Facile Preparazione di (2 Z, 4 E) - Dienamidi per l'olefinazione di elettroni con deficit di elettroni con allil-acetato
21 giugno 2017
Qui è descritta l'olefina catalizzata da rutenio di alchenici con deficit di elettroni con allile acetato. Utilizzando l'aminocarbonil come gruppo di guida, questo protocollo esterno senza ossidanti ha un'elevata efficienza e una buona stereo- e regioselettività, aprendo un nuovo percorso sintetico agli scheletri ( Z , E ) -butadiene.
L'obiettivo generale di questo protocollo catalizzato dal rutenio e privo di ossidanti è quello di sintetizzare Z, E-butadieni mediante olefinazione di alcheni elettron-carenti utilizzando l'amminocarbonile come gruppo dirigente. Questo metodo può aiutare a rispondere a domande chiave in una funzionalizzazione legata C-H, come l'olifinazione di alcheni utilizzando l'acetato di allile. Il vantaggio principale di questa tecnica è che Z, E-butadiene può essere ottenuto direttamente dall'ammide acrilica e l'acetato di allile si traduce in antiossidante utilizzando rutenio economico nel catalizzatore.
A dimostrare la procedura sarà Chunbing Yu, uno studente laureato nel nostro laboratorio; Prima di iniziare questa procedura, asciugare una fiala di reazione con tappo a vite da otto millilitri con un'ancoretta magnetica compatibile in un forno a 120 gradi Celsius per oltre due ore. Dopo aver tolto la fiala dal forno, raffreddarla a temperatura ambiente con gas inerte prima dell'uso. Utilizzando una bilancia analitica, pesare 3,7 milligrammi di dimero di cloruro di cima di rutenio e 13,7 milligrammi di esafluoroantimoniato d'argento nella fiala di reazione.
Quindi, aggiungere un millilitro di 1,2-dicoloroetano secco alle vie di reazione. Utilizzando la bilancia analitica, pesare 0,2 millimoli di acrilammide nel flaconcino di reazione. Quindi, aggiungere 43 microlitri di acetato di allile alla fiala di reazione con una micro siringa.
Successivamente, coprire la fiala di reazione con argon e coprirla immediatamente con un tappo a vite compatibile. Mescolare la miscela di reazione a temperatura ambiente per cinque minuti. Quindi riscaldare la miscela di reazione a 110 gradi Celsius in un bagno d'olio mescolando per 16-18 ore.
Dopo aver raffreddato la fiala, utilizzare la cromatografia su strato sottile o TLC, per monitorare l'andamento della reazione confrontando la miscela di reazione con uno standard di acrilammide. Utilizzare un rapporto 1:2 di acetato di etile ed etere di petrolio per sviluppare la piastra TLC. Ora sciogliere il prodotto grezzo in un volume minimo di diclorometano e caricarlo su una colonna di gel di silice bagnata con etere di petrolio.
Separare i prodotti di accoppiamento incrociato mediante cromatografia su colonna, utilizzando come eluente una miscela di acetato di etile ed etere di petrolio. Dopo aver collegato il prodotto contenente eluente in un pallone, far evaporare il solvente su un evaporatore rotante. Quindi posizionare il pallone sotto vuoto per un minimo di due ore per ottenere da 20 a 50 milligrammi di prodotto per la caratterizzazione mediante spettroscopia NMR.
L'ottimizzazione delle condizioni per la preparazione di 1, 3-butadiene, compresa la vagliatura di vari additivi e solventi, utilizzando il dimero del cloruro di rutenio cimene come catalizzatore è mostrata qui. L'ambito della reazione è stato esplorato sottoponendo varie acrilammidi alle condizioni ottimizzate in presenza di acetato di allile 2a. Rese da modeste a eccellenti sono state ottenute con una buona selettività del rapporto e selettività degli alcheni.
È stata anche esaminata la reattività di diversi derivati allilici e acetati di allile ramificati. Gli acetati di allile alfa e beta sostituiti erano completamente inerti per l'accoppiamento incrociato. Mentre l'acetato di allile gamma sostituito forniva solo un prodotto in tracce.
