Retropinacol / Cross-Pinacol Coupling Reazioni - Una catalitico Accesso al 1,2-asimmetriche Dioli
4 aprile 2014
Un conto innovativo per la sintesi di 1,2-dioli asimmetrici basati su un meccanismo di accoppiamento retropinacol / cross-pinacolica è descritto. A causa dell'esecuzione catalitica di questa reazione un notevole miglioramento rispetto ai tradizionali raccordi trasversale Pinacol è raggiunto.
L'obiettivo generale di questa procedura è fornire una reazione semplice e catalitica dal punto di vista operativo per accedere ai prodotti Unsymmetrical Pinnacle. Questo accesso è realizzato da una nuova metodologia del pinnacolo incrociato, che si basa su una sequenza di accoppiamento del pinnacolo trasversale. Ciò si ottiene mediante reazione di aldeidi o chetoni con tetra fenile uno, due et etanolo.
In presenza di un sistema catalitico di titanio quattro idi e cloro, questa reazione viene effettuata a temperatura ambiente e si completa dopo circa 96 ore. In definitiva, si osservano rese elevate entro tempi di reazione accettabili. Inoltre, diventa possibile una prestazione catalitica che semplifica estremamente la purificazione dei prodotti Per la sintesi di asimmetrici uno, due quadranti.
Di solito sono necessarie manipolazioni noiose come un grande eccesso di pre-conversazione o l'aggiunta ritardata di uno dei reagenti. Il principale vantaggio di questo nuovo metodo è il fatto che tali manipolazioni possono essere evitate e, tuttavia, è possibile ottenere alti rendimenti dei prodotti di accoppiamento del carbone a croce pinoc. Questa procedura di accoppiamento incrociato può essere applicata anche ad altri substrati come i tratti TE sostituiti.
Per prima cosa sciogliere 400 milligrammi di titanio, quattro ossido di turt in 10,0 millilitri di clorometano secco in un pallone da 25 millilitri con agitazione continua, aggiungere 150 milligrammi di cloro trietilico a questa soluzione tramite una siringa a temperatura ambiente. Successivamente, aggiungere 3,0 millilitri di clorometano secco a 366 milligrammi di tetra uno due et etano diolo e 300 milligrammi di due etil, ma o aldeide appena distillati in una fiala da 10 millilitri di tappo a scatto. Quindi aggiungere 0,5 millilitri della soluzione di titanio quattro di tort ossido di trietilcloro alla miscela tramite una siringa e mescolare a temperatura ambiente Dopo circa 12 ore, confermare che la reazione è completa mediante cromatografia su strato sottile utilizzando un rapporto di nove a uno tra esano e acetone mentre l'elu diluisce la miscela di reazione risultante in 50 millilitri di clorometano e la trasferisce in un imbuto separatore.
Lavare la miscela di reazione diluita, successivamente con 20 millilitri di acquosa satura, cloruro di ammonio e 20 millilitri di soluzione di carbonato acido di sodio. Raccogliere lo strato organico in un pallone di erlenmeyer e aggiungere solfato di magnesio secco. Asciugare lo strato organico mescolando la sospensione.
Al termine, filtrare la sospensione utilizzando un filtro di carta scanalata e raccogliere il filtrato in un pallone di erlenmeyer. Rimuovere il clorometano dal filtrato in Vao a 40 gradi Celsius utilizzando un evaporatore rotante dopo l'evaporazione rotante. Purificato il residuo rimanente mediante cromatografia su colonna flash attraverso una colonna di gel di silice con un gradiente di esano e acetone per acquisire 280 milligrammi di tre etil, uno, difenilpentano, uno, due Diolo.
Confermare l'identità dell'unico due diolo mediante spettroscopia di risonanza magnetica nucleare protonica utilizzando il cloroformio declassato come solvente seguente. Questo scioglie 366 milligrammi di tetrafenolo uno, due et etano diolo e 345 milligrammi di datilchetone in 3,0 millilitri di clorometano secco. Quindi aggiungere 1,0 millilitri della soluzione di titanio quattro di ossido di turt trietilcloro cloro.
Dopo aver mescolato la miscela per 96 ore, confermare che la reazione sia completa mediante cromatografia su strato sottile. Utilizzando un rapporto di nove a uno di esano due acetone come eente, abbiamo scelto questo esempio esplicito poiché si osserva un colore blu intenso durante la reazione, questo colore indica tre specie intermedie di titanio che possono reagire rapidamente con l'ossigeno non appena il tappo del VI viene aperto, quindi il colore di dopo. Quando il tappo viene richiuso, il colore blu ritorna e la reazione può continuare A questo punto, diluire la miscela di reazione risultante in 50 millilitri di di cloralio metano.
