Sintesi di una serie complessa Metal-Organic solubile in acqua
8 ottobre 2016
Viene presentato un potenziale metodo generale per la sintesi di array peptidici multimetallici solubili in acqua contenenti una sequenza predeterminata di centri metallici.
L'obiettivo generale di questa procedura sintetica è quello di fornire un modo razionale per creare specie multimetalliche con una sequenza predeterminata di centri metallici. Questo metodo può aiutare a rispondere a domande chiave nel campo della chimica organica, come la costruzione di un complesso eteromerico unico e multi-nuclei contro i problemi della separazione di fase e dei risultati strutturati multipli. Il vantaggio principale di questa tecnica è la sua ampia applicabilità per diverse strutture chimiche grazie alla semplicità del suo principio.
A dimostrare la procedura sarà Purnandhu Bose, apostolo del mio laboratorio. Per iniziare questa procedura, aggiungere 135 milligrammi di resina TG sieber e barra di distribuzione a un pallone da 10 millilitri a due colli con uno scarico sul fondo dotato di un filtro di vetro e di un rubinetto a due vie. Collegare un rubinetto a tre vie e un tappo di vetro agli snodi del pallone.
Scambiare l'atmosfera interna con l'azoto utilizzando una linea del vuoto. Quindi, gonfiare la resina con un millilitro di diclorometano. Aggiungere tre millimetri di dimetilformammide e un millilitro di piperidina alla resina.
Quindi, mescolare il composto per 2,5 ore a temperatura ambiente. Successivamente, rimuovere la soluzione mediante filtrazione attraverso lo scarico. Lavare la resina tre volte con tre millimetri ciascuno di metanolo e diclorometano.
Quindi, lavare la resina quattro volte con tre millilitri di diclorometano. Combinare tutte le soluzioni ottenute nel passaggio precedente e diluirle con acetonitrile non anidro fino a un volume di 50 millilitri. Trasferire un millilettro della soluzione risultante in una cuvetta da un quarto con una lunghezza ottica di un centimetro e diluire il campione con due millilitri di acetonitrile.
Quindi, aggiungi diclorometano, monomero di rutenio, HBTU, DMSO e la base di Hunig alla resina lavata in atmosfera di azoto. Mescolate il composto per 12 ore a temperatura ambiente. Successivamente, rimuovere la soluzione mediante filtrazione attraverso lo scarico.
Lavare la resina tre volte con tre millilitri di DMSO. Quindi, lavare la resina tre volte con tre millilitri ciascuno di metanolo e diclorometano. Dopo il lavaggio con ulteriore diclorometano, aggiungere cinque millilitri di diclorometano, 0,28 grammi di anidride benzoica e 0,1 millilitri di N-metilimidazolo alla resina lavata in atmosfera di azoto.
Dopo aver mescolato la miscela per due ore a temperatura ambiente, rimuovere la soluzione filtrandola attraverso lo scarico. Lavare la resina tre volte con tre millilitri ciascuno di diclorometano e metanolo. Una volta che la resina è stata lavata con diclorometano aggiuntivo, ripetere i passaggi precedenti per quantificare il numero mol del monomero di rutenio caricato.
Ora, aggiungi diclorometano, estere dell'acido glutammico protetto da Fmoc, HBTU, DMSO e base di Hunig alla resina lavata in atmosfera di azoto. Dopo aver ripetuto le fasi di lavaggio e tappatura, trasferire una piccola parte della resina in una miscela contenente 25 microlitri di acido trifluoroacetico, 0,5 microlitri di trietilsilano e 47 microlitri di 1,2-dicloroetano. Sonic scaldare la miscela per 0,5 ore.
Ripetere i passaggi precedenti sulla resina residua nel pallone per quantificare il numero mol del monomero di estere dell'acido glutammico protetto da Fmoc caricato. Dopo aver ripetuto i passaggi precedenti con monomeri di platino e rodio, aggiungere diclorometano, acido TEGU, HBTU, diclorometano e la base di Hunig alla resina lavata in atmosfera di azoto. Dopo aver mescolato la miscela per 12 ore a temperatura ambiente, rimuovere la soluzione filtrando attraverso lo scarico.
