Prospettive sulla Neuroscienze

Come al solito, la causa principale del progresso nelle scienze naturali sono gli sviluppi metodologici. Naturalmente, gli sviluppi concettuali si susseguono e vanno in parallelo, ma penso che l'enorme espansione del campo delle neuroscienze sia stata innescata da una serie di scoperte metodologiche al livello più basso. Questi sono stati i progressi nel campo della biologia molecolare, dell'ingegneria genetica, che hanno fornito sistemi modello per lo studio dello sviluppo per lo studio di alcune malattie.

Queste tecniche hanno anche fornito strumenti estremamente preziosi per l'identificazione biochimica e molecolare dei neuroni. Abbiamo appreso un grado di diversificazione di neuroni morfologicamente apparentemente identici che sono dotati di diversi macchinari molecolari. Tutto questo lo dobbiamo allo sviluppo della biologia molecolare.

Un secondo fattore importante credo sia stato lo sviluppo di tecnologie di imaging non invasive, perché questo ci ha permesso di trasferire un gran numero di concetti che sono stati sviluppati nella sperimentazione animale alle indagini su soggetti umani. Quindi questa è la tomografia a emissione di posizione con risonanza magnetica funzionale.

Anche l'introduzione dell'olografia magnetoenziale, che ha permesso una risoluzione spaziale molto migliore per l'analisi dell'attività elettrica nel cervello, ha portato ad una notevole espansione del campo. Poi penso che un fattore non trascurabile sia stata la disponibilità, la crescente disponibilità di una massiccia potenza di calcolo perché quando la neurobiologia ha iniziato ad applicare tecniche di registrazione multi-sito, che considero essenziali per l'analisi delle proprietà delle reti neuronali, i dati sono diventati sempre più complessi ed è diventato sempre più impossibile valutare i dati semplicemente guardandoli come nei tempi classici quando ho iniziato nel campo. Non c'erano computer. Dovevamo fare l'analisi delle correlazioni incrociate tagliando lunghe strisce di carta e spostandole sul pavimento.

Quindi la disponibilità di potenza di calcolo ha notevolmente avanzato almeno la fisiologia dei sistemi. Penso che abbia avuto un impatto importante su questi sviluppi. E poi, ultimo ma non meno importante, la disponibilità di queste strutture informatiche ci ha permesso di trattare anche le proprietà delle reti neuronali a livello teorico.

Le dinamiche esibite dalle reti neuronali sono così complesse che solo gli studi di modellizzazione e gli approcci teorici ci mettono in grado di formulare ipotesi plausibili. Inoltre, per la ricerca di codici neuronali, non possiamo procedere senza questi strumenti di ricerca. Quindi penso che tutti questi sviluppi metodologici siano stati responsabili della grande espansione delle neuroscienze, che penso non abbia precedenti in nessuna disciplina scientifica.

Per quanto riguarda la mia ricerca, ci sono due parti nella mia biografia. Inizialmente ho studiato i processi di sviluppo nel cervello. Ero particolarmente interessata ai processi di sviluppo che sono modellati dall'esperienza postnatale.

E la logica di questo approccio era che sentivo che l'organizzazione del cervello maturo è così complessa che è meglio studiare i principi dello sviluppo e cercare di dare un senso ad essi e cercare di estrapolare ciò a cui questi processi di sviluppo alla fine porteranno. Ma poi una scoperta accidentale che è effettivamente accaduta proprio in questo laboratorio dove siamo seduti ha cambiato la mia vita perché ho scoperto inavvertitamente che i neuroni nella corteccia visiva primaria di gattini che erano svegli in realtà seduti sul tavolo dietro di me a guardare un reticolo alla deriva, si trascinavano in un'attività oscillatoria altamente sincrona che non potevo attribuire né al degradamento dello stimolo né all'interruttore principale in Germania sono 50 cicli perché Si trattava di un'oscillazione nell'ordine dei 40 hertz. E così, per la prima volta, ho visto che i neuroni distribuiti spazialmente potevano coordinare la loro attività con una precisione molto elevata nell'ordine dei millisecondi su distanze abbastanza grandi.

