Name: Sintesi di derivati antivirale Tetrahydrocarbazole da fotochimica e acido-catalizzata CH funzionalizzazione via intermedi perossidi (CHIPS) (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2014-06-20T14:00:00.000+00:00
Duration: 6 min 34 s
Description: Scopri la sintesi di derivati indolici farmaceuticamente attivi mediante funzionalizzazione C-H con luce visibile e catalisi acida di Brønsted. Questo metodo sostenibile utilizza ossigeno e catalizzatori economici.

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Sostegno finanziario dal DFG (borsa di studio Heisenberg a M.K., KL 2221/4-1; KL 2221/3-1) e il Max-Planck-Institut fuer Kohlenforschung è un grato riconoscimento.

1. Sintesi di Tetrahydrocarbazole idroperossidi <ol><li> La formazione del idroperossido viene rallentato se il tetrahydrocarbazole è molto colorato. In questo caso, purificarlo per ricristallizzazione usando toluene / pentano o mediante cromatografia su colonna per ottenere un materiale di partenza incolore. Per purificazione mediante cromatografia su colonna, imballare una colonna con uno strato inferiore di gel di silice e uno strato superiore di allumina. Mettere il tetrahydrocarbazole sulla sommità della colonna ed eluire con toluene. Tutti i sottoprodotti di colore giallo e nero indesiderati sono adsorbiti sulla colonna e tetrahydrocarbazole incolore di eluizione. Subito evaporare il solvente e conservare il prodotto bianco purificato sotto un&#39;atmosfera di argon al buio. </li><li> Pesare 1 g di tetrahydrocarbazole o di un tetrahydrocarbazole sostituito (1, sintetizzato secondo metodi riportati 16) in un pallone da 250 ml. Aggiungere 100 ml di toluene a questo pallone. </li><li> Pesare Rosa Bengala (2mg) e inserirlo nella miscela di reazione di cui sopra. </li><li> Aggiungere un ancoretta e coprire il pallone con setti. </li><li> Aggiungere un palloncino ossigeno attraverso il setto; questa mantiene una pressione positiva di ossigeno nell&#39;atmosfera sulla reazione. </li><li> Irradiare la miscela di reazione con una lampada da 23 watt. </li><li> Controllare l&#39;avanzamento della reazione mediante cromatografia su strato sottile (TLC, utilizzando una miscela di esano / acetato di etile in rapporto 70:30, il valore f R delle idroperossidi qui descritti è compreso tra 0,2 e 0,3) o da 1 H NMR da una campione prelevato (evapora il solvente su un evaporatore rotante e disciogliere il residuo in DMSO-d6). I tempi di reazione possono variare a seconda della sorgente di luce e la purezza del materiale di partenza, come già in parte 1.1. In generale, l&#39;integrale conversione delle tetrahydrocarbazoles 1 richiede 3 ore. </li><li> Filtrare il solido precipitato dopo la completa conversione del materiale di partenza. Lavaggio del solido può essere fatta con pentano per rimuovere la maggior parte deiil toluene, ma non è necessario per la purificazione. </li><li> Essiccare il solido isolato sotto pressione ridotta. </li></ol> ATTENZIONE: Anche se non abbiamo mai sperimentato alcun problema a lavorare con o manipolazione dei composti descritti in questo lavoro, le precauzioni devono essere prese quando si lavora con perossidi. In particolare, dovrebbe essere evitato il più possibile esporre perossidi pulito per riscaldare o per mescolarle con metalli o sali metallici. Esibirsi tali reazioni dietro uno scudo esplosione è raccomandato. . 2 Giunto Reazione - Metodo A Utilizzo 10 mol% acido trifluoroacetico in metanolo <ol><li> Pesare il idroperossido (0,49 mmol, 1,0 equiv. Dal punto 1) e il nucleofilo desiderato anilina (0,49 mmol, 1,0 equiv.) In una fiala di 12 ml o un pallone a fondo tondo adatto. </li><li> Aggiungere 10 ml di metanolo e successivamente 3,74 ml di acido trifluoroacetico (TFA, 0,049 mmol, 0.1 equiv.) Per flaconcino o pallone a fondo tondo. </li><li> Chiudere il contenitore con un tappo eagitare la miscela di reazione a temperatura ambiente per 4 ore. Variante workup A1 (per i prodotti che precipitano nel corso della reazione): </li><li> Filtrare il solido precipitato per ottenere il prodotto desiderato. Lavare il prodotto con metanolo (3 x 0,5 ml). </li><li> Per ottenere una seconda frazione di prodotto, si evapora il metanolo dal filtrato. Sciogliere il prodotto grezzo in 5 ml di acetato di etile a 40 ° C, poi raffreddare a temperatura ambiente e aggiungere 3-5 ml di pentano Il prodotto puro precipita. </li><li> Combinare le diverse frazioni di prodotto e asciugare sotto alto vuoto. Variante iter A2 (per i prodotti che non precipitano): </li><li> Si evapora il solvente subito dopo la reazione utilizzando un evaporatore rotante e purificare il residuo mediante cromatografia su colonna come specificato (gel di silice, esano / acetato di etile / trietilammina) per ottenere il prodotto desiderato. </li></ol> 3 Coupling Reaction -. Metodo BCon acido acetico <ol><li> Pesare il idroperossido (0,49 mmol, 1,0 equiv. Dal punto 1) e il nucleofilo desiderato anilina (0,49 mmol, 1,0 equiv.) In una fiala di 12 ml o un pallone a fondo tondo adatto. </li><li> Aggiungere 10 ml di acido acetico (AcOH) relativa alla fiala o pallone a fondo tondo. </li><li> Chiudere il contenitore con un tappo e agitare la miscela di reazione a temperatura ambiente per 4 ore. Variante workup B1 (per i prodotti che precipitano nel corso della reazione): </li><li> Filtrare il solido precipitato per ottenere il prodotto desiderato. Lavare il prodotto con AcOH (3 x 0,5 ml). </li><li> Per ottenere una seconda frazione di prodotto, evaporare l&#39;acido acetico dal filtrato. Sciogliere il prodotto grezzo in 5 ml di acetato di etile a 40 ° C, poi raffreddare a temperatura ambiente e aggiungere 3-5 ml di pentano Il prodotto puro precipita. </li><li> Combinare le diverse frazioni di prodotto e asciugare sotto alto vuoto. Variante Workup B2 </strong&gt; (per i prodotti che non precipitano): </li><li> Si evapora il solvente subito dopo la reazione utilizzando un evaporatore rotante e purificare il residuo mediante cromatografia su colonna come specificato (gel di silice, esano / acetato di etile / trietilammina) per ottenere il prodotto desiderato. </li></ol>