Dopo aver trasferito la miscela di reazione diluita in un lavaggio a imbuto separatore, questa viene successivamente addizionata con 20 millilitri di cloruro di ammonio acquoso saturo e 20 millilitri di soluzione di carbonato di sodio. Una volta rimosso lo strato organico dall'imbuto separatore, asciugarlo mescolando con solfato di magnesio secco. Filtrare la sospensione utilizzando un filtro di carta scanalata per raccogliere i filtrati.
Quindi rimuovere il clorometano dal filtrato in vao a 40 gradi Celsius. Utilizzando un evaporatore rotante, purificare il residuo rimanente mediante cromatografia su colonna flash attraverso una colonna di gel di silice con un gradiente di esano e acetone per acquisire 250 milligrammi di due etil, uno, difenilbutano, due diolo. Infine confermare l'identità del loro prodotto mediante spettroscopia di risonanza magnetica nucleare protonica utilizzando il cloroformio deuterato come solvente nelle reazioni di tetra fenile uno, due, et ethane diolo e acetone.
In presenza di quantità catalitiche di quattro ossidi di titanio, è stata osservata la formazione di due metile, uno, difenilpropano, uno, due diolo e benzofenolo. Il corrispondente bidiolo simmetrico formato da un accoppiamento a pinnacolo competitivo di acetone non è stato rilevato. Tuttavia, per ottenere conversioni quantitative, sono stati necessari tempi di reazione estremamente lunghi e inaccettabili. In queste condizioni, è stato osservato un notevole aumento della velocità di reazione con l'aggiunta di Tri AAL cloro.
Nel complesso sono state osservate rese elevate entro tempi di reazione accettabili. Inoltre, diventa possibile una prestazione catalitica che semplifica estremamente la purificazione dei prodotti. I migliori risultati sono stati ottenuti utilizzando dal 5 al 10 percento molare di cloro trietile e titanio quattro turt, ma l'IDE per mezzo di questa combinazione di catalizzatori ha evitato reazioni competitive indesiderate.
Non erano richieste le condizioni di Schlink, ma era necessario sigillare correttamente il tubo di reazione. La specie catalitica è stata inattivata dall'esposizione all'aria, ma questa specie catalitica si autorigenera semplicemente chiudendo la fiala o il tubo di reazione. Inoltre, l'ordine di aggiunta dei reagenti e dei reagenti era non sostanziale. L'uso di aldeidi alfa non ramificate ha portato ad una formazione parziale degli acetili corrispondenti.
Nella maggior parte degli altri casi, i dioli sono stati isolati con rese eccellenti. L'uso di chetoni ha ampliato la portata del prodotto di questo metodo. E' stato necessario un lieve aumento del carico del catalizzatore per ottenere i corrispondenti due dioli con rese da buone a quantitative.
Ancora una volta, i quadranti simmetrici non si sono formati in queste condizioni di reazione. Una volta, MA, che questa tecnica apre un rapido accesso ai prodotti di reazione desiderati richiedendo un minimo sforzo operativo. Dopo aver visto questo video, dovresti avere una buona comprensione di quanto possa essere semplice sintetizzare uno, due quadranti asimmetrici.
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Panoramica
Questo studio presenta un metodo innovativo per sintetizzare 1,2-dioli non simmetrici attraverso un meccanismo di accoppiamento retropinacol/cross-pinacol. La natura catalitica di questa reazione migliora significativamente l'efficienza rispetto ai metodi tradizionali.
Componenti chiave dello studio
Area di Scienza
- Chimica
- Sintesi Organica
Sfondo
- I 1,2-dioli non simmetrici sono intermedi importanti nella sintesi organica.
- I tradizionali accoppiamenti cross-pinacol spesso affrontano limitazioni in termini di efficienza.
- Un nuovo approccio catalitico può migliorare la resa e semplificare la purificazione.
Obiettivo dello studio
- Sviluppare una reazione catalitica semplice ed efficace per la sintesi di 1,2-dioli non simmetrici.
- Dimostrare i vantaggi della nuova metodologia cross-pinacol.
