Name: Modellazione e simulazioni di olfattiva Drug Delivery con i controlli passivi e attivi della nasale per via inalatoria farmaceutici Aerosol (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-05-20T14:00:00.000+00:00
Duration: 15 min 4 s
Description: Esplora la modellazione e la simulazione del rilascio di farmaci nella regione olfattiva utilizzando modelli nasali basati su immagini. Questa metodologia computazionale migliora il targeting neurologico.

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Questo studio è stato finanziato dalla Central Michigan University Research Grant innovativa P421071 e precoce Career Grant P622911.

Le immagini MRI sono stati forniti dagli Istituti Hamner per Scienze della Salute e l&#39;utilizzo di queste immagini è stato approvato dalla revisione istituzionale bordo Virginia Commonwealth University. 1. Immagine-Based nasale Airway Preparazione <ol><li> Acquisire la risonanza magnetica (MR) le immagini di un maschio sano non fumatori 53 anni (peso 73 kg e altezza 173 cm) che consistono di 72 coronali sezioni distanziati 1,5 millimetri a parte che copre le narici al rinofaringe 4. </li><li> Aprire Imaging programma (ad esempio, MIMICS) <ol><li> Per importare immagini, fare clic su &quot;File&quot;, &quot;immagini Importa&quot;. Selezionare le immagini RM e cliccare su &quot;Ok&quot;. </li><li> Per costruire il modello 3-D, fai clic su &quot;Segmentazione&quot;, poi &quot;Threshold&quot; per impostare l&#39;intervallo di scala grigia tra -1020 e -500. Fai clic su &quot;Segmentazione&quot;, &quot;Calcola 3D&quot;. </li><li> Fai clic su &quot;Segmentazione&quot; e &quot;Calcola polilinee&quot;. Selezionare la 3-D corpo, e cliccare su &quot;Ok&quot; per generare le polilinee che definiscono la geometria solida. Esportare le polilinee come file IGES. </li></ol></li><li> Aperto Modello Software Development (ad esempio, Gambit) <ol><li> Fai clic su &quot;File&quot;, &quot;Importa&quot;, &quot;IGES&quot; per importare il file IGES nel programma. Fai clic su &quot;pulsante di comando Edge&quot; sul pannello di destra; clic su &quot;Crea Edge&quot; e selezionare &quot;NURBS&quot; per ricostruire i contorni lisci. </li><li> Fai clic su &quot;pulsante di comando Face&quot;, quindi su &quot;volto Form&quot;. Selezionare &quot;wireframe&quot; per costruire una superficie dai bordi. Continuare a costruire tutte le superfici che coprono l&#39;intera vie respiratorie. Conservare i dettagli anatomici nasali, come l&#39;ugola, epiglottal volte, e del seno della laringe (Figura 1). Fai clic su &quot;File&quot;, &quot;Export&quot; &quot;IGES&quot; per esportare il modello delle vie aeree nasali. </li></ol></li><li> Aprire Meshing software (ad esempio, ICEM CFD) <ol><li> Fai clic su &quot;File&quot;,&quot; Importa Geometria &quot;,&quot; Legacy &quot;e&quot; STEP / IES &quot;per importare il modello vie aeree nasali Fare clic.&quot; Crea Parts &quot;per dividere le superfici delle vie aeree in cinque diverse regioni: vestibolo nasale, valvola nasale, regione turbinati, olfattive, e rinofaringe. </li><li> Per generare rete computazionale all&#39;interno delle vie aeree, fare clic su &quot;Imposta Globale Mesh&quot; &quot;Mesh&quot;. Specificare la dimensione massima delle maglie da 0,1 mm e cliccare su &quot;Apply&quot;. </li><li> Per aggiungere una maglia corpo montato nella regione vicino-muro, fai clic su &quot;Calcola Mesh&quot;, &quot;Prism