Drug Repurposing Ipotesi Generation Con il "RE: Drugs sottili" Sistema
11 dicembre 2016
Qui descriviamo un protocollo che utilizza lo strumento di generazione di ipotesi di riposizionamento dei farmaci basato sul web: "RE:fine Drugs." Questo protocollo può essere modificato in base alle preferenze dell'utente a livello del tipo di query (gene, farmaco o malattia) e/o della gamma di opzioni avanzate disponibili.
L'obiettivo generale di questo strumento software è quello di generare e dare priorità alle ipotesi di riposizionamento dei farmaci basate sia sui dati degli studi di associazione a livello di genoma che sui dati degli studi di associazione a livello di fenomeno. Questo metodo può aiutare a rispondere a domande nel campo della scoperta di farmaci, tra cui quali farmaci disponibili possono essere riproposti quando si utilizzano le indicazioni della malattia e quali candidati hanno più supporto in letteratura. Il vantaggio principale di questa tecnica è che sono disponibili più punti di ingresso per esplorare il potenziale di riposizionamento, sia dal punto di vista di una specifica malattia, gene o farmaco.
Accedi alla home page di RE:fine Drugs. Inizia inserendo un termine di ricerca nella barra di ricerca. Questo termine può essere il nome di un farmaco generico, un'indicazione di una nuova malattia o un gene.
Filtra la funzione della barra di ricerca per includere solo il nome del farmaco, l'indicazione di una nuova malattia, il simbolo del gene o tutte le categorie. La barra di ricerca include una funzione di riempimento automatico per le voci di query. Inserisci una parola chiave e fai clic sul pulsante Cerca.
La tabella dei risultati può essere memorizzata in base a più opzioni, come elencato nella riga superiore. Passare all'opzione di ricerca avanzata per abilitare la funzione di informazioni sul farmaco. Fare clic sull'icona nella colonna Informazioni per un particolare farmaco.
Osservare una pagina che elenca il valore P per l'associazione, il nome della malattia, i dettagli del gene del nome del farmaco e i dettagli del farmaco. Fare clic sul pulsante Avanzate situato sul lato destro della pagina in diverse opzioni per perfezionare ulteriormente i risultati forniti. Le opzioni di ricerca avanzate includono modifiche al farmaco, all'associazione, alla malattia, al potenziale, al gene e all'azione.
Esporta le tabelle dei risultati facendo clic sul pulsante Esporta sul lato destro della pagina. Fare clic sul pulsante Semplice per visualizzare la finestra di ricerca avanzata. Nella scheda Opzione avanzata farmaco, specificare una particolare indicazione di farmaco o un nome di farmaco aggiuntivo per filtrare i risultati.
Fare clic sulla scheda di associazione per filtrare i risultati in base al livello di significatività, al valore P regolato con tasso di false scoperte, alla dimensione dell'effetto e/o al tipo di studio. Nella scheda Malattia, specificare una determinata descrizione della malattia per il nuovo utilizzo previsto. All'interno della scheda potenziale, filtra i risultati in base al fatto che l'indicazione del farmaco sia contenuta nel database DrugBank, al numero di abstract medline con co-occorrenza del farmaco e della malattia, al numero di ClinicalTrials.
voci del database governativo con questa co-occorrenza, nonché il potenziale di riutilizzo. Nella scheda del gene, inserisci un identificatore di polimorfismo a singolo nucleotide o un simbolo genico per filtrare i risultati in base a specifici geni bersaglio del farmaco. Fare clic sulla scheda dell'azione e specificare il tipo di azione del farmaco contro il bersaglio del farmaco come agonista, antagonista, altro, sconosciuto o tutti.
In questo esempio, il gene IL2RB è stato inserito come query basata sul gene e sono state restituite 12 ipotesi di riposizionamento del farmaco per il gene IL2RB. La pagina delle informazioni dettagliate per una particolare ipotesi di riposizionamento dei farmaci è fornita dalla colonna delle informazioni. Qui sono mostrati solo quei farmaci con un'indicazione nota per il termine di malattia da trapianto.
