Name: Ammide Accoppiamento di reazione per la sintesi di leganti a base di Bispyridine e il loro Complessazione di platino come diciclici agenti antitumorali (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2014-05-28T14:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 20 s
Description: Scopri la sintesi di complessi multinucleari di platino anticancro mediante reazioni di accoppiamento ammidico. Questo metodo consente di creare leganti a ponte e coordinarli al platino per nuovi farmaci.

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1 Sintesi della N, N &#39;-. (Alcano-1, n-diil) diisonicotinamide <ol><li> Essiccare un singolo collo o tre colli pallone a fondo tondo in un forno (100 ° C, 1 ora) per garantire tutta l&#39;umidità viene rimossa. </li><li> Aggiungere acido isonicotinico solido, o del suo derivato, al pallone con un agitatore magnetico. Se il ligando diaminoalkane (s) sono solidi a temperatura ambiente, poi 0,5 mole (al numero moli di acido isonicotinico) viene aggiunta al pallone in questa fase. </li><li> Cap collo (s) del pallone con setti di gomma e sostituire l&#39;aria nel pallone con azoto tramite un flusso di azoto continuo o attraverso l&#39;uso di azoto riempito palloncini. </li><li> Utilizzare un ago ipodermico e una siringa per aggiungere dimetilformammide o dimetilsolfossido anidro (4 ml per 500 mg di acido isonicotinico o acido 2-metil-isonicotinico) per dissolvere il solido. Se i solidi non si sciolgono facilmente, poi riscaldare lentamente la soluzione. </li><li> Aggiungere 7 equivalenti talpa (al dimonte di acido isonicotinico usato) di trietilammina (base debole) e 0,5 equivalenti talpa del diaminoalkane. Se la soluzione è un liquido a temperatura ambiente, quindi aggiungere 1,5 equivalenti molari. </li><li> Aggiungi un equivalente mole di anidride 1-propylphosphonic (agente di accoppiamento) con agitazione continua e consentire la reazione di completare più di 5-12 ore. </li></ol> 2. Purificazione dei leganti <ol><li> Per bispyridine ligandi realizzati con leganti diaminoalkane con 10 o più gruppi di metilene, attendere per i prodotti di precipitare dalla soluzione come la reazione progredisce. </li><li> Per bispyridine ligandi realizzati con diaminooctane, precipitare il prodotto aggiungendo ~ 40 ml di acqua. </li><li> Per bispyridine realizzato con diaminoalkanes di 2-6 gruppi di metilene, aggiungere ~ 40 ml di acqua e consente i composti di cristallizzare oltre 1-3 giorni. </li><li> Raccogliere ogni ligando bispyridine mediante filtrazione sotto vuoto e ricristallizzare da circa 400-500 ml di acqua bollente per 200mg di ligando. Nota: è necessaria Più acqua per i ligandi più bispyridine grazie alla loro solubilità in acqua molto ridotto. </li><li> Aggiungere NaOH e KOH (pH 9) alla soluzione per garantire che i composti sono basi libere su ricristallizzazione. </li></ol> 3. Sintesi e purificazione dei diciclici Platinum Complessi <ol><li> Sciogliere completamente trans-diamminodichloridoplatinum (II), transplatin, in (70-80 ° C) l&#39;acqua calda (150 ml per 200 mg di transplatin) per produrre una soluzione colorata fortemente trasparente di colore giallo. </li><li> Aggiungere un equivalente di 0,5 mole del ligando bispyridine e agitare la soluzione a temperatura fino a quando le si scioglie ligando (soluzione chiara). Attendere che la soluzione di girare vicino incolore, spegnere il fuoco, e mescolare a temperatura ambiente per un paio di ore aggiuntive. </li><li> Eliminare il solvente per evaporazione rotante, che produrrà una polvere di colore giallo. </li><li> Purificare, il complesso di platino (es) sciogliendo in una quantità minima di acqua calda (~ 50 &amp;# 186; C). Se rimanenti solidi di colore giallo o bianco sono presenti, poi filtrare questi fuori. </li><li> Aggiungere acetone alla soluzione fino a formazione di un precipitato bianco che sembra essere una forma polimerica di complessi metallici e rappresenta fino al 10% del prodotto di reazione. Continuare l&#39;aggiunta di acetone (~ supplementari 20-30 ml) fino a quando appare non più precipitato. Nota: questo precipitato bianco è un&#39;impurità. </li><li> Rimuovi questo precipitato filtrando i contenuti attraverso carta da filtro di nylon (0,2 micron dimensione dei pori) e rotante evaporare la soluzione rimanente a secchezza, che produrrà un prodotto puro. Nota: Se necessario, quindi ulteriori passi acetone precipitazione possono essere eseguite fino a quando il complesso è puro. </li></ol>

