Name: Drug Repurposing Ipotesi Generation Con il RE: Drugs sottili Sistema (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-12-11T15:00:00.000+00:00
Duration: 5 min 10 s
Description: Scopri come generare ipotesi di riposizionamento farmacologico con RE:fine Drugs, uno strumento web che utilizza dati genomici e fenomic per accelerare la scoperta di nuove terapie.

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Questo lavoro è stato parzialmente supportato dal National Institutes of Health (NIH) Clinical and Translational Science Awards (CTSA) Grant (UL1TR001070) al Center for Clinical and Translational Science (CCTS) dell'Ohio State University e alla National Library Of Medicine con il numero di premio T15LM011270.

1. Con avvio di query da Gene, droga o malattie Termini <ol><li> Accedere alla homepage &quot;RE: Drugs sottili&quot; al seguente link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. Iniziare inserendo un termine di ricerca nella barra di ricerca da una delle seguenti tre categorie: farmaci (nome generico del farmaco), la malattia (nuova indicazione di malattia) o gene (HGNC simbolo ufficiale del gene). </li><li> Filtrare la funzione di barra di ricerca per includere solo &quot;Droga Nome&quot;, &quot;nuova malattia indicazione&quot;, &quot;Gene Simbolo&quot; o &quot;Tutte le&quot; categorie. La barra di ricerca include una funzione di auto-fill per le voci di query. </li><li> Mettere in una parola chiave, e clicca sul pulsante &quot;Cerca&quot;. Ordinare la tabella dei risultati per una delle seguenti colonne: &quot;Drug&quot;, &quot;Indicazione registrato&quot;, &quot;P-Value&quot;, &quot;P-valore regolato&quot;, &quot;Odds Ratio&quot;, &quot;Studio&quot;, &quot;nuova indicazione&quot;, &quot;Drug Indicazione banca &quot;,&quot; # di Medline Abstracts &quot;,&quot; # di CliRegistro Trial nica &quot;,&quot; potenziale &quot;,&quot; SNP &quot;,&quot; Gene &quot;o&quot; azione &quot;. </li><li> Passare l&#39;opzione di ricerca avanzata al fine di abilitare la funzione informazione sulla droga. Fare clic sull&#39;icona nella colonna &quot;Info&quot; per un particolare farmaco. Osservare una pagina che elenca il tutte le relative informazioni tra cui p-value per l&#39;associazione, Nome della malattia, nome del farmaco, i dettagli Gene (NCBI collegamento Gene) e dettagli della droga (drugbank link). </li></ol> 2. Esplorazione di opzioni avanzate <ol><li> Fare clic sul pulsante &quot;Avanzate&quot; si trova sul lato destro della pagina, e diverse opzioni per affinare ulteriormente i risultati sono forniti. Le opzioni di ricerca avanzate includono modifiche al seguente: droga, associazione, la malattia, il potenziale, gene e l&#39;azione. </li><li> Esporta risultati tabelle cliccando sul pulsante &quot;Esporta&quot; sul lato destro della pagina. Fare clic sul pulsante &quot;Semplice&quot;, al fine di abbassare la finestra di ricerca avanzata. &lt;/ Li&gt; <li> Sotto l&#39;opzione scheda &quot;droga&quot; avanzata, specificare una particolare indicazione di droga o un nome ulteriore farmaco per filtrare i risultati. </li><li> Nella scheda &quot;associazione&quot;, filtrare i risultati per il livello di significatività P-valore, rettificato P-valore con FDR, dimensione dell&#39;effetto (Odds Ratio), e / o di studio di tipo (GWAS, PheWAS o entrambi). </li><li> Nella scheda &quot;malattia&quot;, specificare una certa descrizione malattia per il nuovo uso previsto. </li><li> Nella scheda &quot;potenziale&quot;, filtrare i risultati in base a uno dei seguenti criteri: (i) se l&#39;indicazione della droga è contenuto nel database drugbank, (ii) il numero di abstract di Medline con co-occorrenza del farmaco e la malattia, ( iii) il numero di voci del database ClinicalTrials.gov con co-occorrenza del farmaco e la malattia e (iv) Repurposing potenziale. NOTA: L&#39;opzione potenziale Repurposing descrive la novità della scoperta: (i) noto: relazione esiste già nel database drugbank, (ii) Fortemente sostenuta: Un supporto sia in Registro di sperimentazione clinica e gli abstract di Medline, (iii) Probabile: un certo supporto in entrambi registro studio clinico o gli abstract di Medline e (iv) Novel: nessuna evidenza nel registro studio clinico né in abstract di Medline. </li><li> Nella scheda &quot;gene&quot;, inserire un identificativo di SNP o Gene simbolo di filtrare i risultati in base specifici geni bersaglio di droga. </li><li> Nella scheda &quot;azione&quot;, specificare il tipo di azione dei farmaci contro il bersaglio della droga (s), tra agonisti, antagonisti, altro, sconosciuto o tutti (fonte: banca dati drugbank). </li></ol>

