Name: Un diretto, Early Stage Guanidinylation protocollo per la sintesi di complessi Aminoguanidine contenenti prodotti naturali (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-09-09T13:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 4 s
Description: Scopri un protocollo di guanidinilazione diretta in fase iniziale per la sintesi di molecole organiche contenenti aminoguanidina. Questo metodo efficiente facilita la preparazione rapida di prodotti naturali e composti ingegnerizzati per la chimica medicinale.

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Ringraziamo il Dr. John Greaves e la Sig.ra Soroosh Sorooshian, Dipartimento di Chimica, Università della California, Irvine Mass Spectrometry Facility, per le analisi spettrometriche di massa. Ringraziamo anche il signor Jacob Buchanan per le utili discussioni, così come la signorina Stephanie J. Conn, la signora Shannon M. Huffman (Vreeland) e la signorina Alexandra N. Wexler per il lavoro iniziale su questo progetto. Un finanziamento parziale è stato fornito dalla Central Washington University (CWU) School of Graduate Studies (CEM), dal CWU Seed Grant Program e dal CWU Faculty Research Program.

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<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Technical+Bulletin+AL-134%3A+Handling+Air-Sensitive+Reagents%22">Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents</a>. , at: 
	
 <a target="_blank" href="http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf">http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf</a> (2012).</li>
<li>Castagnolo, D., Raffi, F., Giorgi, G., Botta, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Macrocyclization+of+Di-Boc-guanidino-alkylamines+Related+to+Guazatine+Components%3A+Discovery+and+Synthesis+of+Innovative+Macrocyclic+Amidinoureas%5BTitle%5D)+AND+%22Eur.+J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Macrocyclization of Di-Boc-guanidino-alkylamines Related to Guazatine Components: Discovery and Synthesis of Innovative Macrocyclic Amidinoureas.</a> Eur. J. Org. Chem. 2009 (3), 334-337 (2009).</li>
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<li>Baker, T. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+of+Biologically+Important+Guanidine-Containing+Molecules+Using+Triflyl-Diurethane+Protected+Guanidines%5BTitle%5D)+AND+%22Synthesis%22%5BJournal%5D)">Synthesis of Biologically Important Guanidine-Containing Molecules Using Triflyl-Diurethane Protected Guanidines.</a> Synthesis. S1, 1423-1426 (1999).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques%3A+Using+a+Balance%22">Digital Lab Techniques: Using a Balance</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
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<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques%3A+Reaction+Work-Up+I%3A+Extraction%2C+Washing%2C+and+Drying%22">Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up I: Extraction, Washing, and Drying</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
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<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques%3A+Filtration%22">Digital Lab Techniques: Filtration</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
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<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques%3A+Reaction+Work-Up+II%3A+Using+the+Rotovap%22">Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up II: Using the Rotovap</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
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<li>Ebada, S., Proksch, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Chemical+and+Pharmacological+Significance+of+Natural+Guanidines+from+Marine+Invertebrates%5BTitle%5D)+AND+%22Mini-Rev.+Med.+Chem%22%5BJournal%5D)">Chemical and Pharmacological Significance of Natural Guanidines from Marine Invertebrates.</a> Mini-Rev. Med. Chem. 11 (3), 225-246 (2011).</li>
</ol>

Gli autori non hanno nulla da dichiarare.

Gli sforzi iniziali per preparare clavatadine A arruolato un approccio tradizionale, indiretto guanidinylation da un opportuno precursore ammina, che in questo caso era una azide terminale. Al centro di questo sforzo è stato l&#39;unione delle due metà della molecola per costruire la porzione carbammato. Purtroppo, tutti i tentativi di realizzare una riduzione azide in previsione di un guanidinylation ritardo-fase pianificata non hanno avuto successo. 25,26 Questi contrattempi hanno ispirato la ricerca del co...

