Name: Lo sviluppo di cellule staminali derivate antigene-specifiche cellule T regolatorie contro autoimmunità (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-11-08T15:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 10 s
Description: Impara a generare cellule T regolatorie antigene-specifiche da iPSC per immunoterapia contro l'artrite autoimmune. Questo metodo produce cellule uniformi per applicazioni cliniche.

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Questo progetto è stato finanziato, in parte, sotto sovvenzioni dal National Institutes of Health (R01AI121180, R21AI109239 e K18CA151798), l&#39;American Diabetes Association (1-16-IBS-281), e il Dipartimento della Salute della Pennsylvania (tabacco Settlement Funds) a JS

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<li>Wright, G. P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Adoptive+therapy+with+redirected+primary+regulatory+T+cells+results+in+antigen-specific+suppression+of+arthritis%5BTitle%5D)+AND+%22Proc+Natl+Acad+Sci+U+S+A%22%5BJournal%5D)">Adoptive therapy with redirected primary regulatory T cells results in antigen-specific suppression of arthritis.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 106, 19078-19083 (2009).</li>
<li>Schmitt, T. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Induction+of+T+cell+development+and+establishment+of+T+cell+competence+from+embryonic+stem+cells+differentiated+in+vitro%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Immunol%22%5BJournal%5D)">Induction of T cell development and establishment of T cell competence from embryonic stem cells differentiated in vitro.</a> Nat Immunol. 5, 410-417 (2004).</li>
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<li>Lei, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((In+vivo+programming+of+tumor+antigen-specific+T+lymphocytes+from+pluripotent+stem+cells+to+promote+cancer+immunosurveillance%5BTitle%5D)+AND+%22Cancer+Res%22%5BJournal%5D)">In vivo programming of tumor antigen-specific T lymphocytes from pluripotent stem cells to promote cancer immunosurveillance.</a> Cancer Res. 71, 4742-4747 (2011).</li>
<li>Haque, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Programming+of+regulatory+T+cells+from+pluripotent+stem+cells+and+prevention+of+autoimmunity%5BTitle%5D)+AND+%22J+Immunol%22%5BJournal%5D)">Programming of regulatory T cells from pluripotent stem cells and prevention of autoimmunity.</a> J Immunol. 189, 1228-1236 (2012).</li>
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<li>Lu, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Critical+role+of+all-trans+retinoic+acid+in+stabilizing+human+natural+regulatory+T+cells+under+inflammatory+conditions%5BTitle%5D)+AND+%22Proc+Natl+Acad+Sci+U+S+A%22%5BJournal%5D)">Critical role of all-trans retinoic acid in stabilizing human natural regulatory T cells under inflammatory conditions.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 111, E3432-E3440 (2014).</li>
<li>Wu, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Galectin-9-CD44+interaction+enhances+stability+and+function+of+adaptive+regulatory+T+cells%5BTitle%5D)+AND+%22Immunity%22%5BJournal%5D)">Galectin-9-CD44 interaction enhances stability and function of adaptive regulatory T cells.</a> Immunity. 41, 270-282 (2014).</li>
<li>Di Stasi, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Inducible+apoptosis+as+a+safety+switch+for+adoptive+cell+therapy%5BTitle%5D)+AND+%22N+Engl+J+Med%22%5BJournal%5D)">Inducible apoptosis as a safety switch for adoptive cell therapy.</a> N Engl J Med. 365, 1673-1683 (2011).</li>
<li>Ramos, C. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((An+inducible+caspase+9+suicide+gene+to+improve+the+safety+of+mesenchymal+stromal+cell+therapies%5BTitle%5D)+AND+%22Stem+Cells%22%5BJournal%5D)">An inducible caspase 9 suicide gene to improve the safety of mesenchymal stromal cell therapies.</a> Stem Cells. 28, 1107-1115 (2010).</li>
<li>Haque, R., Lei, F., Xiong, X., Wu, Y., Song, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((FoxP3+and+Bcl-xL+cooperatively+promote+regulatory+T+cell+persistence+and+prevention+of+arthritis+development%5BTitle%5D)+AND+%22Arthritis+Res+Ther%22%5BJournal%5D)">FoxP3 and Bcl-xL cooperatively promote regulatory T cell persistence and prevention of arthritis development.</a> Arthritis Res Ther. 12, R66(2010).</li>
<li>van Loenen, M. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mixed+T+cell+receptor+dimers+harbor+potentially+harmful+neoreactivity%5BTitle%5D)+AND+%22Proc+Natl+Acad+Sci+U+S+A%22%5BJournal%5D)">Mixed T cell receptor dimers harbor potentially harmful neoreactivity.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 107, 10972-10977 (2010).</li>
<li>Kim, Y. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Engineered+antigen-specific+human+regulatory+T+cells%3A+immunosuppression+of+FVIII-specific+T-+and+B-cell+responses%5BTitle%5D)+AND+%22Blood%22%5BJournal%5D)">Engineered antigen-specific human regulatory T cells: immunosuppression of FVIII-specific T- and B-cell responses.</a> Blood. 125, 1107-1115 (2015).</li>
<li>Himburg, H. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Pleiotrophin+regulates+the+expansion+and+regeneration+of+hematopoietic+stem+cells%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Med%22%5BJournal%5D)">Pleiotrophin regulates the expansion and regeneration of hematopoietic stem cells.</a> Nat Med. 16, 475-482 (2010).</li>
</ol>