<ol><li>Borisy, A. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Systematic+discovery+of+multicomponent+therapeutics%5BTitle%5D)+AND+%22Proc+Natl+Acad+Sci+U+S+A%22%5BJournal%5D)">Systematic discovery of multicomponent therapeutics.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (13), 7977-7982 (2003).</li>
<li>Zhang, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((High-throughput+synergy+screening+identifies+microbial+metabolites+as+combination+agents+for+the+treatment+of+fungal+infections%5BTitle%5D)+AND+%22Proc+Natl+Acad+Sci+U+S+A%22%5BJournal%5D)">High-throughput synergy screening identifies microbial metabolites as combination agents for the treatment of fungal infections.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (11), 4606-4611 (2007).</li>
<li>Adams, C. P., Brantner, V. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Estimating+the+cost+of+new+drug+development%3A+is+it+really+802+million+dollars%3F%5BTitle%5D)+AND+%22Health+Aff+%28Millwood%29%22%5BJournal%5D)">Estimating the cost of new drug development: is it really 802 million dollars?</a> Health Aff (Millwood). 25 (2), 420-428 (2006).</li>
<li>Bunnage, M. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Getting+pharmaceutical+R%26D+back+on+target%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Chem+Biol%22%5BJournal%5D)">Getting pharmaceutical R&D back on target.</a> Nat Chem Biol. 7 (6), 335-339 (2011).</li>
<li>Ashburn, T. T., Thor, K. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Drug+repositioning%3A+identifying+and+developing+new+uses+for+existing+drugs%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Rev+Drug+Discov%22%5BJournal%5D)">Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs.</a> Nat Rev Drug Discov. 3 (8), 673-683 (2004).</li>
<li>Hurle, M. R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Computational+drug+repositioning%3A+from+data+to+therapeutics%5BTitle%5D)+AND+%22Clin+Pharmacol+Ther%22%5BJournal%5D)">Computational drug repositioning: from data to therapeutics.</a> Clin Pharmacol Ther. 93 (4), 335-341 (2013).</li>
<li>Jin, G., Wong, S. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Toward+better+drug+repositioning%3A+prioritizing+and+integrating+existing+methods+into+efficient+pipelines%5BTitle%5D)+AND+%22Drug+Discov+Today%22%5BJournal%5D)">Toward better drug repositioning: prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines.</a> Drug Discov Today. 19 (5), 637-644 (2014).</li>
<li>Moosavinasab, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((34%3BRE%3Afine+Drugs%26%2334%3B%3A+An+Interactive+Dashboard+to+Access+Drug+Repurposing+Opportunities%5BTitle%5D)+AND+%22Database+%28Oxford%29%22%5BJournal%5D)">34;RE:fine Drugs&#34;: An Interactive Dashboard to Access Drug Repurposing Opportunities.</a> Database (Oxford). , (2016).</li>
<li>Zhang, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Use+of+genome-wide+association+studies+for+cancer+research+and+drug+repositioning%5BTitle%5D)+AND+%22PLoS+One%22%5BJournal%5D)">Use of genome-wide association studies for cancer research and drug repositioning.</a> PLoS One. 10 (3), e0116477(2015).</li>
<li>Rastegar-Mojarad, M., Ye, Z., Kolesar, J. M., Hebbring, S. J., Lin, S. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Opportunities+for+drug+repositioning+from+phenome-wide+association+studies%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Biotechnol%22%5BJournal%5D)">Opportunities for drug repositioning from phenome-wide association studies.</a> Nat Biotechnol. 33 (4), 342-345 (2015).</li>
<li>Li, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+survey+of+current+trends+in+computational+drug+repositioning%5BTitle%5D)+AND+%22Brief+Bioinform%22%5BJournal%5D)">A survey of current trends in computational drug repositioning.</a> Brief Bioinform. 17 (1), 2-12 (2016).</li>
<li>Denny, J. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Systematic+comparison+of+phenome-wide+association+study+of+electronic+medical+record+data+and+genome-wide+association+study+data%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Biotechnol%22%5BJournal%5D)">Systematic comparison of phenome-wide association study of electronic medical record data and genome-wide association study data.</a> Nat Biotechnol. 31 (12), 1102-1110 (2013).</li>
<li>Wang, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mining+drug-disease+relationships+as+a+complement+to+medical+genetics-based+drug+repositioning%3A+Where+a+recommendation+system+meets+genome-wide+association+studies%5BTitle%5D)+AND+%22Clin+Pharmacol+Ther%22%5BJournal%5D)">Mining drug-disease relationships as a complement to medical genetics-based drug repositioning: Where a recommendation system meets genome-wide association studies.</a> Clin Pharmacol Ther. 97 (5), 451-454 (2015).</li>
<li>Sanseau, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Use+of+genome-wide+association+studies+for+drug+repositioning%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Biotechnol%22%5BJournal%5D)">Use of genome-wide association studies for drug repositioning.</a> Nat Biotechnol. 30 (4), 317-320 (2012).</li>
<li>Xu, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Validating+drug+repurposing+signals+using+electronic+health+records%3A+a+case+study+of+metformin+associated+with+reduced+cancer+mortality%5BTitle%5D)+AND+%22J+Am+Med+Inform+Assoc%22%5BJournal%5D)">Validating drug repurposing signals using electronic health records: a case study of metformin associated with reduced cancer mortality.</a> J Am Med Inform Assoc. 22 (1), 179-191 (2015).</li>
</ol>