Lavare la resina due volte con tre millilitri di DMSO. Quindi, lavare la resina tre volte con tre millilitri ciascuno di metanolo e diclorometano. Una volta che la resina è stata lavata con ulteriore diclorometano, lavarla tre volte con quattro millilitri di etere etilico.
Dopo aver asciugato la resina sotto vuoto, gonfiarla con un millilitro di diclorometano. Aggiungere alla sospensione una miscela contenente 0,1 millilitri di acido trifluoroacetico, 20 microlitri di trietilsilano e 1,9 millilitri di 1,2-dicloroetano. Mescolate il composto per 12 ore a temperatura ambiente.
Successivamente, rimuovere la soluzione mediante filtrazione attraverso lo scarico, quindi aggiungere una nuova miscela di acido trifluoroacetico, trietilsilano e 1,2-dicloroetano alla resina. Mescola il composto per un'ora a temperatura ambiente, quindi smetti di mescolare. Qui sono mostrate le strutture molecolari del composto bersaglio finale, i precursori e gli intermedi.
Gli spettri di massa multi tof dei campioni nelle fasi procedurali selezionate sono mostrati qui, dimostrando la capacità di questa tecnica di analisi di tracciare le reazioni e confermare la presenza di specie bersaglio. Dopo aver visto questo video, dovresti avere una buona comprensione di come realizzare specie multimetalliche con centri metallici progettati con precisione.
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Panoramica
Questo articolo presenta un metodo per la sintesi di array peptidici multimetallici solubili in acqua con una sequenza predeterminata di centri metallici. La tecnica mira ad affrontare le sfide presenti nella chimica organica, in particolare nella creazione di complessi eteromerici multi-nucleati unici.
Componenti Chiave dello Studio
Area della Scienza
- Chimica Organica
- Scienza dei Materiali
- Chimica di Coordinazione
Sfondo
- Le specie multimetalliche sono importanti in varie applicazioni chimiche.
- La separazione di fase e i risultati strutturati rappresentano sfide nella sintesi.
- I metodi esistenti possono mancare della specificità desiderata nell'ordinamento dei metalli.
- Un approccio razionale alla sintesi può migliorare la comprensione della formazione di complessi.
Scopo dello studio
- Sviluppare un metodo generale per la sintesi di array multimetallici.
- Fornire una soluzione ai problemi di separazione di fase nelle strutture chimiche.
- Facilitare la creazione di complessi eteromerici con sequenze metalliche specifiche.
Metodi Utilizzati
- Utilizzo della resina TG Sieber in un impianto con pallone a due colli.
- Incorporazione di un rubinetto e di un filtro di vetro per una sintesi efficace.
- Collegamento di un rubinetto a tre vie per reazioni controllate.
- Dimostrazione della procedura da parte di Purnandhu Bose.
Risultati principali
- Sintesi riuscita di array multimetallici solubili in acqua.
- Dimostrata applicabilità su diverse strutture chimiche.
- Forniti spunti sulla formazione di complessi multinucleari.
- Evidenziata la semplicità ed efficacia del metodo.
Conclusioni
- Il metodo proposto offre un approccio razionale alla sintesi multimetallica.
- Affronta le sfide principali della chimica organica relative alla formazione di composti complessi.
- La versatilità della tecnica ne fa uno strumento prezioso per i ricercatori.
Domande frequenti
Rilevanza Industriale del Progetto
Questo metodo consente la sintesi di array peptidici multimetallici solubili in acqua con una sequenza predeterminata di centri metallici, affrontando le sfide legate alla sintesi organica relative alla separazione di fase e all'eterogeneità strutturale. Fornendo un approccio razionale alla costruzione di complessi eteromerici, supporta la validazione degli obiettivi e la riduzione del rischio meccanicistico nella fase iniziale della scoperta. La tecnica aumenta la fiducia predittiva nella progettazione dei composti permettendo un controllo preciso sulla sequenza dei metalli e sulla solubilità in acqua per applicazioni successive.