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

In questo protocollo, un passaggio fondamentale è la differenziazione in vitro di TCR / FOXP3 iPSCs gene-trasdotte. In vitro Notch induce lo sviluppo verso la linea cellulare T. Per differenziare iPSCs in CD4 + FoxP3 + Tregs, abbiamo utilizzato le cellule B OP9-DL1 / DL4 / Ia, altamente espressa molecole MHC II (IA b). La maggior parte dei iPSCs differenziano in cellule CD4 +. Tuttavia, dopo l&#39;espressione del TCR di superficie, molte cellule pr...

L'artrite autoimmune è una malattia sistemica caratterizzata da iperplasia del tessuto sinoviale e progressiva distruzione della cartilagine articolare, dell'osso e dei legamenti1. La generazione o la funzione difettosa delle Treg nell'artrite autoimmune contribuisce all'infiammazione cronica e al danno tissutale perché le Treg svolgono un ruolo cruciale nel prevenire lo sviluppo di cellule immunitarie auto-reattive. 
La manipolazione delle Treg è una strategia ideale per lo sviluppo di terapie per sopprimere l'infiammazione in modo Ag-dipendente. Per l'immunoterapia a base di Treg, la specificità delle Treg trasferite è importante per il trattamento dell'autoimmunità in corso2. Per esibire l'attività soppressiva, le Treg devono migrare ed essere trattenute nella regione colpita, il che può essere diretto dalla specificità del TCR per l'Ag in quella posizione3. Sebbene le Treg policlonali possano contenere una piccola popolazione contenente questa specificità Ag dai loro TCR, il numero di queste Treg Ag-specifiche è solitamente basso. Di conseguenza, le terapie cellulari che utilizzano Treg policlonali contro le malattie autoimmuni richiedono il trasferimento adottivo di un gran numero di Treg4,5. Poiché le cellule staminali pluripotenti (PSC) hanno la capacità di svilupparsi in qualsiasi tipo di cellula, le PSC-Treg Ag-specifiche possono rivelarsi buoni candidati per l'immunoterapia basata sulle Treg. Studi precedenti hanno dimostrato il successo dello sviluppo di cellule T derivate da PSC, tra cui le Treg6-8. 
Qui, descriviamo un protocollo per sviluppare iPSC-Treg specifici per l'Ag. Descriviamo inoltre una terapia cellulare dell'artrite autoimmune in un modello murino utilizzando tali Treg. Questo metodo si basa sulla modifica genetica di iPSC murine con TCR Ag-specifici e il fattore trascrizionale FoxP3. Le iPSC ingegnerizzate si differenziano quindi in Treg Ag-specifiche sulle cellule stromali OP9 che esprimono le molecole Notch ligando DL1, DL4 e MHC-II (I-Ab) in presenza di citochine mFlt3L e mIL-7. Queste iPSC-Treg Ag-specifiche possono produrre citochine soppressive, come TGF-β e IL-10, quando stimolate con l'Ag, e il trasferimento adottivo di tali Treg ha la capacità di sopprimere lo sviluppo di AIA in un modello murino. Il protocollo descritto può essere utilizzato per sviluppare Treg Ag-specifiche derivate da cellule staminali per potenziali interventi terapeutici.

