Ammide Accoppiamento di reazione per la sintesi di leganti a base di Bispyridine e il loro Complessazione di platino come diciclici agenti antitumorali

L'obiettivo generale di questa procedura è quello di sintetizzare complessi antitumorali multinucleari di platino basati sulle caratteristiche strutturali del PPL e del BBR 34 64 del farmaco. Ciò si ottiene sintetizzando prima i ligandi a ponte bis paridina attraverso la coniugazione dell'acido isonico e di un ammino-alcano utilizzando una reazione di accoppiamento amidico. Il secondo passo consiste nel ricristallizzare il ligando dall'acqua calda.

Successivamente, il ligando viene coordinato al platino per reazione con transdiammina di cloroplatino. Due. La fase finale è la purificazione dei complessi metallici mediante precipitazione frazionata dall'acqua con acetone. In definitiva, l'accoppiamento ammidico successivo e la coordinazione del platino sono stati osservati in modo definitivo utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare protonica.

L'applicazione di questa tecnica è nella progettazione e sintesi di nuovi farmaci antitumorali. Lo abbiamo fatto attraverso la combinazione di caratteristiche particolari di diversi agenti di platino. In generale, gli individui nuovi a quest'area di ricerca avranno difficoltà con la caratterizzazione chimica, in particolare con il modo in cui i picchi del ligando e l'NMR del protone cambiano lo spostamento chimico e la forma in seguito alla coordinazione del platino.

Per prima cosa, asciuga un pallone a fondo rotondo a tre colli in forno a 100 gradi Celsius per un'ora per assicurarti che tutta l'umidità venga rimossa. Una volta che il pallone si è raffreddato a temperatura ambiente a 0,5 moli di isoacido solido, in questo caso, un amminoacido 10 D, insieme a una barra di agitazione magnetica, tappare i colli del pallone con setti di gomma e sostituire l'aria nel pallone con azoto attraverso l'uso di un palloncino riempito di azoto. Usando un ago ipodermico e una siringa, aggiungi da quattro a otto millilitri di dimetilsolfossido anidro per sciogliere i solidi.

Se i solidi non si dissolvono facilmente, riscalda delicatamente la soluzione sotto un getto di acqua calda corrente. Quindi, aggiungi sette moli equivalenti di trietilammina al pallone. Aggiungere una mole di una anidride fosfo propilico e mescolare la miscela di reazione per cinque-12 ore a temperatura ambiente per i ligandi bis perine realizzati utilizzando ligandi ammino-alcani con 10 o più gruppi metilene attendere che il prodotto precipiti dalla soluzione man mano che la reazione progredisce.

Successivamente, raccogliere ogni ligando bis paridina mediante filtrazione sottovuoto utilizzando un imbuto bookner e un pallone. Dopo aver trasferito il legante in un becher, cristallizziamo il materiale grezzo utilizzando circa 400-500 millilitri di acqua bollente per 200 milligrammi di ligando. Una volta che il ligando si è completamente dissolto, aggiungere idrossido di potassio alla soluzione raffreddata per garantire che i composti siano basi libere dopo la cristallizzazione.

Quindi mettere la soluzione in frigorifero per massimizzare la cristallizzazione del rech. A questo punto, aggiungere transat e acqua a un becher. Riscaldare la soluzione a 70-80 gradi Celsius per sciogliere completamente il trapianto e produrre una soluzione di colore giallo chiaramente forte.

Aggiungere 0,5 moli del ligando bis perino e mescolare la soluzione a temperatura fino a quando il ligando non si dissolve per fornire una soluzione limpida. Dopo che la soluzione è quasi incolore, spegnere il fuoco e mescolare a temperatura ambiente per una notte. Una volta completata la reazione, rimuovere il solvente mediante evaporazione rotativa alzavola una polvere di colore giallo a seguire, purificare il complesso di platino sciogliendolo in una quantità minima di acqua a 50 gradi Celsius.

Aggiungere acetone alla soluzione fino a formare un precipitato bianco, che sembra essere una forma polimerica del complesso metallico e rappresenta fino al 10% del prodotto di reazione. Aggiungere altri 20-30 millilitri di acetone fino a quando non si osserva più precipitato. Rimuovere questo precipitato filtrando il contenuto attraverso una carta da filtro in nylon da 0,2 micron sotto vuoto.

Dopo aver trasferito la soluzione in un pallone a fondo tondo concentrato per evaporazione rotante, si otterrà un prodotto puro. I leganti bis perinici e i rispettivi complessi nucleari di platino dino sono caratterizzati mediante NMR di protone, carbonio e platino e spettroscopia di massa a ionizzazione elettrospray. In particolare, la risonanza magnetica namica protonica mostra risonanze che possono dimostrare definitivamente il successo dell'accoppiamento amitico e della coordinazione del platino.

All'aumentare della lunghezza della catena dell'alcano-dino, molte delle risonanze del metilene diventano equivalenti e si osservano meno picchi a causa della simmetria in NN ottano primo uno otto quadrante bis ISO ammide cinque risonanze allofatiche ci si aspetterebbe, ma i quattro picchi interni di metilene sono magneticamente equivalenti e appaiono come una risonanza intorno a 1,2 ppm. La risonanza protonica Amin della catena ammino-ammino-acan disaccoppiata si trova nella regione atica e si sposta significativamente verso il basso dopo l'accoppiamento con l'acido carbossilico. La successiva risonanza ammidica protone si osserva intorno a 8,7 PP M come un gruppo di platino tripletto relativamente ampio.

Il coordinamento con i leganti perinici BIS si osserva attraverso uno spostamento verso il basso delle risonanze ha e uno spostamento verso l'alto delle risonanze HB. Un'ulteriore conferma della coordinazione è l'osservanza dell'accoppiamento del platino sulla risonanza del doppietto per il gruppo del platino dei protoni HA. La coordinazione con il ligando del BIS perino può essere osservata anche utilizzando la NMR al platino.

I complessi nucleari di platino Dinu mostrano una risonanza intorno a 2300 PP M negativi a causa dello stato di coordinazione amminica e cloro. Utilizzando questa procedura, altre reazioni di accoppiamento ammidico possono essere utilizzate per generare un'ampia famiglia di nuovi ligandi che possono essere utilizzati per sintetizzare non solo farmaci nucleari dinuclear, ma anche farmaci trinucleari a base di platino.