Mesh&quot;. Specificare il numero di strati come 5 e il rapporto di espansione come 1.25 e fare clic su &quot;Applica&quot;. </li></ol></li></ol> 2. controllo passivo di particelle <ol><li> Vestibolare intubazione: Front vs. Indietro <ol><li> Aprire Modello Software di sviluppo per sviluppare il modello nasale con intubazione vestibolare anteriore. Fai clic su &quot;Volume&quot;, quindi &quot;Sposta / copia&quot; per cambiare la posizione del nebulizer catetere 5 mm nel vestibolo dalla punta narice. Fai clic su &quot;iniezione&quot; di rilasciare 60.000 particelle (150 nm) nella narice. </li><li> Aprire il software di simulazione fluido (ad esempio, ANSYS perfetto) per calcolare i tassi di deposito di particelle all&#39;interno del naso. Per calcolare il campo flusso d&#39;aria all&#39;interno delle vie aeree, selezionare il modello di flusso laminare cliccando su &quot;Definire&quot;, &quot;Modelli&quot;, &quot;viscoso&quot;; ha scelto &quot;laminare&quot; sotto &quot;modello viscoso&quot;. </li><li> Selezionare l&#39;opzione &quot;Discrete Phase Model&quot; per monitorare i movimenti delle particelle. Controllare &quot;Forza di sollevamento Saffman&quot; sotto &quot;Discrete Phase Model&quot;. Fare clic su &quot;Report&quot;, quindi scegliere &quot;Traiettorie campione&quot;; selezionare &quot;nasale&quot; sotto &quot;confini&quot; e fare clic su &quot;Calcola&quot; per trovare il numero di particelle depositate nella regione olfattiva predefinito. Calcolare il tasso di deposizione come il rapporto tra la quantità di particelle depositate alla quantità di particelle entrano nelle narici. </li><li> Ripetere i passaggi2.1.2 per 1 micron le particelle. </li><li> Seguire la fase 2.1.1, inserire l&#39;ugello 5 mm nel vestibolo dal retro della narice. Ripetere i punti 2.1.2 e 2.1.3 per calcolare la velocità di deposizione per 150 particelle nm. Ripetere il passaggio 2.1.4 per 1 micron particelle (back-intubazione). </li></ol></li><li> intubazione profonda <ol><li> Seguire la procedura 2.1.1 per inserire il catetere nebulizzatore proprio sotto la regione olfattiva. Rilasciare 60.000 particelle inferiori al micron (150 nm) dal nebulizzatore. </li><li> Utilizzare il software di simulazione dei fluidi e per calcolare i tassi di deposizione delle particelle all&#39;interno del naso sia su base globale e locale, seguendo procedure analoghe, come indicato al punto 2.1.2. Ripetere questa procedura per 1 micron le particelle. </li><li> Ripetere le procedure di cui sopra, mentre l&#39;esercizio di respirazione-holding e l&#39;espirazione, rispettivamente. Fare clic su &quot;Definire&quot;, poi &quot;Condizioni confine&quot; per aprire il pannello condizione al contorno. Specificare velocità zero ai due narici per la respirazione-holding. Specifica pressione di vuoto (200 Pa) ai narici e pressione zero all&#39;uscita per l&#39;espirazione. </li></ol></li></ol> 3. Active Control: Magnetophoretic Guidance <ol><li> Prova in un canale a due Piastra <ol><li> Aprire il software di monitoraggio di particelle magnetiche (ad esempio, COMSOL). Fai clic su &quot;Geometria&quot;, e &quot;Rettangolo&quot; per costruire il canale due piastre. Fai clic su &quot;Rettangolo&quot; per costruire i magneti in tutto il canale a due piastre. </li><li> Calcolare le traiettorie delle particelle e le velocità di deposizione. Fai clic su &quot;Modello 1&quot;, &quot;flusso laminare&quot; e &quot;Ingresso 1&quot;; specificare la