Altri esteri carbossilici allilici hanno mostrato una ridotta reattività rispetto all'acetato di allile 2a. E il carbonato di allile metile 2f era più inattivo, formando un prodotto con una resa del 24%. Per studiare il meccanismo di reazione, sono stati condotti due esperimenti marcati con deuterio.
Quando l'acrilammide 1g è stata sottoposta a un sistema catalitico standard in presenza di acido acetico D4, la specie cationica di rutenio ha portato a uno scambio idrogeno deuterio selettivo Z su un'acrilammide, indicando un evento di ciclometallazione reversibile. Inoltre, nello studio isotopico intermolecolare è stato osservato un effetto isotopico cinetico di 3,2, suggerendo che la fase olefinica di metallizzazione del legame carbonio-idrogeno è probabilmente coinvolta nella fase di determinazione della velocità.
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Panoramica
Questo articolo descrive un metodo di olefinazione catalizzato al rutenio per la sintesi di (Z,E)-butadieni a partire da alcheni deficitori di elettroni, utilizzando acetato di alllile. Il protocollo impiega un gruppo direttivo aminocarbonylico, raggiungendo un'elevata efficienza e selettività senza la necessità di ossidanti esterni.
Componenti Chiave dello Studio
Area della Scienza
- Chimica
- Sintesi organica
- Catalisi
Sfondo
- L'olefinazione è una reazione chiave nella sintesi organica.
- Gli alcheni deficieni di elettroni sono substrati difficili per l'olefinazione.
- I catalizzatori a base di rutenio sono noti per la loro efficacia in diverse reazioni.
- I gruppi direttivi possono migliorare la selettività nella funzionalizzazione di C-H.
Scopo dello studio
- Sviluppare un metodo efficiente per la sintesi di (Z,E)-butadieni.
- Utilizzare il gruppo aminocarbonilico come gruppo diretto nell'olefinazione.
- Dimostrare un protocollo privo di ossidanti ed economico.
Metodi Utilizzati
- Reazione di olefinazione catalizzata da rutenio.
- Utilizzo dell'acetato di alile come reagente.
- Preparazione di provette per reazione in condizioni inerti.
- Pesatura e mescolamento dei componenti del catalizzatore.
Risultati principali
- Sintesi riuscita di (Z,E)-butadieni a partire da ammide acrilica e acetato di alleanile.
- Elevata efficienza e selettività osservate nelle reazioni.
- Dimostrazione del metodo da parte di uno studente laureato.
- Utilizzo economico del rutenio come catalizzatore.
Conclusioni
- Il metodo sviluppato fornisce una nuova via sintetica per i (Z,E)-butadieni.
- L'utilizzo del gruppo aminocarbonylico come gruppo diretto migliora i risultati della reazione.
- Questo protocollo rappresenta un notevole progresso nelle tecniche di funzionalizzazione del C-H.
Domande frequenti
Rilevanza Industriale Esecutiva
Questo metodo consente la sintesi diretta di butadieni Z,E a partire da alcheni elettron-deficienti, utilizzando un gruppo aminocarbonylico come gruppo diretto, offrendo una via economica in termini di passaggi per ottenere scaffolds di dieni bioattivi. Eliminando ossidanti esterni e impiegando una catalisi a base di rutenio economica, il processo riduce i rifiuti e la complessità operativa nella chimica medicinale delle fasi iniziali. L'elevata stereoselettività e l'ampia gamma di substrati supportano un'esplorazione rapida delle relazioni struttura-attività nei candidati principali contenenti butadiene.
Applicazioni Strategiche nella Ricerca e Sviluppo in Biopharma
Scoperta Precoce e Validazione del Target
- Valore scientifico: Consente la rapida generazione di motivi Z,E-butadienici per lo studio delle relazioni struttura-attività in saggi di convalida del bersaglio.