E questo ha innescato l'idea che forse il tempo è usato come spazio di codifica per il coordinamento delle risposte neuronali distribuite. E ho trovato questa opzione così interessante che ho deciso di trascurare il campo così amato della neurobiologia dello sviluppo e di investire la maggior parte dei nostri sforzi nell'ulteriore analisi di questo fenomeno. E questo è ormai quasi 15 anni fa o più.

E da allora abbiamo trascorso la maggior parte del nostro tempo con registrazioni multi-sito e la ricerca di brevetti temporali spaziali nelle reti neurali distribuite perché è nostra ferma convinzione che l'informazione non sia codificata solo nel tasso di scarica dei neuroni, come è classicamente assunto e confermato, ma che l'informazione aggiuntiva sia codificata nelle precise relazioni temporanee tra le singole scariche dei neuroni per cui le correlazioni del lago a fase zero. La coincidenza precisa è probabilmente solo la punta dell'iceberg. Ma un consiglio importante, perché l'attività sincrona è particolarmente interessante nelle reti neuronali perché si propaga molto facilmente, sincronizzando le risposte, è un mezzo per aumentare la salienza delle risposte neuronali con una grande posizione temporale.

Può essere fatto su base spike per spike. E l'ipotesi iniziale era che questa sincronizzazione fosse utilizzata nelle fasi periferiche dell'elaborazione sensoriale al fine di stabilire relazioni tra le caratteristiche che vengono elaborate dai neuroni spazialmente distribuiti. Da allora, molti altri laboratori si sono impegnati nella ricerca dei fenomeni di sincronizzazione.

È iniziato, credo, in Europa con colleghi come RI che hanno applicato tecniche EEG per valutare l'attività oscillatoria sincrona nel cervello e correlare queste attività alle funzioni cognitive. E da allora il ruolo delle oscillazioni e della sincronia è stato discusso in modo molto controverso. I dubbi iniziali sull'esistenza di questo fenomeno, ora sono stati tutti smentiti, credo, e ora siamo tutti impegnati nella ricerca di conseguenze funzionali.

E c'è tutta una pletora di ipotesi su cosa potrebbe significare. L'accumulo di questa grande quantità di dati con cui ci confrontiamo oggi e che abbiamo grandissime difficoltà a gestire riflette un vero progresso. Certamente riflette il progresso perché veniamo a conoscenza di sempre più fatti e dettagli sull'organizzazione dei neuroni, delle reti neuronali e del cervello nel suo complesso.

E questa è una conseguenza necessaria degli approcci analitici classici che vengono applicati nelle scienze naturali. Si isola un sottosistema e poi lo si descrive in modo sempre più dettagliato. Ma questa è solo una metà dello sforzo scientifico.

Ciò di cui abbiamo bisogno è anche la strategia induttiva. Questa è la sintesi di tutti questi dati. E quello che ci troviamo di fronte ora è che abbiamo un'enorme quantità di parole.

Abbiamo un vocabolario straordinario che è difficile da ricordare, ma ci manca la sintassi per mettere insieme quelle parole in frasi significative in molti domini. Questo è il caso in particolare delle neuroscienze dei sistemi. Quindi abbiamo bisogno, credo, di più teoria perché le condizioni sono diventate così complesse che le descrizioni quasi verbali probabilmente non sono più sufficienti per afferrare o realizzare questo processo sintetico.

Abbiamo bisogno di descrizioni formali, abbiamo bisogno di strumenti di analisi che ci permettano di generare modelli e questo richiede calcoli molto potenti. E poi abbiamo ovviamente bisogno di pensatori sintetici. Questo è probabilmente l'ingrediente più importante del momento.

Persone in grado di raggruppare una grande quantità di dettagli in ipotesi o concetti significativi. Ora si può naturalmente favorire questo processo fornendo l'ambiente appropriato e in tutto il mondo si vedono sforzi per fornire tali ambienti generando istituzioni che di solito sono chiamate Istituto di Neuroscienze Computazionali o Istituto di Neuroscienze Teoriche. Per il momento, molti di questi luoghi esistono ancora in due grandi luoghi isolati e non sono sufficientemente collegati alle istituzioni sperimentali.