Applicazioni Strategiche nella Ricerca e Sviluppo in Biopharma
Scoperta Precoce e Validazione del Target
- Valore scientifico: Consente l'analisi di ipotesi terapeutiche attraverso una sequenza precisa di metalli in array multimetallici.
- Valore operativo: Supporta la riduzione del rischio biologico generando strutture metallo-organiche definite per studi sull'interazione con il bersaglio.
- Valore predittivo: Facilita la selezione del portafoglio permettendo una variazione sistematica dei centri metallici per valutare gli esiti funzionali.
Sviluppo di screening e saggi
- Prontezza del saggio: Produce composti solubili in acqua compatibili con piattaforme di screening a base acquosa.
- Riproducibilità: Utilizza protocolli di sintesi in fase solida per garantire coerenza tra diversi lotti nella sequenza del metallo.
- Output quantitativo: Permette il monitoraggio tramite spettrometria di massa dei passaggi di accoppiamento per confermare la formazione della specie bersaglio.
Ricerca Translazionale e Preclinica
- Rilevanza per le malattie: Genera array metallo-organici con proprietà regolabili per l'esplorazione in sistemi pertinenti alle malattie.
- Continuità traslazionale: Favorisce il passaggio dalla scoperta alla valutazione preclinica attraverso strutture chimiche definite.
- De-risking meccanicistico: Riduce l'ambiguità nelle relazioni struttura-attività isolando la sequenza del metallo come variabile.
Integrazione di Pipeline e Flusso di Lavoro
Il metodo si integra nel percorso di scoperta, dalla validazione iniziale del target all'identificazione del composto leader, consentendo la generazione di impalcature metallopeptidiche definite per il setacciamento e l'ottimizzazione.
- Biologia della scoperta: Supporta la verifica delle ipotesi consentendo un preciso posizionamento dei centri metallici per indagare la funzione biologica.
- Screening: Fornisce composti solubili in acqua e definiti nella sequenza, adatti a saggi ad alto rendimento in ambiente acquoso.
- Analisi: Offre risultati compatibili con la spettrometria di massa per monitorare la fedeltà della sintesi e validare gli intermedi.
- Ricerca traslazionale: Permette un avanzamento guidato dalla struttura collegando la sequenza dei metalli a letture funzionali.
- Riutilizzo aziendale: Stabilisce una piattaforma riutilizzabile per generare librerie diversificate di metallopeptidi in diversi progetti.
Impatto Operativo ed Aziendale
- Valore scientifico: Aumenta la fiducia predittiva nella validazione degli obiettivi attraverso una sequenza controllata di metalli.
- Valore operativo: Migliora la riproducibilità e la standardizzazione mediante metodologia di sintesi in fase solida.
- Valore strategico: Perfeziona le decisioni di avanzamento o interruzione riducendo l'ambiguità meccanicistica nei candidati farmaci metallorganici.
- Impatto sul portafoglio: Consente la priorizzazione basata sul rischio dei composti multimetallici in base a specifici attributi strutturali definiti.
Considerazioni sull'implementazione
- Richiede competenze nella sintesi peptidica in fase solida e nella chimica di coordinazione.
- Necessita dell'accesso a ambienti di reazione controllati per l'azoto e a strumentazione standard per la sintesi organica.
- Richiede una standardizzazione tra i gruppi di lavoro per le procedure di manipolazione, lavaggio e scissione della resina.
- Comporta considerazioni di adattamento in caso di sostituzione di monomeri metallici o unità costitutive organiche.
- Comprende limitazioni pratiche legate all'efficienza del caricamento della resina e al monitoraggio del rendimento di accoppiamento.
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