<table><tbody><tr><td>C57BL/6j topi</td><td>Jackson Laboratory</td><td>664</td><td></td></tr><tr><td>B6.129S7 Rag1tm1Mom/J</td><td>Jackson Laboratory</td><td>2216</td><td></td></tr><tr><td>Anticorpo Anti-CD3 (2C11)</td><td>BD Pharmingen</td><td>553058</td><td></td></tr><tr><td>Anti-CD28 (37.51) anticorpo</td><td>BD Pharmingen</td><td>553295</td><td></td></tr><tr><td>Anti-CD4 (GK1.5) Anticorpo</td><td>Biolegend</td><td>100417</td><td></td></tr><tr><td>Anti-CD8 ( 53&ndash; 6.7) anticorpo</td><td>Biolegend</td><td>100714</td><td></td></tr><tr><td>anticorpo anti-CD25 (3C7)</td><td>Biolegend</td><td>101912</td><td></td></tr><tr><td>Anti-TCR-&beta; (H57597) anticorpo</td><td>Biolegend</td><td>109220</td><td></td></tr><tr><td>Anti-IL10</td><td>Biolegend</td><td>505010</td><td></td></tr><tr><td>Anti-TGF&beta;</td><td>Biolegend</td><td>141402</td><td></td></tr><tr><td>DMEM</td><td>Invitrogen</td><td>ABCD1234</td><td></td></tr><tr><td>&alpha;-MEM</td><td>Invitrogen</td><td>A10490-01</td><td></td></tr><tr><td>FBS</td><td>Hyclone</td><td>SH3007.01</td><td></td></tr><tr><td>Brefeldin A</td><td>Sigma</td><td>B7651</td><td></td></tr><tr><td>Polybrene</td><td>Sigma</td><td>107689</td><td></td></tr><tr><td>Genejammer</td><td>Scienza integrata</td><td>204130</td><td></td></tr><tr><td>ACK Tampone di lisi</td><td>Lonza</td><td>10-548E</td><td></td></tr><tr><td>mFlt-3L</td><td>peprotech</td><td>250-31L</td><td></td></tr><tr><td>mIL-7</td><td>peprotech</td><td>217-17</td><td></td></tr><tr><td>Gelatina</td><td>Sigma</td><td>G9391</td><td></td></tr><tr><td>Paraformaldeide</td><td>Sigma</td><td>P6148-500G</td><td>Attenzione: Allergenico, Carcenogeno, Tossico</td></tr><tr><td>Tampone di permeabilizzazione</td><td>Biolegend</td><td></td><td></td>421002</tr><tr><td>mBSA</td><td>Sigma</td><td>A7906</td><td></td></tr><tr><td>Ova-albumina</td><td>Avantor</td><td>0440-01</td><td></td></tr><tr><td>CFA</td><td>Difco</td><td>2017014</td><td></td></tr><tr><td>Tailveiner recur</td><td>Braintree scientific</td><td>RTV 150-STD</td><td></td></tr></tbody></table>

lo sviluppo di cellule staminali derivate antigene-specifiche cellule t regolatorie contro autoimmunità