velocità di ingresso come 0,5 m / s. Fai clic su &quot;Modello 1&quot;, &quot;Magnetic Fields&quot; e &quot;Conservazione Flux Magnetic&quot;, specificare la forza dei tre magneti (1 × 10 5 A / m). </li><li> Fai clic su &quot;Modello 1&quot;, &quot;particella di monitoraggio per il Fluid Flow&quot; e &quot;Proprietà particella&quot;; specificare il diametro delle particelle (15 micron), densità (1.78 g / cm 3). Fai clic su &quot;ingresso&quot; per liberare 3.000 particelle. Fai clic su &quot;Magnetophoretic Force&quot;, specifica particella permeabilità relativa (50). Fai clic su &quot;Calcola&quot;. </li><li> Per trovare il numero di particelle che depositano per la regione selezionata, fare clic su &quot;Risultati&quot;, &quot;1D Plot Group&quot; e &quot;Plot&quot;. Calcolare il tasso di deposizione come il rapporto tra la quantità di particelle depositate in certa area per la quantità di particelle che entrano geometria. </li><li> Per regolare la forza del magnete, cliccare su &quot;Modello 1&quot;, poi &quot;Magnetic Fields&quot;; scegliere &quot;Conservazione Flux Magnetic&quot;, e cambiare la forza del magnete sotto &quot;magnetizzazione&quot;. Aumentare la forza del magnete per un incremento di 1 × 10 4 A / m e fare clic su &quot;Calcola&quot;. </li><li> Ripetere questa procedura fino ad ottenere la disposizione magneti adeguati per un&#39;efficace somministrazione di farmaci per la regione olfattiva. </li></ol></li><li> Prova in 2-D idealizzato Nose Modello <ol><li> Applicare i punti di forza magnetiche ottenuti in 3.1 in un modello naso 2-D, mettendo tre magneti 1 mm sopra il naso. Istruzioni &quot;Modello 1&quot;, &quot;Geometria 1&quot; per specificare la dimensione e la posizione del magnete. Fai clic su &quot;Modello 1&quot;, &quot;particella di monitoraggio per il Fluid Flow&quot;, &quot;ingresso&quot; per rilasciare 3.000 particelle nella narice sinistra. Fai clic su &quot;Proprietà particella&quot; per specificare la dimensione delle particelle come 15 micron. </li><li> Simulare le traiettorie delle particelle e le successive efficienze di consegna olfattive seguendo procedure analoghe, come indicato al punto 3.1.2. </li><li> Regolare il layout del magnete e la forza per migliorare l&#39;efficienza di consegna olfattiva. Per regolare la dimensione e la posizione del magnete, cliccare su &quot;Modello 1&quot;, poi &quot;Geometria 1&quot;; scegliere il magnete di interesse, modificare i valori di larghezza, profondità, altezza o x, y, z. Seguire 3.1.5 per regolare la forza del magnete. </li></ol></li><li> Prova nel modello naso Accurate 3-D anatomicamente <ol><li> diavolettoort il 3-D nasale modello delle vie aeree in un software di monitoraggio particelle magnetiche. Seguire la procedura 3.2.1, mettere quattro magneti 1 mm sopra il naso e rilasciare 3.000 particelle di 15 micron di diametro da un solo punto selezionato. </li><li> Utilizzare il software di monitoraggio particelle magnetiche per tracciare traiettorie delle particelle e calcolare l&#39;efficienza di consegna olfattive seguendo procedure analoghe, come indicato in 3.2.1 - 3.2.3. </li><li> In seguito 3.2.3, regolare il layout del magnete e la forza nel modello 3D per migliorare la somministrazione mirata alla regione olfattiva. </li><li> Test di granulometria compresa tra 1 - 30 micron a trovare la giusta granulometria di orientamento magnetophoretic ottimale alla regione olfattiva. </li></ol></li></ol>