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</ol>

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

In questo lavoro complessi dinucleari di platino sono stati sintetizzati come potenziali agenti antitumorali. In tal modo ligandi bispyridine ponte sono stati sintetizzati tramite una reazione di accoppiamento ammide utilizzando acido isonicotinico e diaminoalkanes lunghezza variabile. In precedenza sono stati riportati la sintesi di bispyridine ligandi e loro analoghi metilici con 2 a 8 gruppi di metilene e loro rispettivi complessi di platino. In questo documento, il metodo di sintesi e di purificazione è stata rivist...

Farmaci antitumorali Platinum rimangono uno della famiglia più utilizzato di agenti nel trattamento del cancro umano 1. Nonostante il loro successo, sono limitati nella loro applicazione da gravi effetti collaterali dose-limitante 2-4. Le dosi limitate che possono essere somministrate ai pazienti significa anche che i tumori possono sviluppare resistenza 5. Mentre continuano ad essere sviluppato per migliorare il profilo di effetti collaterali e di superare la resistenza acquisita, come phenanthriplatin 6 e 7 phosphaplatin tali, nuovi farmaci. Alla fine del 1990, un farmaco trinuclear platino è stato sviluppato, BBR3464 (Schema 1) 8, cioè fino a 1.000 x più citotossica in vitro che il principale farmaco platino, cisplatino. BBR3464 è anche in grado di superare la resistenza acquisita in un pannello di linee cellulari tumorali umane 9. Purtroppo, l&#39;aumento dell&#39;attività di BBR3464 è accompagnato da 50 - 100 - volte maggiore tossicità, chene limita l&#39;uso 10-12. Si è anche facilmente degradato nel corpo, cioè poco del farmaco raggiunge nuclei tumorali intatte 9. Picoplatin è un farmaco a base di platino mononucleare che contiene un legante 2-metil-piridina (Schema 1) 13. Il gruppo metilico di questo farmaco protegge da attacchi di nucleofili biologici; in particolare cisteina e metionina contenente peptidi / proteine ​​14-16. Come tale, il farmaco è molto stabile ed ha una concentrazione molto più elevata che raggiunge nuclei tumorali rispetto sia BBR3464 e cisplatino 17. La sua reattività ridotta significa anche picoplatin ha una dose massima tollerata più elevata rispetto a BBR3464 e cisplatino 10,18,19. Questo progetto ha quindi cercato di combinare le proprietà di BBR3464 e picoplatin per produrre nuovi farmaci che sono in grado di superare la resistenza acquisita da visualizzare per una migliore stabilità biologica e meno gravi side-effects (ad esempio, la Figura 1). In tal modo, una serie di complessi di platino diciclici stati preparati con leganti bispyridine ponte 20. I leganti sono realizzati utilizzando reazioni di accoppiamento ammide con acido isonicotinico, o suoi derivati ​​come 2-metil-isonicotinico acido, diaminoalkanes lunghezza variabile. Reazione di un equivalente molare di ligandi con due equivalenti molari dei transplatin produce i complessi di platino desiderati (Schema 1).