Gli autori dichiarano di non avere interessi finanziari concorrenti.

Il protocollo qui descritto per la dashboard interattiva di RE:fine Drugs può essere modificato in diversi modi a seconda delle preferenze dell'utente. Questo metodo integra in modo univoco i dati GWAS e PheWAS come un nuovo paradigma alla base della generazione di ipotesi di riposizionamento dei farmaci. In particolare, questo sistema fornisce l'accesso a 52.966 associazioni PheWAS e 7.945 associazioni GWAS con opzioni avanzate per filtrare i risultati in base al tipo di studio, alla dimensione dell'effetto e/o al livello di significatività. Un altro vantaggio di questo metodo rispetto agli strumenti di riposizionamento computazionale dei farmaci esistenti è che le query possono essere effettuate dal punto di vista di farmaci, geni o malattie. 
Esistono diverse limitazioni a questo metodo. Attualmente, i dati PheWAS sono limitati alla popolazione di pazienti principalmente adulti provenienti da cinque istituzioni contenute nella rete Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) con un'età media di 69,5 anni e 12 anni. Inoltre, la funzione "potenziale di riutilizzo" utilizza la co-occorrenza di termini di ricerca negli abstract di Medline come uno dei suoi criteri. È noto che i metodi di text mining che utilizzano la co-occorrenza hanno limitazioni rispetto alla struttura sintattica e al bias della letteratura. Pertanto, raccomandiamo di utilizzare questa funzione come punto di partenza per esplorare la potenziale novità e/o le prove a sostegno di specifiche ipotesi di riposizionamento dei farmaci e raccomandare ulteriori indagini nella letteratura biomedica e nei database degli studi clinici. 
Le direzioni future per questo lavoro non descritte qui sarebbero quelle di estendere questo database ad ulteriori fonti di dati GWAS e PheWAS non appena saranno disponibili. Sforzi simili per tradurre sistematicamente i risultati di studi GWAS su larga scala in ipotesi di riposizionamento dei farmaci sono stati precedentemente pubblicati 9,13-14. Potrebbe essere utile confrontare questi diversi flussi di lavoro per prevedere i farmaci candidati dai dati GWAS in studi futuri. Inoltre, esistono diversi altri metodi per generare computazionalmente ipotesi di riposizionamento dei farmaci da diverse fonti di dati, tra cui: genomica, trascrittomica, strutture chimiche, profili degli effetti collaterali dei farmaci, come precedentemente riassunto 6,11. I futuri progressi metodologici potrebbero anche includere l'automazione delle previsioni sulle combinazioni di farmaci e la fornitura di informazioni sulla tossicità dei farmaci per guidare gli studi di follow-up per i farmaci candidati. 
Inoltre, le ipotesi generate da RE:fine Drugs possono essere ulteriormente convalidate utilizzando cartelle cliniche elettroniche, prima di iniziare gli studi clinici 15. Infine, saranno necessari studi futuri per confrontare questo sistema con altri metodi di riposizionamento dei farmaci basati su target.