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Gli autori riportano alcun conflitto di interesse in questo lavoro.

Un metodo di immagine-CFD accoppiato è stato presentato in questo studio che ha incorporato lo sviluppo basato su immagini del modello, meshing qualità, la simulazione del flusso d&#39;aria, e il monitoraggio di particelle magnetiche. moduli software multipli sono stati attuati per questo scopo, che comprendeva le funzioni di segmentazione di immagini mediche, ricostruzione / mesh di modelli delle vie aeree anatomicamente accurati, e simulazioni di flusso di particelle. Usando questo metodo numerico, esibizioni di tre p...

I farmaci consegnati alla regione olfattiva in grado di bypassare il sangue-cervello barriera e direttamente entrare nel cervello, portando ad un assorbimento efficiente e insorgenza rapida azione dei farmaci 1,2. Tuttavia, i dispositivi nasali convenzionali quali pompe nasali e spray erogare dosi estremamente basse alla regione olfattiva (&lt;1%) per via nasale 3,4. Si è dovuto principalmente alla struttura complessa del naso umano che è composto da strette, passaggi contorti (Figura 1). La regione olfattiva individua sopra il meato superiore, in cui solo una piccola frazione di aria inalata può raggiungere 5,6. Inoltre, i dispositivi convenzionali inalazione dipendono le forze aerodinamiche per il trasporto di agenti terapeutici per l&#39;area di destinazione 7. Non sono disponibili ulteriori controllo sui movimenti delle particelle dopo il loro rilascio. Pertanto, il trasporto e la deposizione di queste particelle prevalentemente dipendono dalle loro velocità iniziali e posizioni di rilascio. Dovutoil passaggio nasale contorto così come la mancanza di controllo delle particelle, la maggior parte delle particelle di farmaco sono intrappolati nel naso anteriore e non può raggiungere la regione olfattiva 8. Mentre ci sono molte scelte di dispositivi nasali, quelli progettati specificamente per la consegna olfattivo mirata sono stati segnalati raramente 7,9. Un&#39;eccezione è Hoekman e Ho 10 che ha sviluppato un dispositivo di erogazione olfattiva preferenziale e ha dimostrato elevati livelli di farmaco corteccia-sangue nei ratti anziché utilizzare una goccia naso. Tuttavia, scalare i risultati di deposizione nei ratti agli esseri umani non è semplice, considerando le grandi differenze anatomiche e fisiologiche tra queste due specie 11. Molti limitazioni esistono quando si utilizzano le versioni adattate di dispositivi nasali standard per le consegne olfattivi. Una battuta d&#39;arresto principale è che solo una piccola porzione di farmaci può essere consegnato alla mucosa olfattiva, attraverso cui i farmaci possono entrarecervello. Modellazione numerica previsto che meno dello 0,5% di nanoparticelle intranasale somministrati può depositare nella regione 3,5 olfattiva. La velocità di deposizione è ancora più basso (0,007%) per particelle micrometriche 12. Al fine di effettuare la consegna naso-cervello clinicamente fattibile, la velocità di deposizione olfattivo deve essere notevolmente migliorata. Esistono diversi approcci possibili per migliorare la consegna olfattiva. Un approccio è l&#39;idea intelligente inalatore proposta da Kleinstreuer et al. 13 Come particelle depositano in una regione sono principalmente da una zona specifica in ingresso, è possibile erogare particelle al sito di destinazione rilasciando loro solo da alcune aree in ingresso . La tecnica consegna intelligente è stato dimostrato per generare una consegna polmone molto più efficiente rispetto ai metodi convenzionali. 13,14 Si ipotizza che questa idea consegna intelligente può essere applicato anche in endonasale somministrazione di farmaci per idosaggi mprove alla mucosa olfattiva. Rilasciando le particelle in diverse posizioni in apertura narice e da diverse profondità all&#39;interno della cavità nasale, migliorato l&#39;efficienza di consegna olfattive e riduzione dei rifiuti di droga nel naso anteriori sono possibili. Un altro metodo possibile è quello di controllare attivamente il movimento delle particelle all&#39;interno della cavità nasale utilizzando una varietà di forze di campo, come forza elettrica o magnetica. Il controllo elettrico di particelle cariche è stato suggerito per la somministrazione di farmaci mirati al naso umano e polmoni 15-17. Xi et al. 18 numericamente testato le prestazioni di guida elettrico di particelle cariche e previsto significativamente migliorata dosi olfattive. Allo stesso modo, l&#39;orientamento delle particelle ferromagnetiche di droga con un campo magnetico adeguato ha anche il potenziale per indirizzare le particelle alla mucosa olfattiva. Comportamenti di agenti per via inalatoria, se ferromagnetico, possono essere alterati da imponenti forze magnetiche appropriate <sup&gt; 19. Dames et al. 20 hanno dimostrato che è pratico per indirizzare le particelle ferromagnetiche ad aree specifiche nei polmoni del mouse. Con imballaggio agenti terapeutici con nanoparticelle di ossido di ferro superparamagnetiche, la deposizione in un polmone di un topo sotto l&#39;influenza di un campo magnetico forte era significativamente aumentata rispetto all&#39;altro polmone 20. Particelle stati assunti sferica e variava da 150 nm a 30 micron di diametro. L&#39;equazione che regola è 21: (1) <img alt="Equazione 1" src="/files/ftp_upload/53902/53902eq1.jpg" /> L&#39;equazione descrive il moto di una particella governato da forza di resistenza, forza gravitazionale, Saffman ascensore forza 22, forza browniano per le nanoparticelle, e la forza magnetophoretic se posti in un campo magnetico. Qui, v i è la velocità della particella, u i è la velocità di flusso, τ p èil tempo di risposta delle particelle, C c è il fattore di correzione Cunningham, e α è il rapporto densità dell&#39;aria / particella. Per guidare efficacemente i farmaci somministrati per via intranasale alla regione olfattiva, è necessario che le forze applicate magnetophoretic di superare sia l&#39;inerzia delle particelle e forza gravitazionale. In questo studio, un composito di 20% maghemite (γ-Fe 2 O 3, 4,9 g / cm 3) e 80% agente attivo è ipotizzato, che danno una densità approssimativa 1,78 g / cm 3 e una permeabilità relativa di 50. La selezione di γ-Fe 2 O 3 è dovuta alla sua bassa citotossico. Ferro (3+) ioni diffuse nel corpo umano ed una concentrazione di ioni leggermente superiore non causare effetti collaterali significativi 23.