Metodi utilizzati
- Reazione di aldeidi o chetoni con tetra fenil uno, due, et etan-diolo.
- Utilizzo di un sistema catalitico che coinvolge titanio tetraioduro e cloro.
- Condotta delle reazioni a temperatura ambiente per circa 96 ore.
- Valutazione della resa e dei processi di purificazione.
Risultati principali
- Sono state ottenute alte rese di 1,2-dioli non simmetrici.
- La reazione è stata completata entro tempi accettabili.
- Le prestazioni catalitiche hanno semplificato la purificazione del prodotto.
Conclusioni
- La nuova metodologia offre un significativo miglioramento rispetto alle tecniche convenzionali.
- Questo approccio può facilitare la sintesi di preziosi composti organici.
Domande frequenti
Executive Industry Relevance
This catalytic method enables efficient synthesis of unsymmetrical 1,2-diols, key intermediates in pharmaceutical and agrochemical development. By avoiding tedious manipulations and enabling high-yielding cross-coupling under mild conditions, it supports rapid access to structurally diverse vicinal diols for lead optimization and SAR studies. The self-regenerating catalytic system enhances reproducibility and reduces operational complexity in early discovery workflows.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Provides access to unsymmetrical 1,2-diols for probing structure-activity relationships in bioactive molecule design.
- Operational Value: Eliminates need for syringe-pump techniques or delayed reagent additions, simplifying parallel synthesis efforts.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Generates diverse vicinal diol libraries for screening against biological targets or enzymes.
- Operational Value: Enables standardized, reproducible product formation with minimal purification burden, supporting hit-to-lead progression.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Supports synthesis of chiral 1,2-diol intermediates when extended to enantioselective variants, aiding preclinical candidate optimization.
- Operational Value: Facilitates scalable production of diol-containing scaffolds for ADME/tox profiling and formulation studies.
Pipeline & Workflow Integration
The method fits within early-stage hit expansion and lead identification, where rapid generation of diol-containing analogs supports SAR exploration and property modulation before preclinical commitment.
- Discovery Biology: Enables hypothesis testing via rapid access to unsymmetrical diols for target engagement and pathway modulation studies.
- Screening: Delivers assay-ready compounds with consistent purity and yield, reducing false negatives due to impurities.
- Analytics: Provides quantifiable outputs via TLC and NMR, supporting reaction monitoring and batch consistency.
- Translational Research: Connects to preclinical work by enabling synthesis of diol-based probes or metabolites for biomarker alignment.
- Enterprise Reuse: Catalytic system can be reused across multiple aldehyde/ketone substrates, promoting platform-like utility in medicinal chemistry.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence in SAR by enabling access to otherwise difficult-to-make unsymmetrical diols.
- Operational Value: Standardizes coupling reactions under ambient conditions, improving lab throughput and reducing variability.
- Strategic Value: Reduces resource expenditure on complex purifications, allowing reinvestment in higher-value screening and profiling.
- Portfolio Impact: Accelerates lead identification by expanding chemical space around vicinal diol motifs in a time- and cost-efficient manner.
Implementation Considerations
- Requires expertise in handling air-sensitive titanium catalysts and anhydrous reaction conditions.
- Necessitates inert atmosphere techniques or proper sealing to maintain catalytic activity.
- Demands access to rotary evaporation, flash chromatography, and NMR for product isolation and characterization.
- Involves adaptation for ketone substrates, which may require slightly higher catalyst loading.
- Limited by the need for prolonged reaction times (~96 hours), which may affect ultra-high-throughput campaigns.
Biopharma FAQs
Chapters in this video
0:05
Title
1:41
Preparation of Titanium(IV) tert-butoxide/Triethylchlorosilane Solution and Pinacol-reaction of Tetraphenyl-1,2-ethanediol with 2-Ethylbutyraldehyde
4:37
Pinacol-reaction of Tetraphenyl-1,2-ethanediol with Diethyl Ketone
9:43
Conclusion
7:12
Results: Synthesis of 1,2-Unsymmetrical Diols via Retropinacol/Cross-pinacol Coupling
![Mizoroki-Heck reazioni di cross-coupling catalizzate da dicloro {bis [1,1 ', 1'' - (phosphinetriyl) tripiperidine]} palladio Sotto lievi condizioni di reazione](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcloudfront.jove.com%2FCDNSource%2Fteasers%2F51444.jpg%3Fv%3D2026-07-03T06%253A30%253A40.000Z&w=384&q=75)