I processi costosi e inefficienti associati approcci scoperta di nuovi farmaci tradizionali, tra cui farmaci ad alto rendimento e lo screening composto di piombo, stanno contribuendo a ritardi nel tradurre le scoperte della ricerca in terapie per i pazienti 1,2. Una media di 1 miliardo di dollari USA e 15-20 anni è necessario per portare un nuovo farmaco da banco al capezzale 3. Inoltre, il 52% dei farmaci sicuro durante lo sviluppo nella fase 1 studi clinici, e solo il 25% di composti che entrano fase 2 procedere in piena fase 3 studi clinici 4. L&#39;obiettivo di riproposizione di droga o di riposizionamento della droga è quello di rinnovare la droga falliti e / o trovare nuovi indicazioni per farmaci approvati al fine di fornire nuove terapie per i pazienti più velocemente e con un tasso di successo più elevato. Repurposing farmaco può diminuire la timeline per rendere disponibili i farmaci per l&#39;uso in pazienti di 3-12 anni 5. applicazioni mediche importanti per riutilizzo farmaci comprendono: malattie con Prognos poveriè e bassi tassi di sopravvivenza, malattie resistenti ai farmaci, aree di ricerca di malattia sottofinanziati e popolazioni di pazienti povere e svantaggiate. Computazionale riuso farmaco è definita come il processo di progettazione e validazione flussi di lavoro automatizzati che possono generare ipotesi per nuove indicazioni di un farmaco candidato 6. Esistenti droga riproporre metodi computazionali sono stati classificati target-based,,, a base di rete basata sulla conoscenza basato su signature, e sulla base mirati meccanismo, e possono essere orientati dal gene, malattie o farmaci prospettive. Inoltre, approcci computazionali possono ulteriormente accelerare esperimenti di validazione proof-of-concept e studi clinici su piccola scala per i candidati di droga riproposto 7. Abbiamo già riferito su &quot;RE: Drugs fine&quot;, uno strumento basato sul web interattivo liberamente disponibile per il farmaco riproporre generazione di ipotesi basate sulla teoria transitiva di farmaco-gene-malattia rapporti 8. Il g complessivaOAL di questo metodo è quello di integrare sistematicamente diversi tipi di droga, genetici e clinici dati per consentire di droga riproporre per gli utenti provenienti da diverse comunità, tra clinica, l&#39;industria e le comunità normativi. I metodi fondamentali di questo sistema sono stati precedentemente segnalato per l&#39;uso di studio genome-wide Association (GWAS) ei dati di studio a livello di associazione Phenome (PheWAS) nella droga la riallocazione delle ricerche 9,10. La nuova combinazione di questi tipi di dati distingue la nostra webtool da altri metodi di obiettivi 6,11. Il RE: multa sistema di farmaci attualmente contiene 60,911 droga riproporre ipotesi che coprono 916 farmaci, 567 geni e 1.770 malattie. Il webtool fornisce un&#39;interfaccia user-friendly per i ricercatori a cercare in modo interattivo droga ipotesi riutilizzo e definire la loro priorità in base a criteri diversi. Per esempio, gli utenti possono filtrare ipotesi riproporre farmaco con supporto nella letteratura biomedica e studi clinici databaSE, significativi valori di p, odds ratio di associazione o da indicazioni specifiche. L&#39;unico requisito per questo sistema è l&#39;accesso a Internet.

<table><tbody><tr><td>Accedi alla homepage per " RE:fine Drugs" al seguente link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org.&nbsp;</td><td>n/a</td><td>n/a</td><td>L'unico requisito per questo sistema è l'accesso a Internet</td></tr></tbody></table>