Development of Stem Cell-derived Antigen-specific Regulatory T Cells Against Autoimmunity

Malattie autoimmuni insorgono a causa della perdita di immunologica auto-tolleranza. cellule T regolatorie (Tregs) sono importanti mediatori di immunologica auto-tolleranza. Tregs rappresentano circa il 5 - 10% del maturo sottopopolazione di cellule T CD4 + in topi e nell&#39;uomo, con circa 1 - 2% di tali Tregs circolanti nel sangue periferico. Le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) possono essere differenziati in Tregs funzionale, che hanno un potenziale da utilizzare per le terapie a base di cellule di malattie autoimmuni. Qui, vi presentiamo un metodo per sviluppare antigene (Ag) Treg specifico d&#39;da iPSCs (vale a dire, IPSC-Tregs). Il metodo si basa sulla incorpora il fattore di trascrizione FoxP3 e un recettore delle cellule T Ag-specifica (TCR) in iPSCs e differenziazione di cellule stromali OP9 esprimenti Notch ligandi delta-simili (DL) 1 e DL4. A seguito di differenziazione in vitro, l&#39;IPSC-Treg esprimono CD4, CD8, CD3, CD25, FoxP3, e Ag-specifici TCR e sono in grado di rispondere alla stimolazione Ag.Questo metodo è stato applicato con successo a terapia cellulare di artrite autoimmune in un modello murino. trasferimento adottivo di questi Ag-specifici iPSC-Tregs in artrite Ag-indotta (AIA) topi -bearing ha la capacità di ridurre l&#39;infiammazione articolare e gonfiore e per prevenire la perdita ossea.

Come mostrato qui, il giorno 28, Ag-specifica Treg espresso sostanzialmente CD3 e Ag-specifica TCR, due marcatori di cellule T. La popolazione CD3 + TCRVβ5 + CD4 espresso. La maggior parte delle cellule CD3 + TCRVβ5 + CD4 + CD25 espresse anche, CD127, e CTLA-4, che sono tipicamente espressi a livelli elevati nel naturale REGS T (nTregs) e nelle cellule T che esprimono FoxP3 ectopica. Espressione FoxP3 nelle cellule iPSC-de...

Presentiamo qui un metodo per sviluppare cellule T regolatorie (Treg) specifiche per l'antigene funzionale (Ag) da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) per l'immunoterapia dell'artrite autoimmune in un modello murino.

Lo sviluppo di cellule staminali derivate antigene-specifiche cellule T regolatorie contro autoimmunità

Autoimmune diseases arise due to the loss of immunological self-tolerance. Regulatory T cells (Tregs) are important mediators of immunologic ...

L'obiettivo generale di questo esperimento è sviluppare un nuovo metodo per generare cellule T regolatorie derivate da cellule staminali associate all'articolazione infiammata, per l'immunoterapia contro l'artrite autoimmune. Questo metodo può contribuire a rispondere a domande fondamentali nel campo dell'autoimmunità riguardo a potenziali immunoterapici per l'artrite autoimmune. Il vantaggio principale di questa tecnica è che le cellule T regolatorie derivate da cellule staminali sono fenotipizzate e di un singolo tipo.Iniziare diluendo le cellule feeder di interesse fino a una densità minima di 1 × 10⁴ cellule per centimetro quadrato in mezzo OP9, e seminando 1 × 10⁶ cellule feeder per piastra da 10 centimetri. Quando le cellule raggiungono una confluenza dell'80-90%, rimuovere il mezzo dalle colture e seminare da 0,5 a 1 × 10⁵ cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) transdotte con retrovirus in mezzo OP9 in ciascuna piastra. Cinque giorni dopo, aspirare il mezzo e lavare le cellule con 10 millilitri di PBS.Quindi, staccare le cellule con quattro millilitri di tripsina per piastra, a 37 gradi Celsius. Dopo 10 minuti, arrestare le reazioni con otto millilitri di mezzo IPSC e

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