Idealmente si avrebbe, si vorrebbe vedere una cooperazione molto stretta tra teorici e sperimentali, come è stato così fruttuoso in fisica, dove i fisici teorici e i fisici sperimentali collaborano molto liberamente, scambiano idee sui dati e lo fanno senza gelosia, cosa che non è ancora il caso nel nostro campo. Ma penso che la biologia si stia avvicinando a una soglia in cui è abbastanza matura da supportare gli approcci teorici in modo significativo. E qui a Francoforte, abbiamo fondato l'Istituto di Studi Avanzati di Francoforte proprio per questo scopo, perché ho sperimentato che i fisici e i matematici, i teorici in generale, quando sono inseriti nell'istituto sperimentale, tendono ad essere emarginati.

Non hanno abbastanza colleghi con cui parlare perché i biologi di solito non sono formati nella loro lingua. E così l'idea è stata quella di creare un istituto in cui diversi sistemi modello, sistemi modello biologici che hanno in comune l'essere sistemi multi-componente che sono strettamente accoppiati come il sistema lunare o il cervello, sono studiati dai teorici, sperando che questi teorici possano scoprire principi comuni in questi complessi sistemi auto-organizzanti e che possano condividere strumenti analitici, Può condividere strumenti per la costruzione di modelli. E penso che abbia funzionato perché nel giro di circa un anno questo istituto è passato da zero a 120 scienziati.

E la struttura speciale di questo istituto, che non sorprende i colleghi in America, ma questo è abbastanza eccezionale in Europa, è che questo istituto è finanziato esclusivamente da fondi privati di donatori. Non è un istituto universitario, è legato all'università di Francoforte, ma è finanza in modo diverso per il semplice motivo che era impossibile installare un'impresa così interdisciplinare all'interno delle facoltà convenzionali perché quello che succede lì è veramente il disciplinare, attraversa le facoltà e sembrano essere realizzabili solo avendo un edificio eretto e un proprio edificio e raccogliere persone che provengono da molto diverse discipline sotto lo stesso tetto. Anche se questi termini sono stati inizialmente presi dai sistemi fisici, essi colgono ancora alcune delle caratteristiche del cervello perché il cervello è chiaramente un sistema auto-organizzante.

Non c'è un conduttore nel cervello per coordinare tutti i processi distribuiti. Il cervello si sviluppa in modo auto-organizzante attraverso l'interazione tra geni e ambiente. Non c'è un istruttore, non c'è un progetto, a priori.

E infine il termine si applica molto bene a ciò che osserviamo sempre nei sistemi complessi, vale a dire che i sistemi complessi tendono a mostrare proprietà che non possono essere descritte o dedotte dalle proprietà dei componenti. E il cervello è un esempio particolarmente interessante di questo fatto, che sappiamo da tutti i sistemi complessi che non c'è nulla di speciale nel cervello. Una cosa speciale del cervello è che da un lato abbiamo processi materiali, interazioni neuronali che possono essere descritte da una prospettiva in terza persona come qualsiasi altro processo nel nostro ambiente.

E quell'emersione da queste interazioni neuronali sono fenomeni mentali, fenomeni psicologici come le emozioni, i pensieri, le decisioni. Quindi ci sono realtà che vorrei affrontare come realtà sociali che emergono o vengono in essere dall'interazione tra cervelli che comunicano tra loro, si rispecchiano, si attribuiscono proprietà l'un l'altro, potrebbero sostituire i cervelli con le persone, non importa perché ciò che rende la persona è infine il cervello nel suo ambiente corporeo e grazie a queste interazioni emergono fenomeni che devono essere presi come fenomeni reali, Sono realtà, ma devono essere descritte in un linguaggio diverso come i fenomeni che le fanno nascere e che sono alla loro origine, cioè le interazioni neuronali. E quindi penso che questo sia un classico caso di emergenza in cui qualcosa di nuovo viene generato da un sistema complesso, nessuno sarebbe mai in grado di dedurre dalla conoscenza, dalla conoscenza completa dei neuroni, e anche dalla conoscenza completa delle reti neuronali, che sono in grado di sviluppare sistemi di valori quando interagiscono tra loro.