drug repurposing ipotesi generation con il &quot;re: drugs sottili&quot; sistema

Drug Repurposing Hypothesis Generation Using the "RE:fine Drugs" System

La promessa del riposizionamento dei farmaci è che i farmaci esistenti possono essere utilizzati per nuove indicazioni di malattie al fine di ridurre gli alti costi e i tempi per l'approvazione. L'obiettivo dei metodi computazionali per il riposizionamento dei farmaci è quello di consentire soluzioni per la scoperta di farmaci più sicura, economica e veloce. A tal fine, abbiamo sviluppato un nuovo metodo che integra i dati genetici e clinici del fenotipo provenienti da studi GWAS e PheWAS su larga scala con informazioni dettagliate sui farmaci sul concetto di triadi transitive farmaco-gene-malattia. Abbiamo creato "RE:fine Drugs", una dashboard interattiva disponibile gratuitamente che automatizza le ricerche basate su geni, malattie e farmaci per identificare i candidati al riposizionamento dei farmaci. Questo strumento basato sul Web supporta un'interfaccia intuitiva che include una serie di opzioni avanzate di ricerca ed esportazione. I risultati possono essere classificati in una varietà di modi, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, il supporto della letteratura biomedica, la forza e la significatività statistica delle associazioni GWAS e/o PheWAS, le indicazioni di malattia e i bersagli farmacologici molecolari. Qui forniamo un protocollo che illustra le funzionalità disponibili nel sistema "RE:fine Drugs" ed esplora le diverse opzioni avanzate attraverso un caso di studio.

In questo esempio, il gene &quot;IL2RB&quot; è stato inserito come una query basato sui geni, ed è stato automaticamente riconosciuto come tale dalla funzione di auto-fill (Figura 1). I riallocazione ipotesi dodici droga per il gene IL2RB vengono restituiti, come mostrato nella Figura 2. Pagina di informazioni dettagliate per una particolare ipotesi repurposing di droga, &quot;daclizumab&quot; in questo caso, è fornito dalla colonna &quot;Info&quot; (Figura 3). I risultati sono stati filtrati nella scheda farmaco era di tutti i risultati corrispondenti al farmaco &quot;daclizumab&quot;, come mostrato nella figura 4. La Figura 5 mostra solo quei farmaci con un&#39;indicazione noto per il termine malattia &quot;trapianto&quot; (fonte: banca dati drugbank). La scheda associazione permette all&#39;utente di filtrare i rapporti SNP-fenotipo di significatività statistica (P-value) e le dimensioni effetto genetico (odds ratio), definito come il rapporto tra le probabilità di presence della malattia in individui con un genotipo specifico (SNP allele) sopra le probabilità di presenza della malattia in individui senza l&#39;allele SNP. La Figura 6 mostra i risultati filtrati nella scheda associazione all&#39;interno della gamma P-valore dello 0,000001 0.05. La figura 7 mostra ipotesi riproporre farmaci specifici per &quot;asma&quot; sulla base delle nuove indicazioni che abbiamo trovato in studio. Figura 8 mostra i risultati nella scheda potenziale per filtrare per un numero minimo di 5 abstracts Medline contenenti un co-occorrenza di termini droga e malattie. In questo esempio, tutti i farmaci risultati nella scheda gene sono mirati per il gene &quot;IL2RB&quot;, corrispondente al termine query originale (Figura 9). Infine, la figura 10 mostra risultati filtrati nella scheda &quot;azione&quot; per riportare tutti i farmaci che agiscono come agonisti sul gene IL2RB. <img alt="Figura 1"src = &quot;/ files / ftp_upload / 54948 / 54948fig1.jpg&quot; /&gt; Figura 1: RE: I farmaci pregiati del cruscotto interattivo homepage. Gli utenti possono iniziare una query inserendo un nome del farmaco, nuova indicazione malattia o il simbolo del gene. I collegamenti sono previste anche per i giornali di riferimento GWAS e PheWAS che descrivono le metodologie per la generazione di ipotesi riuso di droga. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig1large.jpg" target="_blank">Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.