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</ol>

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

In sintesi, potremmo dimostrare che un legame CH in tetrahydrocarbazoles può essere comodamente funzionalizzato per generare prodotti CN-accoppiamento in una procedura in due fasi. Il primo passo è un noto ossidazione photocatalyzed di tetrahydrocarbazole (1) o suoi derivati ​​con ossigeno elementare 17,19, dando un idroperossido 2. Se eseguita in toluene, i prodotti idroperossido precipitano e possono essere convenientemente isolati mediante filt...

La funzionalizzazione diretta di legami CH è un obiettivo importante e in piedi a lungo in chimica organica 1. Tali trasformazioni possono essere molto potenti per snellire sintesi salvando passi, tempo e materiale rispetto ai metodi convenzionali che richiedono l&#39;introduzione e la rimozione di attivare o dirigere gruppi. Pertanto, la funzionalizzazione di legami CH è anche interessante per la chimica verde 2. In condizioni di ossidazione, due legami CH o un CH e un legame eteroatomo-H può essere trasformato in legami CC e C-eteroatomo, rispettivamente (Figura 1) 3-9. Spesso queste reazioni di accoppiamento ossidativo richiedono ossidanti sintetici, catalizzatori costosi o alte temperature. Pertanto, molti tentativi di sviluppare metodi che utilizzano catalizzatori economici, condizioni benigne e ossigeno o aria come ossidante morsetto 10. <img alt="Figura 1" fo:content-width = &quot;5in&quot; src = &quot;/ files/ftp_upload/51504/51504fig1highres.jpg&quot; width = &quot;500&quot; /&gt; Figura 1. Reazioni di accoppiamento ossidativo. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/51504/51504fig1highres.jpg" target="_blank">cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.</a> Molti composti organici reagiscono lentamente con l&#39;ossigeno dall&#39;aria in reazioni di autossidazione che può funzionalizzare legami CH inserendo efficacemente O 2, formando una porzione idroperossido 11,12. Processi di autossidazione sono utilizzati su scala industriale di composti ossigenati generati da cariche idrocarburiche, ma autossidazione è anche un processo indesiderato se porta alla decomposizione di composti o materiali pregiati. In alcuni casi, ad esempio etere etilico, idroperossidi formate in aria possono anche essere esplosivi. Recentemente, abbiamo scoperto una reazione che utilizza un autossidazione per formare un nuovo legame CC da legami CH, senza necessità di un redox-attiva catalizzatore 13,14 </sup&gt;. Semplicemente mescolando i substrati sotto ossigeno in presenza di un catalizzatore acido porta alla formazione dei nuovi prodotti. Chiave per la reazione è la formazione di idroperossidi facile intermedi, che vengono sostituiti con il secondo substrato mediante catalisi acida 15. La reazione, tuttavia, è limitato a xanthene e alcuni composti correlati che vengono facilmente ossidati sotto una atmosfera di ossigeno ed i prodotti hanno applicazioni finora non trovati. Tuttavia ispirato da questa scoperta, abbiamo sviluppato un metodo di accoppiamento ossidativo correlati che utilizza il principio della CH funzionalizzazione via perossidi intermedi (chips) di sintetizzare derivati ​​farmacologicamente attive indolici 16. Indoli, soprattutto tetrahydrocarbazoles 1, può essere facilmente ossidato a idroperossidi 2 in presenza di ossigeno singoletto 17-19, che può essere generato utilizzando un sensibilizzante e luce visibile 20. A hydrporzione operoxide potrebbero servire come un gruppo uscente, se attivato da catalisi acida e consentire l&#39;introduzione di un nucleofilo 21,22. Idroperossidi sono anche noti per sottoporsi acido catalizzata reazioni di riarrangiamento come utilizzato nella sintesi industriale del fenolo da cumene, il processo Hock 23. Con attenti studi di ottimizzazione, siamo riusciti a trovare le condizioni per favorire la reazione di sostituzione desiderata con N-nucleofili come aniline 3 oltre i percorsi di decomposizione indesiderate riarrangiamento 16. Qui, descriviamo questa procedura CHIPS due fasi in dettaglio, utilizzando solo la luce visibile, un sensibilizzatore, ossigeno e acido. Tra i prodotti selezionati sono derivati ​​indolici 4, che mostrano elevata attività antivirale o inibiscono il fattore di crescita vascolare endoteliale (VGF), che può essere importante per la terapia tumorale 24-26.

