano disponibili solo 44 eventi relativi all'outcome primario, pertanto le stime dei coefficienti e la calibrazione corretta rimangono imprecise nonostante la restrizione del modello finale a tre predittori. Quattordici pazienti sottoposti a screening sono stati esclusi in un'analisi dei casi completi, e la mancanza di dati potrebbe non essere stata casuale. L'analisi ha valutato lo stato coronarico pretrattamento in un singolo momento temporale, senza esaminare successivi fenomeni di regressione, progressione, trombosi o altri esiti a lungo termine. È possibile un confondimento residuo dovuto al ritardo nella richiesta di visita specialistica, alle cure preospedaliere, alle infezioni intercorrenti e a fattori di laboratorio non misurati. Infine, il modello è stato sottoposto soltanto a validazione interna con metodo bootstrap; non è stato né validato in modo indipendente né dimostrato un beneficio clinico netto9. Studi futuri dovrebbero adottare procedure di misurazione definite in modo prospettico, arruolare un campione più ampio di età proveniente da più centri, mantenere l'ordine temporale tra predittori ed esiti, e valutare il modello bloccato in una coorte esterna sufficientemente ampia. La validazione esterna dovrebbe riportare discriminazione, calibrazione generale, pendenza della calibrazione e beneficio netto clinicamente rilevante, piuttosto che basarsi esclusivamente sull'AUC. Eventuali aggiustamenti di calibrazione dovrebbero essere guidati dalle prestazioni osservate nelle coorti esterne.
In conclusione, in questa coorte monocentrica arricchita con pazienti pediatrici con febbre reumatica, valori più elevati di PCR e VES pretrattamento e un giorno più avanzato della malattia al primo ecocardiogramma erano associati alla presenza di interessamento coronarico prima dell'immunoglobulina endovenosa. I cambiamenti agli arti non sono rimasti indipendentemente associati dopo aggiustamento per il momento temporale, e la resistenza all'immunoglobulina endovenosa è stata correttamente considerata una caratteristica del decorso della malattia successiva al trattamento. Il modello parsimonioso ha mostrato una discriminazione moderata, evidenza di ottimismo e un basso valore predittivo positivo. Questi risultati sono specifici della coorte, non sostituiscono l'ecocardiografia e richiedono una validazione indipendente prima di qualsiasi applicazione clinica.
Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.
Ringraziamenti
Gli autori ringraziano i team di cardiologia pediatrica e di cartelle cliniche dell'Ospedale per Donne e Bambini di Qingdao per l'assistenza fornita nel recupero dell'archivio ecocardiografico e nella verifica dei dati. Questa ricerca non ha ricevuto finanziamenti esterni.
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Aspirina | Bayer HealthCare Co., Ltd. | Compresse rivestite in modo gastroresistente, 100 mg; H20120236 | |
| Analizzatore ematologico e PCR automatizzato | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China | BC-7500 CRP | |
| Sistema di archiviazione e misurazione ecocardiografica | PACS istituzionale / Samsung Medison | Archivio PACS/DICOM; Calibri elettronici HS70A | |
| Sistema di misurazione della VES | Laboratorio clinico istituzionale | Sistema basato sul metodo di Westergren | |
| Reagenti ematologici e PCR | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China | Reagenti e controlli forniti dal produttore | |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp., Armonk, NY, USA | Versione 26.0 | |
| Immunoglobulina endovenosa | Shandong Taibang Biological Products Co., Ltd., China | Immunoglobulina umana (pH 4), 5%, 2,5 g/50 mL; S20013001 | |
| Provette per prelievo ematico con K2-EDTA | Laboratorio clinico istituzionale | Provette pediatriche con K2-EDTA | |
| Transduttore cardiaco pediatrico a matrice phased-array | Samsung Medison Co., Ltd., Repubblica di Corea | PA4-12B, 4–12 MHz | |
| Ambiente statistico Python | Fondazione Python Software e collaboratori open-source | Python 3.11.9; NumPy 1.26.4; pandas 2.2.2; SciPy 1.13.1; statsmodels 0.14.2; scikit-learn 1.5.1; Pingouin 0.5.4; Matplotlib 3.9.1; seaborn 0.13.2 | |
| Sistema di ecocardiografia transtoracica | Samsung Medison Co., Ltd., Repubblica di Corea | HS70A |
Riferimenti
- Burns JC. The etiologies of Kawasaki disease. J Clin Invest. 2024;134(5):e176938. doi:10.1172/JCI176938.
- McCrindle BW, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a scientific statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation. 2017;135(17):e927-e999. doi:10.1161/CIR.0000000000000484.
- Uehara R, Belay ED. Epidemiology of Kawasaki disease in Asia, Europe, and the United States. J Epidemiol. 2012;22(2):79-85. doi:10.2188/jea.JE20110131.
- Rowley AH, Shulman ST. The epidemiology and pathogenesis of Kawasaki disease. Front Pediatr. 2018;6:374. doi:10.3389/fped.2018.00374.
- Salgado AP, et al. High risk of coronary artery aneurysms in infants younger than 6 months of age with Kawasaki disease. J Pediatr. 2017;185:112-116.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2017.03.025.
- Son MBF, et al. Risk model development and validation for prediction of coronary artery aneurysms in Kawasaki disease in a North American population. J Am Heart Assoc. 2019;8(11):e011319. doi:10.1161/JAHA.118.011319.
- Shuai S, et al. Prediction of coronary artery lesions based on C-reactive protein levels in children with Kawasaki disease: a retrospective cohort study. J Pediatr (Rio J). 2023;99(4):406-412. doi:10.1016/j.jped.2023.02.005.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162(1):55-63. doi:10.7326/M14-0697.
- Steyerberg EW, Harrell FE Jr. Prediction models need appropriate internal, internal-external, and external validation. J Clin Epidemiol. 2016;69:245-247. doi:10.1016/j.jclinepi.2015.04.005.
- Tremoulet AH, et al. Resistance to intravenous immunoglobulin in children with Kawasaki disease. J Pediatr. 2008;153(1):117-121. doi:10.1016/j.jpeds.2007.12.021.
- Lopez L, et al. Recommendations for quantification methods during the performance of a pediatric echocardiogram: a report from the Pediatric Measurements Writing Group of the American Society of Echocardiography Pediatric and Congenital Heart Disease Council. J Am Soc Echocardiogr. 2010;23(5):465-495; quiz 576-577. doi:10.1016/j.echo.2010.03.019.
- Haycock GB, Schwartz GJ, Wisotsky DH. Geometric method for measuring body surface area: a height-weight formula validated in infants, children, and adults. J Pediatr. 1978;93(1):62-66. doi:10.1016/S0022-3476(78)80601-5.
- Dallaire F, Dahdah N. New equations and a critical appraisal of coronary artery Z scores in healthy children. J Am Soc Echocardiogr. 2011;24(1):60-74. doi:10.1016/j.echo.2010.10.004.
- Riley RD, et al. Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model. BMJ. 2020;368:m441. doi:10.1136/bmj.m441.
- Steyerberg EW, et al. Assessing the performance of prediction models: a framework for traditional and novel measures. Epidemiology. 2010;21(1):128-138. doi:10.1097/EDE.0b013e3181c30fb2.
- Jone PN, et al. Update on diagnosis and management of Kawasaki disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2024;150(23):e481-e500. doi:10.1161/CIR.0000000000001295.