</a> <img alt="figura 2" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig2.jpg" /> Figura 2: funzione Auto-fill per le voci di query. Come esempio, il termine di ricerca gene &quot;IL2RB&quot; è stata automaticamente riconosciuta come termine gene. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig2large.jpg" target="_blank">Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.</a> <pclass = &quot;jove_content&quot; fo: keep-together.within-page = &quot;1&quot;&gt; <img alt="Figura 3" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig3.jpg" /> Figura 3: Drug riproporre tabella dei risultati prodotta da una query gene-based (ad esempio, IL2RB). Dodici droga riproporre ipotesi per il gene IL2RB vengono prodotte. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig3large.jpg" target="_blank">Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.</a> <img alt="Figura 4" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig4.jpg" /> Figura 4: foglio di informazione per i singoli farmaci da pagina dei risultati. Cliccando sull&#39;icona nella colonna &quot;Info&quot; sono riportate le informazioni dettagliate per il daclizumab droga. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig4large.jpg" target="_blank">Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.</a> Figura 5: opzione di ricerca avanzata nella scheda di droga per filtrare da un farmaco specifico. In questo esempio, tre risultati sono mostrati per il daclizumab droga. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig5large.jpg" target="_blank">Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.</a> <img alt="Figura 6" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig6.jpg" /> Figura 6: opzione di ricerca avanzata nella scheda di droga per filtrare da un&#39;indicazione specifica malattia dal database drugbank. Tutti i farmaci a indicazione noto per la malattia termine &quot;trapianto&quot; sono mostrate. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig6large.jpg" target="_blank">Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.</a> Figura 7: opzione di ricerca avanzata nella scheda associazione per filtrare per livello di significatività. In questo caso, sono previsti otto risultati cui associazione significato livello ricade nel campo da P-valore dello 0,000001 0.05. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig7large.jpg" target="_blank">Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.</a> <img alt="Figura 8" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig8.jpg" /> Figura 8: opzione di ricerca avanzata nella scheda malattia per filtrare da un&#39;indicazione specifica malattia abbiamo estratto in questo studio. In questo esempio, quattro risultati sono mostrati per asma come una nuova indicazione utilizzo malattia. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig8large.jpg" target="_blank">Clicca qui per visualizzare un Versi più grandi</a>su questa figura. <img alt="Figura 9" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig9.jpg" /> Figura 9: opzione di ricerca avanzata nella scheda potenziale per filtrare da un co-occorrenza di droga e la malattia in termini abstract di Medline. In questo esempio, quattro risultati sono mostrati supportato da un numero minimo di 5 abstracts Medline contenenti un co-occorrenza di termini droga e malattie. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig9large.jpg" target="_blank">Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.</a> <img alt="Figura 10" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig10.jpg" /> Figura 10: opzione di ricerca avanzata nella scheda gene per filtrare da un simbolo specifico gene, in cui tutti i risultati corrispondono al gene IL2RB utilizzato per la query originale. In questo esempio, tutti i farmaci risultatinella scheda gene sono mirati per il gene &quot;IL2RB&quot;, corrispondente alla durata query originale. opzione di ricerca avanzata nella scheda azione per filtrare solo da farmaci agonisti. In questo esempio, sei risultati vengono restituiti per tutti i farmaci che agiscono come agonisti sul gene IL2RB. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig10large.jpg" target="_blank">Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.</a>