<table><tbody><tr><td>1,2,3,4-Tetraidrocarbazolo</td><td>Sigma Aldrich</td><td>T12408</td><td>Se colorato, può essere necessaria la purificazione. Vedere il protocollo 1.1</td></tr><tr><td>Metanolo</td><td>Sigma Aldrich</td><td>322415</td><td>Purezza 99,8%</td></tr><tr><td>4-Nitroanilina</td><td>Acros Organics</td><td>128371000</td><td>Purezza 99%</td></tr><tr><td>Acido trifluoroacetico</td><td>Sigma Aldrich</td><td>T6508</td><td>Purezza 99%</td></tr><tr><td>Acido acetico</td><td>J. T. Baker</td><td>JTB RS 426960101</td><td>Purezza 99-100%</td></tr><tr><td>Anilina</td><td>Merck</td><td>8222560100</td><td></td></tr><tr><td>4-Aminobenzonitrile</td><td>Sigma Aldrich</td><td>147753</td><td>purezza del 98%</td></tr></tbody></table>

sintesi di derivati ​​antivirale tetrahydrocarbazole da fotochimica e acido-catalizzata ch funzionalizzazione via intermedi perossidi (chips)

Synthesis of Antiviral Tetrahydrocarbazole Derivatives by Photochemical and Acid-catalyzed C-H Functionalization via Intermediate Peroxides (CHIPS)

La funzionalizzazione diretta dei legami C-H è un obiettivo importante e di lunga data nella chimica organica. Tali trasformazioni possono essere molto potenti per semplificare la sintesi risparmiando passaggi, tempo e materiale rispetto ai metodi convenzionali che richiedono l'introduzione e la rimozione di gruppi attivanti o direzionali. Pertanto, la funzionalizzazione dei legami C-H è interessante anche per la chimica verde. In condizioni ossidative, due legami C-H o un legame C-H e un legame eteroatomo-H possono essere trasformati rispettivamente in legami C-C e C-eteroatom. Spesso queste reazioni di accoppiamento ossidativo richiedono ossidanti sintetici, catalizzatori costosi o alte temperature. Qui, descriviamo una procedura in due fasi per funzionalizzare i derivati dell'indolo, più specificamente i tetraidrocarbazoli, mediante amminazione C-H utilizzando solo ossigeno elementare come ossidante. La reazione utilizza il principio della funzionalizzazione C-H tramite perossido intermedio (CHIPS). Nella prima fase, un idroperossido viene generato ossidativamente utilizzando la luce visibile, un fotosensibilizzante e l'ossigeno elementare. Nella seconda fase, l'N-nucleofilo, un'anilina, viene introdotto dall'attivazione catalizzata dall'acido di Brønsted del gruppo uscente dall'idroperossido. I prodotti della prima e della seconda fase spesso precipitano e possono essere comodamente filtrati. Viene mostrata la sintesi di un composto biologicamente attivo.

Sintesi di 1 - (5-nitroindolin-1-il) -2,3,4,9-tetraidro-1H-carbazolo (4a): Sintetizzata secondo il Procedimento A, R f = (esano / acetato di etile 70:30) 0.63. Purificazione: Purificare il prodotto utilizzando il metodo A, variante iter A1 (i punti 2.4, 2.5, 2.6). Arancione solido, Resa: 95%. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), ...