L&#39;obiettivo di questo video è quello di mostrare come l&#39;uso di un metodo guanidinylation diretta e presto per fare una struttura guanidina terminale è più pratico, rapido ed efficiente rispetto ai metodi tradizionali guanidinylation in sintesi organica. Il gruppo funzionale di guanidina, indicato sul arginina, è un elemento strutturale chiave in molti prodotti naturali complessi e farmaceutici. La scoperta e la progettazione di nuovi guanidina contenenti prodotti naturali e piccole molecole stabiliscono la necessità di un metodo guanidinylation più efficiente. L&#39;approccio tortuoso comunemente utilizzato presenta l&#39;introduzione di un precursore guanidina latente che viene smascherato tardivamente nella sintesi. Al contrario, una tattica semplice installa un guanidina protetto su una ammina primaria presto in una via sintetica. La natura reattiva di guanidine generalmente impedisce loro di uso di routine, senza una strategia di gruppo protettivo appropriato. Tradizionalmente, i metodiaggiungere un guanidina gruppo funzionale prevede un approccio indiretto che coinvolge più passaggi di protezione seguiti aggiungendo la guanidina alla fine della sintesi. Due recenti sintesi illustrano gli svantaggi inerenti a 1,2 guanidinylation indiretta. Il metodo diretto qui riportate comporta reagire un reagente guanidina protetta con una ammina primaria presto nella sintesi di una molecola e poi deprotezione alla fine della sintesi. Questa strategia è stata implementata con successo nel recente sintesi totale di alcaloidi marini biologicamente attive clavatadine A e phidianidine A e B 3,4. Mentre questo metodo guanidinylation diretta ha i suoi vantaggi rispetto ai metodi tradizionali di guanidinylation ha ancora i suoi svantaggi. Le condizioni chimiche che la guanidina protetto può sopravvivere dipenderà dal gruppo protettivo impiegato. Nonostante questi potenziali svantaggi, il metodo guanidinylation diretta è una strategia che consenteaggiungere guanidine terminali di ammine primarie per uso nella sintesi di molecole organiche complesse.

<table><tbody><tr><td>Cloroformio-d</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>612200-100G</td><td>99,8% D, 0,05% v/v tetrametilsilano; Attenzione: tossico</td></tr><tr><td>Dimetilsolfossido-d6</td><td></td><td>185965-50G</td><td>99,9% D, 1% v/v tetrametilsilano</td></tr><tr><td>sodio tiosolfato pentaidrato</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S8503-2,5KG</td><td></td></tr><tr><td>solfato di sodio, anidro</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>238597-2,5KG</td><td></td></tr><tr><td>gel di silice</td><td>Fisher Scientific</td><td>S825-25</td><td>Merck, grado 60, 230-400 mesh</td></tr><tr><td>sabbia marina lavata</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>274739-5KG</td><td></td></tr><tr><td>esano</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>178918-20L</td><td>Attenzione:</td></tr><tr><td>acetato di etile</td> infiammabile <td>Sigma-Aldrich</td><td>319902-4L</td><td></td></tr><tr><td>cloruro di metilene</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D65100-4L</td><td></td></tr><tr><td>cloruro di sodio</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S9888-10KG</td><td></td></tr><tr><td>bicarbonato</td> <td>di sodioAcido acetico Sigma-Aldrich</td><td>S6014-2.5KG</td><td></td></tr><tr><td></td><td>Sigma-Aldrich</td><td>695092-2.5L</td><td></td></tr><tr><td>acido cloridrico</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>258248-2.5L</td><td>Attenzione: bromo corrosivo</td></tr><tr><td></td><td>Sigma-Aldrich</td><td>470864-50G</td><td>>99,99% base di metalli in tracce; Attenzione: Corrosivo, provoca gravi ustioni acido</td></tr><tr><td>bromidrico</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>244260-500ML</td><td>48% acquoso; Attenzione: Acido corrosivo</td></tr><tr><td>2,5-dimetossifenilacetico</td><td>ChemImpex</td><td>26909</td><td></td></tr><tr><td>cloroformio</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>132950-4L</td><td>Attenzione:</td></tr><tr><td>tetraidrofurano</td> tossico <td>Sigma-Aldrich</td><td>360589-4x4L</td><td>Attenzione: altamente infiammabile</td></tr><tr><td>N,N-diisopropiletilamina</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D125806-500ML</td><td>Attenzione: corrosivo</td></tr><tr><td>trietilammina</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>T0886-1L</td><td>Attenzione: Corrosivo</td></tr><tr><td>3 setacci molecolari Angstrom</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>208574-1KG</td><td></td></tr><tr><td>idruro di calcio</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>213268-100G</td><td>Attenzione: Corrosivo, reagisce violentemente con acqua</td></tr><tr><td>molibdato di ammonio</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>431346-50G</td><td></td></tr><tr><td>acido fosfomolibdico</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>221856-100G</td><td></td></tr><tr><td>solfato di cerio(IV)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>359009-25G</td><td></td></tr><tr><td>1-butanolo</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>537993-1L</td><td></td></tr><tr><td>1,4-butanddiammina</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D13208-100G</td><td>Attenzione: Corrosivo / caldo in bagno di acqua calda per sciogliere prima dell'uso</td></tr><tr><td>trifosgene</td><td>VWR</td><td>200015-064</td><td>Attenzione:</td></tr><tr><td>metanolo</td> <td>altamente tossicoSigma-Aldrich</td><td>646377-4X4L</td><td></td></tr><tr><td>acetato di sodio</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>241245-100G</td><td></td></tr><tr><td>Dimetilsolfossido-d6</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>570672-50G</td><td>Anidro, 99,9%</td></tr><tr><td>D idrossido di sodio</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>221465-500G</td><td>Attenzione: guanidina cloridrato corrosiva</td></tr><tr><td></td><td>Sigma-Aldrich</td><td>G4505-25G</td><td>Attenzione: Tossico, corrosivo</td></tr><tr><td>di-terz-butil dicarbonato</td><td>VWR</td><td>200002-018%</td><td>Attenzione: tossico / può riscaldarsi in bagno di acqua calda per sciogliersi prima dell'uso</td></tr> anidride <tr><td>trifluorometanosolfonica</td><td>Fisher Scientific</td><td>50-206-771</td><td>98%, anidro; Attenzione: tossico, corrosivo, estremamente sensibile all'umidità</td></tr></tbody></table>