<table><tbody><tr><td>MIMICS 13</td><td>Materialise Inc, Ann Arbor, MI</td><td>MR segmentazione dell'immagine</td><td></td></tr><tr><td>Gambit</td><td>ANSYS Inc, Canonsburg, PA&nbsp;</td><td>Sviluppo del</td><td></td>modello</tr><tr><td>ANSYS ICEMCFD</td><td>ANSYS Inc, Canonsburg, PA&nbsp;</td><td>Meshing</td><td></td></tr><tr><td>ANSYS Fluent</td><td>ANSYS Inc, Canonsburg, PA&nbsp;</td>Simulazione <td></td><td>di fluidi e particelle</td></tr><tr><td>COMSOL Multiphsics</td><td>COMSOL Inc, Burlington, MA</td><td>Tracciamento</td><td></td> di particelle magnetiche</tr></tbody></table>

modellazione e simulazioni di olfattiva drug delivery con i controlli passivi e attivi della nasale per via inalatoria farmaceutici aerosol

Modeling and Simulations of Olfactory Drug Delivery with Passive and Active Controls of Nasally Inhaled Pharmaceutical Aerosols

Ci sono molti vantaggi di diretta drug delivery naso-cervello nel trattamento di disturbi neurologici. Tuttavia, la sua applicazione è limitata dalla bassissima efficienza di consegna (&lt;1%) alla mucosa olfattiva che collega direttamente il cervello. E &#39;fondamentale per sviluppare nuove tecniche per somministrare farmaci neurologici in modo più efficace alla regione olfattiva. L&#39;obiettivo di questo studio è quello di sviluppare una piattaforma numerico per simulare e migliorare la somministrazione di farmaci per via intranasale olfattiva. Un metodo di immagine-CFD accoppiato è stato presentato che sintetizzato lo sviluppo basato su immagini del modello, meshing qualità, simulazione dei fluidi, e il monitoraggio di particelle magnetiche. Con questo metodo, le prestazioni di tre protocolli di consegna intranasale sono state numericamente valutazione e il confronto. Influenze di manovre di respirazione, di layout magnetico, intensità del campo magnetico, di posizione di rilascio del farmaco, e le dimensioni delle particelle del dosaggio olfattiva sono stati anche numericamente studiati. Dalle simulations, abbiamo scoperto che clinicamente significativo il dosaggio olfattiva (fino al 45%) sono stati fattibile utilizzando la combinazione di layout di magnete e rilascio del farmaco selettivo. A 64 fold più alta consegna del dosaggio era stato previsto nel caso con la guida magnetophoretic rispetto al caso senza di essa. Tuttavia, una guida precisa aerosol nasale inalatori nella regione olfattiva resta difficile a causa della natura instabile del magnetophoresis, così come l&#39;elevata sensibilità del dosaggio olfattiva al-paziente, dispositivo- e fattori particelle legate.

Caso di controllo: Figura 3 visualizza il campo del flusso d&#39;aria e la deposizione delle particelle nelle vie aeree nasali con i dispositivi nasali standard. Essa mostra chiaramente che il flusso d&#39;aria dalla narice anteriore è ventilato al passaggio superiore ed il flusso d&#39;aria dalla narice posteriore è diretto verso il pavimento nasale (Figura 3A). Le particelle di aerosol sono osservate per muoversi più velocemente...

Questo manoscritto esamina la modellazione e le simulazioni di diversi protocolli per somministrare farmaci nella regione olfattiva in modelli di vie aeree nasali basati su immagini. Vengono utilizzati più moduli software per sviluppare il modello di naso anatomicamente accurato, generare mesh computazionali, simulare i flussi d'aria nasali e prevedere la deposizione di particelle nella regione olfattiva.

Modellazione e simulazioni di olfattiva Drug Delivery con i controlli passivi e attivi della nasale per via inalatoria farmaceutici Aerosol

There are many advantages of direct nose-to-brain drug delivery in the treatment of neurological disorders. However, its application is limited by the ...