Penso che il problema principale nei nostri sforzi per riparare il cervello, a parte il fatto che i neuroni non si rigenerano facilmente nel sistema nervoso centrale, non amano estendere i processi una volta che sono stati recisi per ragioni che non conosciamo. Forse non c'è stata alcuna pressione evolutiva Evo sullo sviluppo di tali meccanismi perché il danno cerebrale che porta realmente alla morte cellulare su larga scala non era solitamente compatibile con la sopravvivenza. Il grande problema nel ripristino delle reti neuronali che sono state danneggiate è che è difficile ricapitolare il processo di sviluppo.

Il cervello maturo è caratterizzato da un circuito estremamente sofisticato che si è sviluppato passo dopo passo in un complesso processo di auto-organizzazione, guidato dal dialogo tra i geni e l'ambiente cellulare sempre più differenziato che cambia durante lo sviluppo. E questo processo è essenzialmente un processo dal basso verso l'alto. Le strutture periferiche maturano prima, poi attraversano periodi critici e la connettività si fissa in modo che gli stadi superiori possano contare su ciò che è già stato costruito e poi si organizzino in funzione di ciò che già c'è.

E questo processo continua negli esseri umani fino all'età di 20 anni, poi i circuiti si cristallizzano e allora dobbiamo vivere con i cervelli che abbiamo in quel momento. C'è un'ulteriore modifica attraverso l'apprendimento e la neuroplasticità, ma questo è limitato. Ora, se si dovessero sostituire i neuroni a livelli più alti di elaborazione, per esempio, con l'iniezione di cellule staminali o almeno così questi neuroni che già conosciamo, potrebbero differenziarsi, i precursori potrebbero diventare neuroni, ma il problema è: troveranno i partner con cui devono interagire?

Ci saranno ancora le informazioni che erano disponibili durante lo sviluppo che hanno guidato la crescita degli assoni, che hanno guidato la formazione di connessioni specifiche. E sappiamo che, in larga misura, queste informazioni non sono più disponibili perché i geni di cui si ha bisogno per esprimere le molecole marcatrici necessarie, si spengono una volta terminato lo sviluppo. E ciò che probabilmente è necessario è che non solo si forniscano cellule che possono differenziarsi in neuroni e naturalmente anche cellule ggl, ma che si accenda o si aiuti l'organismo ad accendere i geni che sono stati attivi durante il processo di sviluppo che portano all'espressione di tutto il macchinario molecolare che è necessario per dire alle cellule con chi dovrebbero connettersi. dove dovrebbero connettersi.

E ciò che ovviamente non può essere reinstallato facilmente è tutto il cablaggio idiosincratico e la regolazione del gioco sinaptico che è dovuta ai processi di apprendimento. I neuroni appena integrati non avranno naturalmente alcun ricordo, nessun ricordo dell'esperienza che è stata impressa nella morfologia, nella struttura e nella funzione dei neuroni che sono scomparsi. Quindi ci sono alcuni limiti alla capacità di ripristinare.

E come ci rendiamo conto in questo momento, ci sono alcuni punti del cervello in cui questo sembra porre meno problemi perché la natura ha previsto la rigenerazione dei neuroni per tutta la vita e apparentemente ha mantenuto in vita il macchinario necessario per promuovere questa rigenerazione e l'inserimento in corso dei neuroni come nell'ippocampo e nel bulbo olfattivo. Ma le altre strutture dove questo sta probabilmente causando grossi problemi, le prime sostituzioni che sono state tentate e hanno avuto un certo successo anche se non era ancora soddisfacente, dove i sistemi modulatori dove la specificità topologica non è un grosso problema. Questi sistemi funzionano più come i sistemi endocrini o paracrini che liberano alcuni trasmettitori necessari per mantenere un certo grado di eccitabilità.