La scheda di associazione consente all'utente di filtrare le relazioni del fenotipo SNP in base alla significatività statistica e alla dimensione dell'effetto genetico. La dimensione dell'effetto genetico è definita come le probabilità della presenza di malattia in individui con il genotipo specifico rispetto alle probabilità in individui senza l'allele SNP. I risultati nella scheda potenziale possono essere filtrati in base a un numero minimo di cinque abstract medline contenenti una co-occorrenza di termini relativi a farmaci e malattie.
In questo esempio, tutti i risultati dei farmaci nella scheda del gene sono destinati al gene IL2RB corrispondente al termine di query originale. Infine, i risultati filtrati come agonisti nella scheda azione restituiscono tutti i farmaci che agiscono come agonisti sul gene IL2RB. Dopo aver visto questo video, dovresti avere una buona comprensione di come utilizzare lo strumento RE:fine Drugs per generare e dare priorità alle ipotesi di riposizionamento dei farmaci.
Panoramica
In questo articolo viene descritto l'utilizzo dello strumento web per il riposizionamento dei farmaci, RE:fine Drugs, che consente agli utenti di generare e prioritizzare ipotesi di riposizionamento farmacologico basate su dati genomici e fenomici. Il protocollo può essere personalizzato in base alle preferenze dell'utente, inclusi tipi di ricerca come gene, farmaco o malattia.
Componenti Chiave dello Studio
Area della Scienza
- Riutilizzo di farmaci
- Analisi dei dati genomici
- Analisi dei dati fenomici
Contesto
- Il riposizionamento dei farmaci può accelerare il processo di scoperta di nuovi farmaci.
- Gli studi di associazione a livello genoma e fenoma forniscono dati preziosi per la generazione di ipotesi.
- RE:fine Drugs offre diversi punti di accesso per esplorare il potenziale di riposizionamento dei farmaci.
- Lo strumento supporta vari tipi di interrogazione per migliorare l'esperienza dell'utente.
Scopo dello studio
- Fornire uno strumento flessibile per generare ipotesi di riposizionamento di farmaci.
- Facilitare l'esplorazione delle relazioni tra farmaci, geni e malattie.
- Prioritizzare le ipotesi in base alla letteratura e ai dati esistenti.
Metodi Utilizzati
- Gli utenti inseriscono termini di ricerca relativi a farmaci, malattie o geni.
- La funzione di ricerca include opzioni di completamento automatico e filtraggio.
- Le opzioni di ricerca avanzata consentono un filtraggio dettagliato dei risultati.
- I risultati possono essere esportati per ulteriori analisi.
Risultati principali
- Lo strumento restituisce molteplici ipotesi di riposizionamento di farmaci in base alle query dell'utente.
- I risultati possono essere filtrati in base ai livelli di significatività e alle dimensioni dell'effetto genetico.
- Gli utenti possono visualizzare informazioni dettagliate su ciascuna ipotesi.
- Le opzioni di filtraggio migliorano la pertinenza dei risultati in base alle esigenze dell'utente.
Conclusioni
- RE:fine Drugs è uno strumento versatile per la ricerca sul reimpiego dei farmaci.
- Permette ai ricercatori di sfruttare dati esistenti per ottenere nuove intuizioni terapeutiche.
- La flessibilità dello strumento supporta diverse tipologie di indagini nella scoperta di farmaci.
Domande frequenti
Rilevanza Industriale del Progetto
Il riposizionamento di farmaci accelera la scoperta terapeutica sfruttando profili di sicurezza esistenti e dati clinici, riducendo i tempi e i costi nella generazione di ipotesi in fase iniziale. Il sistema RE:fine Drugs integra dati GWAS e PheWAS per individuare i candidati con supporto meccanicistico ed epidemiologico, consentendo una validazione del target basata sui dati. Questo approccio aumenta la fiducia predittiva nella selezione di opportunità di riposizionamento per il triage del portafoglio e l'identificazione di composti promettenti.