L'obiettivo generale di questa metodologia è sviluppare diversi protocolli per somministrare farmaci alla regione olfattiva in modelli delle vie aeree nasali basati su immagini. Questo metodo può aiutare a rispondere a domande fondamentali sulla somministrazione di farmaci a livello neurologico, come: se sia fattibile somministrare una dose adeguata alla regione olfattiva; come controllare il movimento delle particelle nel naso.Qual è la migliore pratica per il targeting olfattivo? Il vantaggio principale di questa tecnica è che può essere raggiunta una dose olfattiva significativamente maggiore. Questo è un passaggio fondamentale per la somministrazione di farmaci dal naso al cervello.Le implicazioni di questa tecnica si estendono alla terapia dei tumori cerebrali. Poiché le particelle del farmaco depositate nella regione olfattiva possono entrare direttamente nel cervello. Iniziare acquisendo immagini di risonanza magnetica, o RM, di un maschio sano, non fumatore, di 53 anni, costituite da 72 sezioni trasversali coronali distanziate di 1,5 millimetri, che si estendono dalle narici al nasofaringe.Aprire il software di imaging e importare le immagini RM cliccando su File, Importa immagini. Selezionare le immagini RM e cliccare su OK. Per costruire il modello 3D, cliccare su Segmentazione, quindi Soglia. Impostare l'intervallo di grigi tra -1024 e -419.Fare clic su Segmentazione e Calcola 3D. Successivamente, fare clic su Segmentazione e Calcola Polilinee. Selezionare il corpo 3D e fare clic su OK per generare le polilinee che definiscono la geometria solida.Esportare le polilinee come file IGES. Ora, aprire il software di sviluppo del modello e fare clic su File, Importa e IGES per importare il file IGES nel programma. Quindi, fare clic sul pulsante Comando Bordo nel pannello di destra, selezionare Crea Bordo e scegliere NURBS per ricostruire contorni lisci.Fare clic sul pulsante Comando faccia, quindi su Crea faccia. Selezionare Struttura reticolare per creare una superficie a partire dai bordi. Proseguire creando tutte le superfici che ricoprono completamente le vie aeree.Conservare i dettagli anatomici del naso come la uvula, la piega epiglottica e il seno laringeo. Fare clic su File, Esporta, IGES per esportare il modello delle vie aeree nasali. Successivamente, aprire il software di mesh.Fare clic su File, Importa geometria, Legacy e STEPIES per importare il modello dell'apparato respiratorio nasale. Fare clic su Crea parti per dividere le superfici delle vie aeree in cinque regioni diverse: vestibolo nasale, valvola nasale, regione dei turbinati, olfattiva e nasofaringe. Generare una mesh computazionale all'interno delle vie aeree facendo clic su Mesh e Impostazione mesh globale.Impostare la dimensione massima della mesh a 0,1 millimetri e fare clic su Applica. Infine, aggiungere una mesh adattata al corpo nella regione vicina alla parete facendo clic su Calcola mesh, Mesh prismatica. Specificare il numero di strati pari a cinque e il rapporto di espansione pari a 1,25, quindi fare clic su Applica.Aprire innanzitutto il software di sviluppo del modello per creare il modello nasale con intubazione vestibolare anteriore. Fare clic su Volume, quindi su Sposta Copia per modificare la posizione del catetere del nebulizzatore, spostandolo di cinque millimetri all'interno del vestibolo a partire dalla punta della narice. Fare clic su Iniezione per rilasciare 150 nanometri di particelle nella narice.Quindi, aprire il software di simulazione fluidodinamica per calcolare le velocità di deposizione delle particelle all'interno del naso. Per calcolare il campo di flusso d'aria all'interno delle vie aeree, selezionare il modello di flusso laminare cliccando su Define, Models, Viscous, quindi scegliere Laminar sotto Viscous Model. Per tracciare il movimento delle particelle, selezionare il Discrete Phase Model.Selezionare la Forza di Saffman sotto il Modello di Fase Discreta, fare clic su Report e quindi scegliere Campioni delle Traiettorie. Per determinare il numero di particelle depositate nella regione olfattiva predefinita, selezionare Nasale sotto Contorni e fare clic su Calcola. Calcolare la velocità di deposizione come rapporto tra la quantità di particelle depositate e la quantità di particelle che entrano nelle narici.Successivamente, sviluppare il modello nasale con intubazione vestibolare posteriore. Eseguire la stessa procedura effettuata anteriormente. Fare clic su Volume, quindi su Sposta Copia per modificare la posizione del catetere del nebulizzatore di cinque millimetri all'interno del vestibolo, a partire dalla narice posteriore.Fare clic su Iniezione per rilasciare 150 nanometri di particelle nella narice. Procedere con l'intubazione profonda inserendo il catetere del nebulizzatore proprio al di sotto della regione olfattiva. Rilasciare 150 nanometri di particelle dal nebulizzatore.Utilizzare un software di fluidodinamica e simulazione per calcolare le velocità di deposizione delle particelle all'interno del naso su base totale e locale, seguendo procedure simili a quelle utilizzate per l'intubazione vestibolare. Infine, ripetere l'intubazione profonda eseguendo rispettivamente la manovra di apnea e di espirazione. Fare clic su Definisci, quindi su Condizioni al contorno per aprire il pannello delle Condizioni al contorno.Specificare velocità zero nei due narici per la ritenzione del respiro. Specificare una pressione sotto vuoto di 200 pascal nei narici e pressione zero all'uscita per l'espirazione. Iniziare aprendo il software di tracciamento delle particelle magnetiche.Fare clic su Geometria e su Rettangolo per creare il