Modellazione e simulazioni di olfattiva Drug Delivery con i controlli passivi e attivi della nasale per via inalatoria farmaceutici Aerosol

L'obiettivo generale di questa metodologia è quello di sviluppare diversi protocolli per somministrare farmaci alla regione olfattiva in modelli di vie aeree nasali basati su immagini. Questo metodo può aiutare a rispondere a domande chiave nell'attacco alla somministrazione di farmaci neurologici, come ad esempio: Se è possibile fornire un dosaggio adeguato alla regione olfattiva. Come controllare i movimenti delle particelle nel naso.

Qual è la best practice per il targeting olfattivo? Il vantaggio principale di questa tecnica è che si può ottenere un dosaggio olfattivo significativamente migliorato. Questo è un passaggio fondamentale per la somministrazione di farmaci dal naso al cervello.

Le implicazioni di questa tecnica si estendono alla terapia dei tumori cerebrali. Poiché le particelle di farmaco depositate nella regione olfattiva possono entrare direttamente nel cervello. Inizia con l'acquisizione della risonanza magnetica, o immagini RM, di un maschio sano di 53 anni che non fuma, che consiste in 72 sezioni trasversali coronali distanziate di 1,5 millimetri l'una dall'altra che si estendono dalle narici al rinofaringe.

Aprire il software di imaging e importare le immagini RM facendo clic su File, Importa immagini. Seleziona le immagini MR e fai clic su OK.To costruisci il modello 3D, fai clic su Segmentazione, quindi su Soglia. Per impostare l'intervallo della scala di grigi tra 1024 negativo e 419 negativo.

Fare clic su Segmentazione e calcolare il 3D. Quindi, fare clic su Segmentazione e Calcola polilinee. Selezionare il corpo 3D e fare clic su OK per generare le polilinee che definiscono la geometria solida.

Esportare le polilinee come file IGES. A questo punto, aprire il software di sviluppo del modello e fare clic su File, Importa e IGES per importare il file IGES nel programma. Quindi, fai clic sul pulsante Comando bordo nel pannello di destra, fai clic su Crea bordo e seleziona NURBS per ricostruire contorni uniformi.

Fare clic sul pulsante Comando faccia, quindi su Forma faccia. Selezionate Telaio metallico (Wire Frame) per costruire una superficie dai bordi. Continuare a costruire tutte le superfici che coprono l'intera via aerea.

Conserva i dettagli anatomici nasali come l'ugola, la piega epiglottale e il seno laringeo. Fate clic su File, Esporta (Export), IGES (IGES) per esportare il modello delle vie aeree nasali. Quindi, apri il software di meshing.

Fare clic su File, Importa geometria, Legacy e STEPIES per importare il modello delle vie aeree nasali. Fare clic su Crea parti per dividere le superfici delle vie aeree in cinque diverse regioni: il vestibolo nasale, la valvola nasale, la regione dei turbinati, l'olfatto e il rinofaringe. Generare una mesh computazionale all'interno delle vie aeree facendo clic su Mesh e su Impostazione mesh globale.

Specificare la dimensione massima della mesh su 0,1 millimetri e fare clic su Applica. Infine, aggiungere una mesh adattata al corpo nella regione vicino alla parete facendo clic su Calcola mesh, Prism Mesh. Specificate il numero di livelli su cinque e il rapporto di espansione su 1,25, quindi fate clic su Applica (Apply).

Inizia aprendo il software di sviluppo del modello per sviluppare il modello nasale con intubazione vestibolare anteriore. Fare clic su Volume, quindi su Sposta copia per modificare la posizione del catetere del nebulizzatore a cinque millimetri nel vestibolo dalla punta della narice. Fare clic su Iniezione per rilasciare 150 nanometri di particelle nella narice.

Quindi, apri il software di simulazione dei fluidi per calcolare i tassi di deposizione delle particelle all'interno del naso. Per calcolare il campo del flusso d'aria all'interno delle vie aeree, selezionare il modello di flusso laminare facendo clic su Definisci, Modelli, Viscoso, quindi scegliere Laminare in Modello viscoso. Per tracciare i movimenti delle particelle, selezionare il modello di fase discreta.

Selezionare Forza di sollevamento di Saffman in Modello di fase discreta, fare clic su Report, quindi scegliere Traiettorie campione. Per trovare il numero di particelle depositate nella regione olfattiva predefinita, selezionare Nasale in Limiti e fare clic su Calcola. Calcola il tasso di deposizione come il rapporto tra la quantità di particelle depositate e la quantità di particelle che entrano nelle narici.

Successivamente, sviluppare il modello nasale con l'intubazione vestibolare posteriore. Eseguire la stessa procedura eseguita con la parte anteriore. Fare clic su Volume, quindi su Sposta copia per modificare la posizione del catetere del nebulizzatore a cinque millimetri dal lato posteriore nel vestibolo.

Fare clic su Iniezione per rilasciare 150 nanometri di particelle nella narice. Procedere con l'intubazione profonda inserendo il catetere del nebulizzatore proprio sotto la regione olfattiva. Rilascia 150 nanometri di particelle dal nebulizzatore.

Utilizzare fluidi e software di simulazione per calcolare i tassi di deposizione di particelle all'interno del naso sia su basi totali che locali seguendo procedure simili a quelle eseguite per l'intubazione vestibolare. Infine, ripetere l'intubazione profonda mentre si esercita rispettivamente la trattenuta del respiro e l'espirazione. Fate clic su Definisci (Define), quindi su Condizioni al contorno (Boundary Conditions) per aprire il pannello Condizione al contorno (Boundary Condition).

Specificare la velocità zero alle due narici per trattenere il respiro. Specificare una pressione del vuoto di 200 pascal alle narici e una pressione zero all'uscita per l'espirazione. Inizia aprendo il software di tracciamento delle particelle magnetiche.