un diretto, early stage guanidinylation protocollo per la sintesi di complessi aminoguanidine contenenti prodotti naturali

A Direct, Early Stage Guanidinylation Protocol for the Synthesis of Complex Aminoguanidine-containing Natural Products

Il gruppo funzionale di guanidina, mostrata più prominente nella aminoacido arginina, uno dei mattoni fondamentali della vita, è un elemento strutturale che può essere trovato in molti prodotti naturali complessi e prodotti farmaceutici. A causa della continua scoperta di nuovi prodotti naturali guanidina contenenti e piccole molecole progettate, metodi guanidinylation rapidi ed efficaci sono di grande interesse per i chimici organici sintetici e medicinali. Perché il nucleofilia e basicità di guanidine possono influenzare le successive trasformazioni chimiche, tradizionale, guanidinylation indiretta è tipicamente perseguita. I metodi indiretti comunemente utilizzate varie fasi di protezione comportanti un precursore ammina latente, ad esempio un azide, ftalimmide o carbammato. Per aggirare questi metodi tortuosi e impiegando una reazione diretta guanidinylation presto nella sequenza sintetica, è stato possibile stringere la guanidina terminale lineare contenente spina dorsale clavatadine A realizzareuna breve e semplificata sintesi di questo potente fattore XIa inibitore. In pratica, guanidina cloridrato viene elaborato con una matrice di proteggere attentamente costruito che è ottimizzato per sopravvivere i passaggi sintetici a venire. Nella preparazione di clavatadine A, guanidinylation diretta di una diammina commercialmente disponibile eliminato due passi necessari dalla sua sintesi. Accoppiato con la grande varietà di gruppi protettori noto guanidina, guanidinylation diretta manifesta una praticità succinta ed efficiente inerenti ai metodi che trovano una casa in cassetta degli attrezzi di un chimico di sintesi.

Guanidinylation diretta di un α disponibile in commercio, ω-diammina, seguita da reazione con trifosgene, offerto l&#39;isocianato reattivo 8 come parte lineare clavatadine A (Figura 1b). I rendimenti di questa sequenza di reazione in due fasi sono invariabilmente alta, 95% o superiore. Guanidinylation reagente 6 è stato preparato esattamente come descritto da Goodman. 11,24 <p class="jove_content" fo:keep-together.within-...

Qui, presentiamo un protocollo per la guanidinilazione diretta in fase iniziale che consente una rapida sintesi totale di piccole molecole organiche contenenti aminoguanidina. Utilizzando questo protocollo è stato preparato un intermedio sintetico avanzato utilizzato nella sintesi di un inibitore del fattore XIa della coagulazione del sangue.