Qui descriviamo un protocollo che utilizza lo strumento di generazione di ipotesi di riposizionamento dei farmaci basato sul web: "RE:fine Drugs." Questo protocollo può essere modificato in base alle preferenze dell'utente a livello del tipo di query (gene, farmaco o malattia) e/o della gamma di opzioni avanzate disponibili.

Drug Repurposing Ipotesi Generation Con il &quot;RE: Drugs sottili&quot; Sistema

The promise of drug repurposing is that existing drugs may be used for new disease indications in order to curb the high costs and time for approval. The ...

L'obiettivo generale di questo strumento software è generare e prioritizzare ipotesi di riposizionamento di farmaci sulla base di dati di studi di associazione a livello genoma (genome-wide association study) e di dati di studi di associazione a livello fenoma (phenome-wide association study). Questo metodo può aiutare a rispondere a domande nel campo della scoperta di farmaci, tra cui quali farmaci disponibili possono essere riposizionati utilizzando le indicazioni per la malattia e quali candidati godono di un maggiore supporto nella letteratura. Il vantaggio principale di questa tecnica è che sono disponibili diversi punti di ingresso per esplorare il potenziale di riposizionamento, sia dal punto di vista di una malattia specifica, di un gene o di un farmaco.Accedi alla pagina principale di RE:fine Drugs. Inizia inserendo un termine di ricerca nella barra di ricerca. Questo termine può essere un nome generico di un farmaco, una nuova indicazione per una malattia o un gene.Filtrare la funzione della barra di ricerca per includere solo il nome del farmaco, la nuova indicazione per la malattia, il simbolo del gene o tutte le categorie. La barra di ricerca include una funzione di autocompilazione per gli inserimenti della query. Inserire una parola chiave e fare clic sul pulsante Cerca.La tabella dei risultati può essere salvata mediante diverse opzioni elencate nella riga superiore. Accedi all'opzione di ricerca avanzata per abilitare la funzione informazioni sul farmaco. Fai clic sull'icona nella colonna Info per un farmaco specifico.Osservare una pagina che elenca il valore P per l'associazione, il nome della malattia, il nome del farmaco, i dettagli del gene e i dettagli del farmaco. Fare clic sul pulsante Avanzate situato sul lato destro della pagina tra diverse opzioni per affinare ulteriormente i risultati forniti. Le opzioni di ricerca avanzata includono modifiche al farmaco, all'associazione, alla malattia, al potenziale, al gene e all'azione.Esportare le tabelle dei risultati facendo clic sul pulsante Esporta situato sul lato destro della pagina. Fare clic sul pulsante Semplice per aprire la finestra di ricerca avanzata. Nella scheda farmaco delle opzioni avanzate, specificare una particolare indicazione terapeutica o un nome aggiuntivo del farmaco per filtrare i risultati.Fare clic sulla scheda associazione per filtrare i risultati in base al livello di significatività (valore P), valore P aggiustato con il tasso di falsa scoperta, dimensione dell'effetto e/o tipo di studio. Nella scheda malattia, specificare una determinata descrizione della malattia per l'uso previsto. Nella scheda potenziale, filtrare i risultati in base al fatto che l'indicazione del farmaco sia contenuta nel database DrugBank, al numero di abstract Medline con co-occorrenza del farmaco e della malattia, al numero di ClinicalTrials.voci del database gov con questa co-occorrenza, nonché il potenziale di riposizionamento. Nella scheda gene, inserire un identificatore di polimorfismo a singolo nucleotide o un simbolo genico per filtrare i risultati in base a geni specifici del bersaglio farmacologico. Fare clic sulla scheda azione e specificare il tipo di azione del farmaco nei confronti del bersaglio farmacologico come agonista, antagonista, altro, sconosciuto o tutti.In questo esempio, il gene IL2RB &egrave; stato inserito come query basata su gene e sono state restituite 12 ipotesi di riposizionamento farmacologico per il gene IL2RB. La pagina con le informazioni dettagliate per una particolare ipotesi di riposizionamento farmacologico &egrave; disponibile dalla colonna info. Sono mostrati qui solo i farmaci con un'indicazione nota per il termine di malattia da trapianto.La scheda "associazione" consente all'utente di filtrare le relazioni tra SNP e fenotipo in base alla significatività statistica e all'entità dell'effetto genetico. L'entità dell'effetto genetico è definita come il rapporto tra la probabilità di presenza della malattia in individui con un genotipo specifico e la probabilità in individui privi dell'allele SNP. I risultati presenti nella scheda "potenziale" possono essere filtrati in base a un numero minimo di cinque abstract Medline contenenti la co-occorrenza di termini relativi a farmaco e malattia.In questo esempio, tutti i risultati dei farmaci presenti nella scheda genica sono mirati al gene IL2RB, corrispondente al termine di ricerca originale. Infine, i risultati filtrati come agonisti nella scheda azione restituiscono tutti i farmaci che agiscono come agonisti sul gene IL2RB. Dopo aver visto questo video, si dovrebbe avere una buona comprensione di come utilizzare lo strumento RE:fine Drugs per generare e prioritizzare ipotesi di riposizionamento farmacologico.

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Descriviamo l'implementazione della strategia REPLACE per indirizzare le interazioni proteina-proteina. REPLACE è una strategia iterativa che coinvolge approcci sintetici e computazionali per la conversione di inibitori peptidici ottimizzati in molecole simili a farmaci.

Sviluppo di inibitori di interazioni proteina-proteina attraverso REPLACE: Applicazione alla progettazione e allo sviluppo non ATP inibitori CDK competitivo

La resistenza ai farmaci per terapie mirate è molto diffusa e la necessità di individuare meccanismi di resistenza - prima o dopo l'insorgenza clinica - è fondamentale per guidare le strategie alternative di gestione clinica. Qui, presentiamo un protocollo per accoppiare derivazione di linee farmaco-resistenti in vitro con sequenziamento per accelerare scoperta di questi meccanismi.