canale a due piastre. Fare clic su Rettangolo per creare i magneti intorno al canale a due piastre. Calcolare le traiettorie delle particelle e la velocità di deposizione facendo clic su Modello 1, Flusso laminare e Ingresso 1.Quindi, specificare la velocità in ingresso pari a 0,5 metri al secondo. Fare clic su Modello 1, Campi magnetici e Conservazione del flusso magnetico, e specificare l'intensità dei tre magneti. Fare clic su Modello 1, Tracciamento delle particelle per flusso di fluido e Proprietà delle particelle.Specificare il diametro e la densità delle particelle, quindi fare clic su Ingresso per rilasciare 3.000 particelle e specificare la permeabilità relativa delle particelle; fare clic su Forza Magnetoforetica ed Esegui il calcolo. Per determinare quante particelle si depositano nell'area selezionata, fare clic su Risultati, Gruppo di grafici 1D e Grafico. Calcolare la velocità di deposizione come rapporto tra la quantità di particelle depositate in una determinata area e la quantità di particelle che entrano nella geometria.Successivamente, per regolare l'intensità del magnete, fare clic su Modello 1, quindi su Campi magnetici. Selezionare Conservazione del flusso magnetico e modificare l'intensità del magnete in Magnetizzazione. Aumentare l'intensità del magnete di un incremento pari a uno per dieci alla quarta ampere per metro e fare clic su Calcola.Cominciare applicando le intensità magnetiche ottenute di recente a un modello bidimensionale del naso posizionando tre magneti a un millimetro sopra il naso. Fare clic su Modello 1, Geometria 1, per specificare le dimensioni e la posizione del magnete. Successivamente, fare clic su Modello 1, Tracciamento delle particelle per flusso di fluido, e Ingresso per rilasciare 3.000 particelle nella narice sinistra.Fare clic su Proprietà della particella per specificare una dimensione delle particelle di 15 micrometri. Simulare le traiettorie delle particelle e le conseguenti efficienze di somministrazione olfattiva facendo clic su Modello 1, Flusso laminare e Ingresso 1. Specificare la velocità in ingresso pari a 0,5 metri al secondo.Fare clic su Modello 1, Campi magnetici e Conservazione del flusso magnetico e specificare l'intensità dei tre magneti. Infine, regolare la disposizione e l'intensità dei magneti per migliorare l'efficienza del rilascio olfattivo. Per regolare le dimensioni e la posizione del magnete, fare clic su Modello 1, quindi su Geometria 1, quindi selezionare il magnete di interesse e modificare i valori di larghezza, profondità, altezza o X, Y e Z. Regolare l'intensità del magnete facendo clic su Modello 1, quindi su Campi magnetici.Scegliere la conservazione del flusso magnetico e modificare l'intensità del magnete nella sezione Magnetizzazione. Aumentare l'intensità del magnete di un incremento pari a uno per dieci alla quarta ampere per metro e fare clic su Calcola. Dopo aver completato i test nel modello 2D, importare il modello tridimensionale delle vie aeree nasali nel software di tracciamento delle particelle magnetiche.Come fatto per il modello del naso in 2D, posizionare quattro magneti a un millimetro sopra il naso e rilasciare 3.000 particelle di diametro pari a 15 micrometri da un punto selezionato. Utilizzare un software di tracciamento delle particelle magnetiche per seguire le traiettorie delle particelle e calcolare l'efficienza di consegna olfattiva seguendo procedure analoghe a quelle precedentemente descritte. Seguendo la stessa procedura di prima, regolare la disposizione e l'intensità dei magneti nel modello 3D per migliorare il rilascio mirato nella regione olfattiva.Infine, testare dimensioni delle particelle comprese tra uno e 30 micrometri per individuare la dimensione ottimale che consenta un efficace orientamento magnetoforetico verso la regione olfattiva. I dispositivi nasali convenzionali spesso rilasciano dosi molto basse di farmaco nella regione olfattiva a causa della complessa struttura del naso. Per l'intubazione vestibolare, si verifica un forte effetto jet del rilascio delle particelle immediatamente a valle della zona nasale.Come previsto, un numero maggiore di particelle di farmaco viene consegnato alla regione olfattiva con l'intubazione anteriore rispetto a quella posteriore, sia per particelle di 150 nanometri che di un micrometro. Per valutare le prestazioni della guida magnetoforetica, è stato utilizzato un canale a due piastre per determinare l'intensità magnetica operativa, seguito da un modello ideale del naso in 2D per definire una configurazione di base dei magneti, e infine da un modello del naso in 3D basato su immagini per testarne le prestazioni. La dose ottimale per la regione olfattiva proviene da aerosol con dimensioni comprese tra 13 e 17 micrometri.Una volta padroneggiata, questa tecnica può essere eseguita correttamente in due giorni, se condotta adeguatamente. Durante il tentativo di questa procedura, è importante ricordare che procedure di questo tipo possono richiedere più tempo nel caso di geometrie complesse. Dopo aver seguito questa procedura, altri metodi, come la guida elettroforica di particelle cariche, possono essere testati per determinare se le particelle cariche possano essere utilizzate per un efficace rilascio di farmaci per via olfattiva.Dopo questo sviluppo, questa tecnica ha aperto la strada ai ricercatori nel campo della somministrazione mirata di farmaci per esplorare l'uso del campo magnetico nei polmoni o in altri organi. Dopo aver visto questo video, dovresti avere una buona comprensione di come migliorare la somministrazione dei farmaci e condurre simulazioni con Fluent e Comsol.