<table><tbody><tr><td>D2O</td><td>Aldrich</td><td>151882</td><td>99,9% D</td></tr><tr><td>DMSO-d6</td><td>Aldrich</td><td>156914</td><td>99,96% D</td></tr><tr><td>1,8-diamminottano</td><td>Aldrich</td><td>D22401</td><td>98%</td></tr><tr><td>1,10-diaminodecano</td><td>Aldrich</td><td>D14204</td><td>98%</td></tr><tr><td>1,12-diamminododecano</td><td>Aldrich</td><td>D1,640-1</td><td>98%</td></tr><tr><td>Acido isonicotinico</td><td>Aldrich</td><td>I17508</td><td>99%</td></tr><tr><td>1-Soluzione di anidride propilfosfonica</td><td>Aldrich</td><td>431303</td><td>50% in peso in acetato di etile</td></tr><tr><td>Trans-diaminodicloridoplatino (II)</td> <td>Aldrich</td><td>P1525</td><td></td></tr><tr><td>Dimetilsolfossido</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>Z76855></td><td>99,9%, anidro</td></tr><tr><td>N,N' -dimetilformammide</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>227056</td><td>99,8%,</td></tr><tr><td>trietilammina</td> anidra <td>Sigma-Aldrich</td><td>T0886</td><td>>99%</td></tr><tr><td>Membrane filtranti in nylon</td><td>Whatman</td><td>7402-004</td><td>Dimensione dei pori, 0,2 e micro; m</td></tr><tr>Piastra <td></td><td></td><td></td><td>di agitazione magnetica</td></tr><tr><td>Barra di agitazione magnetica&nbsp;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Pallone</td><td></td><td></td><td></td>a fondo tondo o a tre colli</tr><tr><td>Setti di gomma di dimensioni sufficienti per il pallone</td><td></td><td></td><td></td>a fondo tondo scelto o a tre colli</tr><tr><td>Siringhe ipodermiche da 5 ml Aghi</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>ipodermici Palloni</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>di</td><td></td><td></td><td></td>gomma per feste</tr><tr><td>Elastici</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Una fonte di gas</td><td></td><td></td><td></td>N2</tr><tr><td>Evaporatore</td><td></td><td></td><td></td>rotante</tr><tr><td>Forno</td><td></td><td></td><td></td>di essiccazione</tr><tr><td>Tubi</td><td></td><td></td><td></td>NMR</tr><tr><td>Spettrometro</td><td></td><td></td><td></td>NMR</tr><tr><td>Becher</td><td></td><td></td><td></td>da 500 ml</tr><tr><td>Pipette in</td><td></td><td></td><td></td> vetro o plastica</tr></tbody></table>

ammide accoppiamento di reazione per la sintesi di leganti a base di bispyridine e il loro complessazione di platino come diciclici agenti antitumorali

Amide Coupling Reaction for the Synthesis of Bispyridine-based Ligands and Their Complexation to Platinum as Dinuclear Anticancer Agents

Le reazioni di accoppiamento ammidico possono essere utilizzate per sintetizzare ligandi a base di bispiridina da utilizzare come linker ponte in farmaci antitumorali multinucleari a base di platino. L'acido isonicotinico, o i suoi derivati, sono accoppiati a catene di diaminoalcani di lunghezza variabile in atmosfera inerte in DMF anidro o DMSO con l'uso di una base debole, la trietilammina, e di un agente di accoppiamento, l'anidride 1-propilfosfonica. I prodotti precipitano dalla soluzione al momento della formazione o possono essere precipitati con l'aggiunta di acqua. Se lo si desidera, i leganti possono essere ulteriormente purificati mediante ricristallizzazione da acqua calda. La sintesi del complesso dinucleare di platino utilizzando i leganti bispiridinici viene effettuata in acqua calda utilizzando il transplatino. La più istruttiva delle tecniche di caratterizzazione chimica per determinare la struttura e la purezza grossolana sia dei leganti bispiridinici che dei complessi finali di platino è laNMR 1 H con particolare analisi della regione aromatica degli spettri (7-9 ppm). I complessi di platino hanno potenziali applicazioni come agenti antitumorali e il metodo di sintesi può essere modificato per produrre complessi trinucleari e altri complessi multinucleari con diverse funzionalità di legame idrogeno nel ligando a ponte.