Questi sistemi sono più facilmente sostituibili perché la specificità è meno un problema, ma il futuro mostrerà fino a che punto arriveremo. Sicuramente approcci molto promettenti nel reinstallare l'outgrowth di oxon in diversi midollo spinale inibendo i fattori che inibiscono l'outgrowth nell'adulto e attivando meccanismi che entrano in azione durante lo sviluppo e promuovono l'outgrowth. Ci sono successi incoraggianti in questo campo, ma si dovrebbe anche considerare molto seriamente l'opzione delle protesi neuronali per registrare l'attività neuronale da luoghi dove è ancora disponibile e quindi attraverso dispositivi meccanici e interfacce informatiche attivare attori in grado di tradurre questa attività in azione per il sistema motorio.

O al contrario, dal punto di vista sensoriale, gli impianti cocleari funzionano già egregiamente bene. Ora ci sono tentativi di sviluppare impianti retinici al fine di reinstallare funzioni visive rudimentali nelle persone che hanno una degenerazione retinica. C'è anche un'opzione molto promettente per inserire canali di ferro con gate alla luce nelle cellule retiniche in modo che le cellule che normalmente non sono sensibili alla luce, come ad esempio le cellule ganglionari, o le cellule bipolari diventino sensibili alla luce in modo che si potrebbe, in linea di principio, immagazzinare alcune funzioni che vengono perse quando i fotorecettori degenerano semplicemente trasferendo la sensibilità alla luce ai neuroni di secondo o terzo ordine.

Questo è già possibile nella sperimentazione animale. Potrebbe essere un'altra strada promettente da perseguire. Penso che l'Europa abbia una tradizione molto forte nello sviluppo di concetti della fine del XIX secolo, al timone di quelle figure seminali che hanno fornito le basi per la successiva neurobiologia sperimentale, in una certa misura.

Sono anche i bisnonni di un numero considerevole di fisiologi dei sistemi che sono stati attivi in Europa. Penso che ci sia una buona tradizione nelle neuroscienze dei sistemi in Europa, è sempre stata nei tempi in cui, quando la teoria dei sistemi lineari era ancora al suo apice, la cibernetica, come veniva chiamata l'Europa, aveva pochi esponenti molto forti come rehad per esempio. Poi c'è stata una svolta non iconica, ma la svolta molecolare in Europa così come altrove, la biologia molecolare ha preso il sopravvento e ha sostituito molti degli approcci orientati ai sistemi.

Un po' perché all'inizio era stato più economico che lavorare con animali interi, un po' perché non era disponibile una tecnologia non invasiva e non si potevano fare certe cose negli animali, cosa che ora si può fare nei soggetti umani. Ma penso che ci sia una forte rinascita nella fisiologia dei sistemi, anche se in Europa dobbiamo combattere una dura battaglia contro i protezionisti animali per quanto riguarda la ricerca primaria, questo è un vero problema critico. I laboratori che possono, ottengono ancora la licenza per lavorare con i primati diventano sempre meno e quelli che hanno ancora la licenza.

Questo è il nostro caso, dove siamo esposti molto alla critica del pubblico, ma le neuroscienze dei sistemi stanno ancora vivendo una rinascita. E penso che ci siano buone ragioni per questo, perché ne avremo sempre più bisogno per dare un senso alla pletora di dati che vengono raccolti dalle proprietà dei neuroni e dei piccoli circuiti. E questi dati possono essere integrati solo se abbiamo concetti derivati dalle neuroscienze dei sistemi sulla natura del codice neuronale, sulla cooperazione delle aree del cervello, sul coordinamento globale dei processi, sull'elaborazione distribuita.

Tutte queste domande sono oggetto di accesi dibattiti in questo momento e abbiamo solo bisogno di più esperimenti in questo senso. E penso che l'Europa non sia in una cattiva posizione per farlo. Anche Israele, non bisogna dimenticare il contributo, anche concettuale, dei nostri colleghi in Israele, che è sostanziale.