Fare clic su Geometria e Rettangolo per creare il canale a due piastre. Fare clic su Rettangolo per costruire i magneti attorno al canale a due piastre. Calcolate le traiettorie delle particelle e la velocità di deposizione facendo clic su Modello 1 (Model 1), Flusso laminare (Laminar Flow) e Ingresso 1 (Inlet 1).

Quindi, specificare la velocità di ingresso come 0,5 metri al secondo. Fate clic su Modello 1 (Model 1), Campi magnetici (Magnetic Fields) e Conservazione flusso magnetico (Magnetic Flux Conservancy) e specificate l'intensità dei tre magneti. Fare clic su Modello 1, Tracciamento particelle per il flusso del fluido e Proprietà particelle.

Specificate il diametro e la densità delle particelle, quindi fate clic su Ingresso (Inlet) per rilasciare 3.000 particelle e per specificare la permeabilità relativa delle particelle, fate clic su Forza magnetoforetica (Magnetophoretic Force) e Calcola (Compute). Per individuare il numero di particelle depositate nell'area selezionata, fare clic su Risultati, Gruppo di grafici 1D e Stampa. Calcola il tasso di deposizione come il rapporto tra la quantità di particelle depositate in una certa area e la quantità di particelle che entrano nella geometria.

Quindi, per regolare l'intensità del magnete, fare clic su Modello 1, quindi su Campi magnetici. Scegli Conservazione del flusso magnetico e modifica la forza del magnete in Magnetizzazione. Aumentare la forza del magnete di un incremento di una volta per dieci al quarto ampere per metro e fare clic su Calcola.

Inizia applicando le forze magnetiche ottenute di recente in un modello 2D del naso inserendo tre magneti un millimetro sopra il naso. Fate clic su Modello 1 (Model 1), Geometria 1 (Geometry 1) per specificare le dimensioni e la posizione del magnete. Quindi, fare clic su Modello 1, Tracciamento particelle per il flusso del fluido e Ingresso per rilasciare 3.000 particelle nella narice sinistra.

Fare clic su Proprietà particelle per specificare la dimensione delle particelle a 15 micrometri. Simula le traiettorie delle particelle e le successive efficienze di erogazione olfattiva facendo clic su Modello 1, Flusso laminare e Ingresso 1. Specificare la velocità di ingresso come 0,5 metri al secondo.

Fate clic su Modello 1 (Model 1), Campi magnetici (Magnetic Fields) e Conservazione flusso magnetico (Magnetic Flux Conservancy) e specificate l'intensità dei tre magneti. Infine, regolare la disposizione e la forza del magnete per migliorare l'efficienza della trasmissione olfattiva. Per regolare le dimensioni e la posizione del magnete, fare clic su Modello 1, quindi su Geometria 1, quindi scegliere il magnete di interesse e modificare i valori di larghezza, profondità, altezza o X, Y e Z.Regolare l'intensità del magnete facendo clic su Modello 1, quindi su Campi magnetici.

Scegli Conservazione del flusso magnetico e modifica la forza del magnete in Magnetizzazione. Aumentare la forza del magnete di un incremento di una volta dieci al quarto ampere per metro e fare clic su Calcola. Dopo aver completato i test nel modello 2D, importare il modello 3D delle vie aeree nasali nel software di tracciamento delle particelle magnetiche.

Proprio come fatto per il modello 2D del naso, metti quattro magneti un millimetro sopra il naso e rilascia 3.000 particelle di 15 micrometri di diametro da un punto selezionato. Utilizza il software di tracciamento delle particelle magnetiche per tracciare le traiettorie delle particelle e calcolare l'efficienza della consegna olfattiva seguendo procedure simili menzionate in precedenza. Seguendo la stessa procedura di prima, regolare la disposizione e la forza del magnete nel modello 3D per migliorare l'erogazione del target nella regione olfattiva.

Infine, testare le dimensioni delle particelle da uno a 30 micrometri per trovare la giusta dimensione delle particelle per una guida magnetoforetica ottimale verso la regione olfattiva. I dispositivi nasali convenzionali spesso erogano dosi molto basse di farmaci nella regione olfattiva a causa della complicata struttura del naso. Per l'intubazione vestibolare, c'è un forte rischio di rilascio di particelle immediatamente a valle del nasale.

Come previsto, più particelle di farmaco vengono erogate nella regione olfattiva con l'intubazione anteriore rispetto a quella posteriore, sia per particelle da 150 nanometri che da un micrometro. Per valutare le prestazioni della guida magnetoforetica, è stato utilizzato un canale a due piastre per trovare la forza del magnete di lavoro, seguito da un modello di naso 2D idealizzato per trovare un layout di base del magnete e quindi un modello di naso 3D basato su immagini per testare le prestazioni. Il dosaggio olfattivo ottimale proviene da aerosol nell'intervallo da 13 a 17 micrometri.

Una volta padroneggiata, questa tecnica può essere eseguita bene in due giorni, se condotta correttamente. Durante il tentativo di questa procedura, è importante ricordare che le procedure possono richiedere più tempo per geometrie complesse. Seguendo questa procedura, è possibile testare anche altri metodi come l'elettroguida di particelle cariche per valutare se le particelle cariche possono essere utilizzate per un'efficace somministrazione olfattiva di farmaci.

Dopo questo sviluppo, questa tecnica ha aperto la strada ai ricercatori nel campo della somministrazione mirata di farmaci per esplorare l'uso del campo magnetico nei polmoni o in altri organi. Dopo aver visto questo video, dovresti avere una buona comprensione di come migliorare la somministrazione di farmaci e condurre simulazioni con Fluent e Comsol.