Un diretto, Early Stage Guanidinylation protocollo per la sintesi di complessi Aminoguanidine contenenti prodotti naturali

The guanidine functional group, displayed most prominently in the amino acid arginine, one of the fundamental building blocks of life, is an important ...

L'obiettivo generale di questo approccio sintetico diretto, applicato qui per preparare il prodotto naturale marino clavatadina A, è ridurre il numero di trasformazioni chimiche necessarie per ottenere molecole lineari contenenti aminoguanidina. Questo metodo può essere utilizzato per preparare in modo rapido ed efficiente composti naturali e ingegnerizzati, al fine di approfondire la comprensione della loro biologia, il che potrebbe portare a nuovi e migliori farmaci per la salute umana. Il principale vantaggio della guanidinilazione in fase precoce è che una massa guanidinica può rimanere intatta se viene ideata un'adeguata strategia di protezione per evitare problemi di chemoselettività nelle reazioni successive.Per iniziare questa procedura, pesare 0,933 grammi di 2,4-dibromo acido omogentisico lattone su una bilancia analitica. Aggiungere questo solido a un pallone rotondo contenente una bacchetta magnetica sotto un'atmosfera di azoto. Aggiungere 30 millilitri di diclorometano anidro al pallone. Agitare a temperatura ambiente per sciogliere il solido. Successivamente, aggiungere 0,103 millilitri di base di Hunig al pallone mediante siringa. Coprire l'apertura del pallone a fondo rotondo contenente l'isocianato non purificato preparato in precedenza con un setto di gomma.Quindi collegare il pallone a una linea Schlenk e spurgarlo con gas azoto per 10 minuti. Aggiungere al pallone contenente l'isocianato 30 millilitri di diclorometano anidro. Ruotare delicatamente il pallone a temperatura ambiente per sciogliere l'isocianato.Collegare direttamente i due flaconi perforando ciascun setto con una delle estremit&agrave; smussate di una cannula metallica da 20 gauge lunga 18 pollici. Rimuovere l'ingresso dell'azoto dal flacone contenente la soluzione di dibromolattone e inserire un ago di uscita da 16 gauge lungo 2,5 centimetri attraverso il setto. Chiudere quindi il borbottio che funge da porta di uscita della linea Schlenk.Per eseguire il trasferimento della cannula utilizzando una pressione positiva interna del gas in modo sicuro ed evitare un eccessivo accumulo di pressione nella linea Schlenk, assicurarsi che vi sia sempre un percorso ininterrotto per l’uscita del gas. Immergere un’estremità della cannula metallica nella soluzione di isocianato e trasferire l’intera soluzione nel pallone contenente la soluzione di dibromolattone nell’arco di circa un’ora. Risciacquare il pallone che conteneva la soluzione di isocianato con due porzioni successive di cinque millilitri di diclorometano.Trasferire ogni risciacquo di diclorometano mediante cannula nel matraccio che ora contiene la miscela di reazione. Successivamente, rimuovere l'ago di uscita riaprendo contemporaneamente il flusso di azoto verso il borbottatore. Trasferire l'ingresso dell'azoto dal matraccio che conteneva la soluzione di isocianato al matraccio contenente la miscela di reazione.Rimuovere la cannula e agitare la miscela di reazione a temperatura ambiente per tre ore. Dopo tre ore, esporre la miscela di reazione all'aria rimuovendo il settimo. Quindi rimuovere la barretta magnetica di agitazione utilizzando un estrattore per barrette di agitazione.Fare evaporare il liquido nel pallone utilizzando un evaporatore rotante, con la temperatura del bagno impostata a 40 gradi Celsius e la rotazione a 120 giri al minuto. Successivamente, purificare il prodotto grezzo mediante cromatografia su colonna rapida usando un'eluizione a gradiente di diclorometano ed etere dietilico attraverso una fase stazionaria di gel di silice. Imballare la colonna in modo umido preparando una sospensione costituita da 60 grammi di gel di silice e un volume sufficiente di diclorometano per consentire il versamento della sospensione nella colonna.Utilizzare la pressione dell'aria per spingere l'eluente attraverso la colonna, in modo che il flusso e passi come un flusso delicato di liquido. Successivamente, sciogliere il prodotto grezzo in un volume minimo di diclorometano. Caricare con attenzione la soluzione nella colonna senza disturbare il gel di silice.Dopo aver leggermente battuto sulla