I ligandi bispyridine ei loro rispettivi complessi di platino diciclici sono caratterizzati da 1 H, 13 C e 195 Pt NMR (Tabelle 1 e 2), e spettroscopia di massa a ionizzazione elettrospray. Punti di fusione precisi possono essere determinate utilizzando la calorimetria differenziale a scansione e la purezza è meglio determinata mediante analisi elementare per C, H e N contenuto percentuale. Di maggiore utilità è 1 H NMR in quanto è veloce e fac...

Questo protocollo descrive l&#39;uso di reazioni di accoppiamento ammide di acido isonicotinico e diaminoalkanes per formare leganti a ponte adatto per l&#39;uso nella sintesi di complessi di platino multinucleate, che combinano aspetti dei farmaci antitumorali BBR3464 e picoplatin.

Ammide Accoppiamento di reazione per la sintesi di leganti a base di Bispyridine e il loro Complessazione di platino come diciclici agenti antitumorali

Amide coupling reactions can be used to synthesize bispyridine-based ligands for use as bridging linkers in multinuclear platinum anticancer drugs. ...

L'obiettivo generale di questa procedura è sintetizzare complessi antitumorali platinici multinucleari basati sulle caratteristiche strutturali dei farmaci PPL e BBR 34 64. Questo risultato si ottiene innanzitutto sintetizzando ligandi ponte bis-paridinici attraverso la coniugazione dell'acido iso-nicotinico e di un diaminoalcano, utilizzando una reazione di accoppiamento amidico. Il secondo passaggio consiste nel ricristallizzare il ligando dall'acqua calda.Successivamente, il ligando viene coordinato al platino mediante reazione con il platino diammina dicloro trans. Due. L'ultimo passaggio consiste nella purificazione dei complessi metallici mediante precipitazione frazionata dall'acqua utilizzando acetone. In definitiva, l'accoppiamento ammidico successivo e la coordinazione del platino vengono osservati in modo inequivocabile mediante spettroscopia di risonanza magnetica nucleare protonica.L'applicazione di questa tecnica riguarda la progettazione e la sintesi di nuovi farmaci antitumorali. Abbiamo ottenuto questo combinando caratteristiche specifiche di diversi agenti del platino. In generale, le persone nuove in questo settore della ricerca incontreranno difficoltà nella car

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Qui, descriviamo un saggio biologico che utilizza 3-(4′,5′-dimetiltiazol-2′-il)-2,5-difeniltetrazolio bromuro (MTT) per testare le ossime spirocicliche precedentemente sintetizzate.

Sintesi dell'eterociclo spirociclico funzionalizzato e saggio di citotossicità

Questo protocollo mostra un metodo conveniente per confrontare le proprietà catalitiche dei catalizzatori di platino supportati, sintetizzati per deposizione di colloidi di dimensioni nanometriche o per impregnazione. L'idrogenazione del cicloesene serve come reazione modello per determinare l'attività catalitica dei catalizzatori.

Reazioni catalitiche a nanoparticelle di platino stabilizzate con ammine e prive di leganti supportate su Titania durante l'idrogenazione di alcheni e aldeidi

Qui, presentiamo un protocollo per la sintesi su larga scala del terz-butile intermedio (5-toluenesulfonil-5h-pirrolo [2,3-b] pirazina-2-il) carbammato (ACT051-3) di Upatinib.

Preparazione scalata di un intermedio di upatinib, ACT051-3

Scopri la sintesi di complessi multinucleari di platino anticancro mediante reazioni di accoppiamento ammidico. Questo metodo consente di creare leganti a ponte e coordinarli al platino per nuovi farmaci.

Ammide Accoppiamento di reazione per la sintesi di leganti a base di Bispyridine e il loro Complessazione di platino come diciclici agenti antitumorali (Video) | JoVE Journal

Ammide Accoppiamento di reazione per la sintesi di leganti a base di Bispyridine e il loro Complessazione di platino come diciclici agenti antitumorali

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