Applicazioni Strategiche nella Ricerca e Sviluppo in Biopharma
Scoperta Precoce e Validazione del Bersaglio
- Valore scientifico: Verifica ipotesi terapeutiche collegando varianti genetiche a fenotipi di malattia attraverso triadi farmaco-gene-malattia.
- Valore operativo: Permette l'esplorazione sistematica di candidati per il riposizionamento partendo da punti di ingresso relativi a malattie, geni o farmaci.
- Valore predittivo: Prioritizza i candidati utilizzando il supporto letterario, l'intensità dell'associazione e la significatività statistica per ridurre l'ambiguità meccanicistica.
Sviluppo di screening e saggi
- Valore scientifico: Prepara ipotesi basate su dati biologici per la successiva validazione in schermate fenotipiche o basate su target.
- Valore operativo: Standardizza la selezione dei candidati mediante un filtraggio riproducibile basato su valore P, dimensione dell'effetto e co-occorrenza nella letteratura scientifica.
- Scalabilità: Consente l'esportazione dei risultati filtrati per l'integrazione nei flussi di lavoro di screening di composti e nelle valutazioni di prontezza dei saggi.
Ricerca Translazionale e Preclinica
- Valore traslazionale: Allinea associazioni farmaco-malattia validate geneticamente con modelli preclinici per la riduzione del rischio meccanicistico.
- Confindenza predittiva: Utilizza soglie di entità dell'effetto e di replicazione per supportare decisioni di avanzamento o interruzione nella validazione del target.
- Continuità: Collega la generazione di ipotesi nella fase di scoperta con la validazione preclinica attraverso set di dati esportabili e ricchi di annotazioni.
Integrazione di Pipeline e Flusso di Lavoro
Il sistema RE:fine Drugs supporta la fase iniziale della scoperta generando ipotesi di riposizionamento che guidano l'identificazione dei composti promettenti e le fasi di validazione preclinica attraverso una priorizzazione basata sui dati.
- Biologia della scoperta: Supporta la verifica delle ipotesi collegando i segnali di GWAS/PheWAS ai bersagli farmacologici e alle indicazioni di malattia.
- Screening: Migliora la prontezza dei saggi fornendo liste di composti filtrate e prioritarie da validare in modelli cellulari o fenotipici.
- Analisi: Fornisce output quantitativi, inclusi valori P, dimensioni dell'effetto e metriche bibliografiche, per consentire il confronto tra diverse condizioni.
- Ricerca traslazionale: Collega le associazioni genetiche ai meccanismi di malattia, supportando l'allineamento dei biomarcatori e la validazione dei percorsi biologici.
- Riutilizzo aziendale: Funziona come una dashboard riutilizzabile per la generazione iterativa di ipotesi in diversi ambiti terapeutici e campagne di scoperta.
Impatto Operativo ed Aziendale
- Valore scientifico: Aumenta la fiducia nella validazione dell'obiettivo attraverso associazioni farmaco-malattia ancorate a basi genetiche.
- Valore operativo: Garantisce la riproducibilità mediante filtri standardizzati e tabelle dei risultati esportabili.
- Valore strategico: Migliora le decisioni di proseguimento/abbandono riducendo il rischio biologico nei candidati iniziali per il riposizionamento.
- Impatto sul portafoglio: Consente una priorizzazione adeguata al rischio delle opportunità di riposizionamento basata sulla forza delle evidenze e sulla qualità dei dati.
Considerazioni sull'implementazione
- Richiede familiarità con l'interpretazione di GWAS/PheWAS e basi di dati su farmaci e bersagli.
- Presuppone l'accesso a fonti di dati genomici, fenotipici e letteratura per prestazioni ottimali.
- Necessita di una standardizzazione condivisa tra i team nei criteri di filtraggio per una priorizzazione coerente delle ipotesi.
- Richiede adattamento in diversi ambiti di patologie e classi di bersagli mediante impostazioni personalizzabili di interrogazione e filtraggio.
- È limitato dalla completezza e accuratezza dei dataset GWAS/PheWAS in ingresso e delle risorse di annotazione dei farmaci.