colonna per assicurarsi che la superficie della gelatina di silice sia uniforme, far defluire l'eluente fino a farlo arrivare al livello della gelatina di silice. Per evitare di disturbare la gelatina di silice durante l'eluizione della colonna, aggiungere sabbia sulla superficie della gelatina di silice in modo da formare un cilindro alto circa da 0,5 a un centimetro. Successivamente, aggiungere alcuni millilitri di diclorometano per inumidire la sabbia.Dopo aver drenato l'eluente, riempire la colonna con diclorometano. Utilizzare la pressione dell'aria per spingere l'eluente attraverso il gel di silice come descritto in precedenza. Raccogliere le frazioni fino a quando il dibromolattone non reagito ha completamente eluito dalla colonna.Per determinare quando ciò si è verificato, applicare su una piastra TLC una goccia di ogni frazione della colonna prelevata a intervalli regolari. Quando il dibromolattone non reagito ha eluito dalla colonna, sostituire l'eluente con una soluzione di diclorometano ed etere dietilico in rapporto 90 a 10. Continuare a raccogliere le frazioni finché il prodotto carbammato desiderato non ha completamente eluito dalla colonna.Combinare tutte le frazioni contenenti il carbammato in un pallone fondo tondo tarato. Evaporare il solvente utilizzando un evaporatore rotante. Asciugare il solido schiumoso risultante sotto vuoto spinto.Quindi analizzare il prodotto mediante spettroscopia a protoni e a carbonio in cloroformio deuterato. A questo punto pesare 1,205 grammi di carbammato su una bilancia analitica. Aggiungere questo solido a un pallone da reazione pulito a fondo rotondo contenente una barretta magnetica per agitazione.Aggiungere successivamente 12 millilitri di tetraidrofurano al pallone. Quindi aggiungere 48 millilitri di acido cloridrico uno molare a temperatura ambiente sotto agitazione. Posizionare delicatamente un tappo a smeriglio 24/40 per chiudere l'apertura del pallone.Immergere il pallone in un bagno d'acqua preriscaldato a 30 gradi Celsius su una piastra termoregolata. Dopo aver riscaldato per 20 ore, filtrare a vuoto la sospensione ottenuta attraverso un imbuto di vetro sinterizzato di porosità media in un pallone fondo tondo pulito e tarato. Successivamente, evaporare la soluzione di colore giallo nel pallone utilizzando un evaporatore rotante, con la temperatura del bagno impostata a 50 gradi Celsius e la rotazione a 120 giri al minuto.Asciugare il solido amorfo risultante, di colore giallo pesca, sotto vuoto spinto fino a peso costante. Favorire l'essiccazione riscaldando il pallone in un bagno d'acqua a 40 gradi Celsius. Infine, analizzare il sale cloridrato risultante della clavatadina A mediante spettroscopia a protoni e a carbonio in dimetilsolfossido deuterato anidro.La guanidinilazione diretta di una diammina alfa-omega disponibile in commercio, seguita dalla reazione con triphosgene, ha permesso di ottenere l'isocianato otto come porzione lineare della clavatadina A con resa elevata. Quando l'isocianato otto è stato combinato con il fenolo dibromato tre in presenza di una quantità catalitica della base di Hunig, la formazione del carbamato ha fornito il composto nove con resa moderata. La nuova isolazione del fenolo dibromato tre dopo la cromatografia suggerisce che forse una parte dell'isocianato si è decomposta nelle condizioni di reazione.In alternativa, il prodotto può essere parzialmente idrolizzato durante la lavorazione o la cromatografia. L'idrolisi della lactone in condizioni acide è stata accompagnata dalla rimozione dei gruppi protettivi della guanidina, portando alla molecola finale, clavatadina A. Una volta padroneggiata questa tecnica generale, può essere utilizzata per sintetizzare composti lineari contenenti amino guanidina. Una pianificazione accurata stabilirà se le successive reazioni chimiche sono compatibili con i gruppi protettivi della guanidina.Infine, è fondamentale applicare un'adeguata tecnica anidra durante le reazioni non acquose. Non dimenticare che triphosgene e bromo sono sostanze chimiche estremamente pericolose. Consultare la scheda di dati di sicurezza di ciascuna sostanza chimica prima di utilizzarle.Per limitare l'esposizione, manipolare questi reagenti esclusivamente in una cappa aspirante funzionante e indossare idonei dispositivi di protezione individuale.

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