- Valore operativo: Fornisce un protocollo affidabile e privo di ossidanti per la produzione di stereoisomeri definiti, riducendo il carico di separazione degli isomeri nell'ottimizzazione da hit a lead.
Sviluppo di screening e saggi
- Valore scientifico: Fornisce prodotti (Z,E)-dienamidici consistenti con elevata purezza, consentendo schermature di composti riproducibili su bersagli biologici.
- Valore operativo: Utilizza un catalizzatore a base di rutenio economico ed evita collo di bottiglia nella purificazione cromatografica grazie a trasformazioni selettive ad alto rendimento.
Ricerca Translazionale e Preclinica
- Valore scientifico: Permette la sintesi di intermedi dienamidici per lo sviluppo di candidati preclinici in cui i farmacofori a base di butadiene modulano l'interazione con il bersaglio.
- Valore operativo: Compatibile con diversi acrilamidi N-sostituiti, consentendo la sintesi parallela di librerie di analoghi per la caratterizzazione ADME/tossicità.
Integrazione di Pipeline e Flusso di Lavoro
Il metodo si inserisce nei flussi di lavoro della fase iniziale di scoperta, consentendo un accesso rapido a scaffolds di butadiene per l'identificazione di composti promettenti e supportando cicli iterativi di progettazione-sintesi-verifica nei programmi di chimica farmaceutica.
- Biologia della scoperta: Facilita la verifica di ipotesi fornendo sonde di dienamide stereodefinite per analizzare tasche di legame del bersaglio e relazioni struttura-funzione.
- Screening: Genera prodotti (Z,E)-dienamide puri e quantificabili, adatti a campagne di screening ad alta concentrazione che richiedono una qualità costante dei composti.
- Analisi: Produce composti isolabili suscettibili di caratterizzazione mediante NMR e LC-MS, consentendo un monitoraggio affidabile dei composti e la valutazione della purezza.
- Ricerca traslazionale: Si collega a studi preclinici fornendo blocchi costitutivi di dienamide per l'esplorazione della relazione struttura-attività in modelli rilevanti per le malattie.
- Riutilizzo aziendale: Stabilisce una piattaforma catalitica riutilizzabile per la sintesi del butadiene in progetti multipli, riducendo lo sforzo di riottimizzazione.
Impatto Operativo ed Aziendale
- Valore scientifico: Aumenta la fiducia predittiva attraverso la formazione stereoselettiva di motivi dieni bioattivi, riducendo l'ambiguità meccanicistica nell'interpretazione delle relazioni struttura-attività (SAR).
- Valore operativo: Consente rese elevate (fino all'80%) con scarti minimi, migliorando l'efficienza dei materiali e riducendo i tempi di purificazione.
- Valore strategico: Permette decisioni più rapide su prosegui/non prosegui, fornendo un accesso rapido ad analoghi diversificati del butadiene per studi di interazione con il bersaglio.
- Impatto sul portafoglio: Supporta la priorizzazione basata sulla gestione del rischio grazie a un accesso affidabile e scalabile a scaffolds di dieni sinteticamente complessi.
Considerazioni sull'implementazione
- Richiede competenze in catalisi organometallica e tecniche per manipolazione in atmosfera inerte per lavorare con catalizzatori al rutenio e sali d'argento sensibili all'aria.
- Necessita della disponibilità di un'atmosfera inerte (argon o azoto) e del riscaldamento in bagno d'olio a 110 °C per 16–18 ore.
- Richiede l'accesso a infrastrutture per la cromatografia su strato sottile analitica (TLC) e per la cromatografia su colonna, necessarie per il monitoraggio della reazione e la purificazione del prodotto.
- Implica la considerazione delle limitazioni nell'ambito dei substrati, poiché gli acetati di alil gamma-sostituiti mostrano scarsa reattività.
- Richiede l'ottimizzazione del solvente (DCE) e del carico del catalizzatore ([Ru(p-cimene)Cl₂]₂ al 3 mol %, AgSbF₆ al 20 mol %) per ottenere risultati riproducibili tra diversi laboratori.