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Questo video dimostra la generazione di aerosol di farmaci e la somministrazione mirata di questi aerosol solo per il naso ai topi utilizzando un'unità di inalazione dotata di un generatore di aerosol. Il topo è trattenuto in un sistema di ritenuta solo per il naso e collegato all'unità di inalazione, che eroga il farmaco direttamente nella cavità nasale del topo. Successivamente, il farmaco passa attraverso la trachea ed entra nei polmoni.

Una tecnica per generare e somministrare aerosol di farmaci direttamente nei polmoni dei topi

Fonte: Kanazawa, T., et al. Nuovi metodi per la somministrazione intranasale in anestesia per inalazione per valutare la somministrazione di farmaci dal naso al cervello. J. Vis. Exp. (2018)Questo video mostra la somministrazione intranasale di farmaci radiomarcati in un topo anestetizzato per ottenere la somministrazione di farmaci dal naso al cervello. Spiega come i farmaci attraversano l'epitelio nasale e viaggiano attraverso le vie neuronali per raggiungere il cervello, nonché come il...

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Durante lo sviluppo di farmaci per la consegna polmonare, è necessario valutare la farmacocinetica e l'efficacia in un modello animale. Presentiamo un metodo per costruire un sistema aerosol dispersione monouso da componenti of-the-shelf che possono essere utilizzati per somministrare intrapolmonari aerosol polvere secca per roditori.

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Qui, descriviamo due nuovi metodi di somministrazione intranasale stabile sotto anestesia inalazione con minimo sforzo fisico per gli animali da esperimento. Inoltre descriviamo un metodo per la valutazione quantitativa dei livelli di distribuzione di droga nel cervello attraverso la via naso--cervello utilizzando radiomarcato [14C]-inulina come substrato modello di macromolecole solubile in acqua.

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Presentiamo un metodo in vitro ad alta produttività per quantificare la deposizione polmonare regionale a livello di lobo utilizzando modelli polmonari stampati in 3D derivati dalla TAC con profili di flusso d'aria tonnibili.

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Questo documento descrive l'utilizzo di un olfattometro sincronizzato con il respiro per attivare la stimolazione magnetica transcranica (TMS) a bobina singola e doppia durante la presentazione dell'odorante sincronizzata con la respirazione nasale umana. Questa combinazione ci permette di indagare obiettivamente come gli odori piacevoli e sgradevoli influiscono sull'eccitabilità corticospinale e sulla connettività efficace del cervello in un determinato individuo.

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Lo sviluppo di polveri secche farmaceutiche richiede test affidabili in vivo , spesso utilizzando un modello murino. La tecnologia dei dispositivi per erogare in modo accurato e riproducibile aerosol di polvere secca ai topi è limitata. Questo studio presenta dosatori monouso per la somministrazione polmonare di farmaci a dosi rilevanti per il topo, aiutando la ricerca iniziale proof-of-concept.

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Questo protocollo presenta la rottura di Rayleigh come un processo lieve per aerosolizzare vettori mRNA non virali. Il deposito regionale per vettori mRNA aerosolizzati viene valutato dal modello Alberta Idealized Nasal Inlet (AINI). L'espressione della proteina di fluorescenza verde (GFP) nelle cellule polmonari umane rappresenta il mantenimento delle funzioni fisicochimiche e biologiche dei vettori mRNA post-aerosolizzati.

Somministrazione intranasale di poliplex di mRNA tramite aerosol di rottura di Rayleigh: un metodo in vitro per la deposizione nasale e i test funzionali

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Modellazione e simulazioni di olfattiva Drug Delivery con i controlli passivi e attivi della nasale per via inalatoria farmaceutici Aerosol (Video) | JoVE Journal

Modellazione e simulazioni di olfattiva Drug Delivery con i controlli passivi e attivi della nasale per via inalatoria farmaceutici Aerosol

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