Implementazione di<em&gt; In Vitro</em&gt; Drug Resistance saggi: massimizzare il potenziale per scoprire clinicamente rilevanti Resistenza Meccanismi

Il protocollo presentato qui descrive una piattaforma per identificare piccole molecole per il trattamento dell'affezione epatica. Una descrizione dettagliata è presentata dettagliare come differenziarsi iPSCs in cellule con le caratteristiche dell'epatocita in piastre da 96 pozzetti e per utilizzare le celle per schermo per piccole molecole con potenziale attività terapeutica.

Utilizzando umani indotti dell'epatocita-come di derivati da cellule staminali pluripotenti per scoperta della droga

Questo studio mirava a presentare una strategia per identificare le interazioni farmaco-peptidico. La strategia prevede la biopanning di peptidi corti che riconoscono farmaci basati su un biosensore QCM (Quartz-Crystal Microbalance), seguito da un'analisi bioinformatica per valutare quantitativamente le informazioni ottenute per il riconoscimento del farmaco e l'annotazione dei siti di legame farmacologico sulle proteine.

Strategia di biopanning e analisi bioinformatica ad alta produttività basata su biosensore per la convalida globale delle interazioni farmaco-proteina

Il monitoraggio delle variazioni della temperatura di fusione di una proteinabersaglio (ad es.saggio di spostamento termico, TSA) è un metodo efficiente per lo screening di librerie di frammenti di poche centinaia di composti. Presentiamo un protocollo TSA che implementa la fluorimetria a scansione nano-differenziale assistita da robotica (nano-DSF) per il monitoraggio della fluorescenza intrinseca del triptofano e la retrodepersione della luce per lo screening dei frammenti.

Fluorimetria a scansione nano-differenziale per lo screening nella scoperta di piombo basata su frammenti

Il lavoro attuale descrive un protocollo per l'esecuzione dell'algoritmo Pathway2Targets, uno script R che prevede e dà priorità ai bersagli terapeutici in base al profilo delle vie di segnalazione intracellulari generate confrontando i campioni di caso rispetto a quelli di controllo di un esperimento di sequenziamento di RNA di massa.

Utilizzo di elenchi di geni umani differenzialmente espressi per eseguire l'analisi dell'arricchimento del percorso a valle e la definizione delle priorità dei bersagli

Qui, abbiamo stabilito un metodo per verificare l'efficacia della droga con campioni chirurgici di tumori al cervello, chiamata "metodo dell'espianto del tumore". Con questo metodo, siamo in grado di valutare l'efficacia del farmaco senza rompere il microambiente dei tumori solidi. Per convalidare l'affidabilità di questo metodo, si descrivono i dati rappresentativi con i nostri campioni di glioma trattati con l'attuale prima linea agente chemioterapico, temozolomide.

Metodo per Novel Anti-Cancer Drug Development utilizzando Espianti Tumore di campioni chirurgici

Sonda basata endomicroscopy laser confocale consente in tempo reale la microscopia del tratto urinario umano durante cistoscopia, fornendo dinamico, imaging intravitale di stati patologici come il cancro della vescica con risoluzione cellulare. Endomicroscopy può aumentare l'accuratezza diagnostica di livello luce bianca endoscopia e fornire orientamenti immagine intraoperatoria per migliorare la resezione chirurgica.

Probe-based Endomicroscopy laser confocale del tratto urinario: La Tecnica

L'analisi ex vivo delle lesioni arteriose da modelli animali di malattie cardiovascolari si basa classicamente su tecniche istologiche e immunoistochimiche. Questi forniscono misurazioni bidimensionali in lesioni tridimensionali. Questo manoscritto descrive la generazione di lesioni arteriose per l'analisi quantitativa in 3 dimensioni utilizzando la tomografia a proiezione ottica.

Generazione e quantificazione 3-Dimensional di arteriosa lesioni nei topi mediante tomografia ottica di proiezione

L'estrazione del DNA dalla saliva può fornire una fonte prontamente disponibile di DNA ad alto peso molecolare, con poca o nessuna degradazione/frammentazione.  Questo protocollo fornisce parametri ottimizzati per la raccolta/conservazione della saliva e l'estrazione del DNA in modo che siano di qualità e quantità sufficienti per i saggi di DNA a valle con elevati requisiti di qualità.

Raccolta ed estrazione di Saliva DNA per il sequenziamento di nuova generazione

Scopri come generare ipotesi di riposizionamento farmacologico con RE:fine Drugs, uno strumento web che utilizza dati genomici e fenomic per accelerare la scoperta di nuove terapie.

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