Viene descritta una procedura in due fasi per la sintesi di derivati dell'indolo farmaceuticamente attivi mediante funzionalizzazione C-H con aniline, utilizzando la foto- e la catalisi acida di Brønsted.

Sintesi di derivati ​​antivirale Tetrahydrocarbazole da fotochimica e acido-catalizzata CH funzionalizzazione via intermedi perossidi (CHIPS)

The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order ...

L'obiettivo generale del seguente esperimento è dimostrare l'utilità di un nuovo concetto chiamato chip, sfruttando soltanto luce visibile, ossigeno e catalisi per funzionalizzare legami carbonio-idrogeno attraverso idroperossidi intermedi ad alta reattività. Questo risultato si ottiene irradiando una soluzione di un tetraidrocarolo con luce visibile in presenza di quantità catalitiche di un iniziatore fotochimico, formando un idroperossido per reazione con ossigeno singoletto; in un secondo passaggio, l'idroperossido viene trattato con quantità catalitiche di un acido, che facilita la sostituzione del gruppo idroperossido mediante un nucleofilo aggiunto. Successivamente è necessaria una cromatografia della miscela di reazione oppure, come spesso accade, una semplice filtrazione del precipitato per isolare il prodotto puro.I risultati mostrano come composti farmaceuticamente attivi possano essere sintetizzati mediante il concetto di chip che richiedono soltanto catalizzatori, luce visibile e ossigeno. Il principale vantaggio di questa tecnica rispetto ai metodi esistenti, che richiedono costosi catalizzatori metallici, è di natura ecologica. Un ulteriore vantaggio della sintesi sos

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Procedure sperimentali rappresentative per la sintesi di N-(2-alkoxyvinyl) i sulfamidici e successiva conversione ai derivati phthalan e phenethylamine sono presentati in dettaglio.

Preparazione di N-(2-alkoxyvinyl) sulfamidici da N- tosyl-1, 2,3-triazoli e successiva conversione di Phthalans sostituito e fenetilamine

È stato sviluppato un protocollo semplice e pratico per l'efficace aggiunta coniugata di bromidi monoorganozinc funzionalizzati a carbonili α ciclici, β-insaturi per arredare i centri quaternari all-carbonio.

Sintesi efficiente dei centri quaternari All-Carbon tramite l'aggiunta di coniugato di Monoorganozinc di bromide funzionalizzati

Le trasformazioni di CO2 sono condotte in una procedura in due fasi in un solo vaso per la sintesi di molecole complesse. La riduzione selettiva di 4 e- riduzione di CO2 con un reductant idroborane offre un bis(boryl)acetal intermedio reattivo e versatile che è successivamente coinvolto nella reazione di condensazione o nella generazione di accoppiamento C-C mediata dal carbene.

Versatile trasformazioni di CO2 in prodotti complessi: una strategia in due fasi in un solo vaso

Sono state sviluppate nuove vie per la sintesi di eterocicli contenenti azoto utilizzando la cercosporina come fotocatalizzatore privo di metalli.

Cercosporin-Fotocalalyzed [4/1]- e [4-2]-Annulations of Azoalkenes In Condizioni lievi

Qui, descriviamo un saggio biologico che utilizza 3-(4′,5′-dimetiltiazol-2′-il)-2,5-difeniltetrazolio bromuro (MTT) per testare le ossime spirocicliche precedentemente sintetizzate.

Sintesi dell'eterociclo spirociclico funzionalizzato e saggio di citotossicità

Lo scambio di leganti post-sintetici (PSE) è uno strumento versatile e potente per l'installazione di gruppi funzionali in strutture metallo-organiche (MOF). L'esposizione dei MOF a soluzioni contenenti ligandi funzionalizzati con triazolo e tetrazolo può incorporare queste frazioni eterocicliche in Zr-MOF attraverso processi PSE.

Sintesi di strutture metallo-organiche a base di triazolo e tetrazolo funzionalizzate a Zr attraverso lo scambio di leganti post-sintetici

Scopri la sintesi di derivati indolici farmaceuticamente attivi mediante funzionalizzazione C-H con luce visibile e catalisi acida di Brønsted. Questo metodo sostenibile utilizza ossigeno e catalizzatori economici.

Sintesi di derivati ​​antivirale Tetrahydrocarbazole da fotochimica e acido-catalizzata CH funzionalizzazione via intermedi perossidi (CHIPS) (Video) | JoVE Journal

Sintesi di derivati ​​antivirale Tetrahydrocarbazole da fotochimica e acido-catalizzata CH funzionalizzazione via intermedi perossidi (CHIPS)

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