Tratti della fibra di un neurone di targeting per la terapia di stimolazione cerebrale profonda utilizzando modelli interattivi, specifico per ogni paziente

L'obiettivo generale di questo progetto è quello di sviluppare una pipeline di modellazione interattiva specifica per il paziente e stimolare gli effetti della stimolazione cerebrale profonda sui percorsi delle fibre neurali in tempo quasi reale. La stimolazione cerebrale profonda è un intervento terapeutico che è stato approvato dalla FDA e utilizzato per oltre un decennio per disturbi del movimento come il morbo di Parkinson, ed è stato studiato per una vasta gamma di altre condizioni neurologiche e psichiatriche. La modellazione computazionale della stimolazione cerebrale profonda è stata uno strumento molto utile e il suo uso è cresciuto al fine di comprendere e prevedere meglio gli effetti della stimolazione nei singoli soggetti.

Uno dei problemi persistenti con la modellazione computazionale è la quantità di tempo necessaria per costruire ed eseguire esperimenti di modelli computazionali. Lo scopo di questo protocollo è quello di spiegare i modi in cui la modellazione computazionale può essere eseguita quasi in tempo reale e in modo molto più interattivo, e questo si ottiene attraverso alcune innovazioni. Il principale è la capacità di fare meshing interattivo di intere teste di singoli soggetti.

Il protocollo in questo video descriverà come costruire un modello agli elementi finiti specifico per il paziente a partire dai volumi di risonanza magnetica acquisiti e quindi simulare il campo elettrico indotto da un elettrodo di stimolazione cerebrale profonda impiantato. I passaggi principali nella creazione di questi modelli sono, uno, costruire un modello agli elementi finiti che rappresenta il cervello del paziente e l'elettrodo impiantato, due, aggiungere le proprietà biofisiche del cervello e i parametri di stimolazione del dispositivo di stimolazione cerebrale profonda alla rete degli elementi finiti e tre, risolvere la tensione generata dall'elettrodo nel modello. L'elettrodo modellato in questo progetto è un elettrocatetere DBS Medtronic 3387.

Tuttavia, con questo approccio è possibile utilizzare qualsiasi geometria di elettrodo. Il 3387 è un conduttore cilindrico con quattro contatti separati da materiale non conduttivo. Le rappresentazioni di superficie per ciascuno di questi componenti vengono create per il processo di meshing.

Vengono create superfici chiuse per i quattro contatti, i cinque segmenti dell'albero, lo strato di incapsulamento e due scatole circostanti che vengono utilizzate per controllare la densità della mesh attorno all'elettrodo. È importante creare una mesh superficiale ad alta densità dei contatti per preservare la geometria cilindrica e risolvere accuratamente il problema del campo bioelettrico. La distribuzione di tensione attraverso il cervello indotta dall'elettrodo viene calcolata risolvendo un'equazione di Poisson che attraverso l'applicazione della modellazione agli elementi finiti semplifica in un sistema lineare di equazioni, Ax uguale a B, dove A è la matrice di rigidezza che rappresenta la conduttività e la geometria della mesh, x è la soluzione di tensione in ogni nodo della mesh, e B viene modificato in base alle condizioni al contorno e alle sorgenti di corrente.

Allo strato di incapsulamento, ai segmenti dell'albero e ai quattro contatti devono essere assegnati valori di conducibilità in base alle proprietà del materiale mostrate nella tabella sullo schermo. Per calcolare il campo bioelettrico vengono utilizzate condizioni al contorno fisse. Le superfici puntuali sono posizionate al centro di ciascuno dei quattro contatti DBS e la stimolazione monopolare o bipolare può essere applicata attraverso qualsiasi combinazione.

La superficie esterna del cervello è impostata a zero volt per simulare un elettrodo di ritorno distante. Queste condizioni rappresentano la tensione nota sul modello agli elementi finiti. Conosciamo la tensione a ciascuno dei quattro contatti e all'elettrodo di ritorno, che è il generatore di impulsi impiantabile.

Il sistema lineare di equazioni viene risolto utilizzando un metodo del gradiente coniugato per calcolare la soluzione di tensione nel modello per un insieme di condizioni al contorno. SCIRun è un ambiente avanzato per la risoluzione dei problemi per la modellazione, la simulazione e la visualizzazione di diverse classi di problemi scientifici. La sintassi di programmazione visiva consente agli utenti di collegare tra loro modelli software per elaborare e visualizzare dati scientifici.

Per questo protocollo, SCIRun viene utilizzato per creare una rete agli elementi finiti del cervello e un cavo di stimolazione cerebrale profonda e risolvere il problema del campo bioelettrico in un ambiente interattivo. Un aspetto chiave di SCIRun è la capacità di visualizzare in modo interattivo i dati in qualsiasi punto della pipeline, che dimostreremo. Il primo passo nella costruzione del modello agli elementi finiti è determinare l'anatomia strutturale del cervello.

Per eseguire questo passaggio, abbiamo scelto di utilizzare FreeSurfer, una suite software open source per l'elaborazione e l'analisi dei volumi di risonanza magnetica per il cervello umano. Per iniziare, la risonanza magnetica T1 del paziente viene passata a FreeSurfer come stack DICOM con il seguente comando. Successivamente, il seguente comando viene utilizzato per avviare l'elaborazione e la segmentazione automatizzate.

FreeSurfer crea un nuovo volume di immagine del tessuto cerebrale con il cranio rimosso. La soglia di intensità e l'isosurfacing vengono eseguiti su questo nuovo volume per ottenere una rappresentazione di superficie del cervello che viene poi utilizzata per definire il confine esterno del modello agli elementi finiti. La pipeline di FreeSurfer segmenta anche la sostanza bianca, la materia grigia, i nuclei sottocorticali e i ventricoli.

A ogni regione del cervello viene assegnata un'etichetta intera univoca. La successiva fase di pre-elaborazione consiste nello stimare i tensori di diffusione dai dati di imaging pesati in diffusione e co-registrare questo volume con la risonanza magnetica TI. DWI è una misura della diffusività dell'acqua attraverso il tessuto cerebrale in più direzioni.

Per questa fase, abbiamo scelto di utilizzare 3DSlicer, una piattaforma software open source gratuita per l'elaborazione di immagini mediche e la visualizzazione 3D dei dati di imaging. Innanzitutto, converti la serie DICOM in un singolo volume DWI utilizzando il modulo convertitore DWI in Slicer. Per eliminare il fondo e il rumore dalla ricostruzione del tensore, creare una maschera con il modulo di mascheramento del volume ponderato in diffusione.

Ciò consentirà di calcolare i tensori solo all'interno del tessuto cerebrale. Il passaggio successivo consiste nell'utilizzare il modulo di stima da DWI a DTI per generare i tensori di diffusione. Imposta l'algoritmo di stima del tensore ai minimi quadrati e seleziona Sposta autovalori negativi.

Questo rimuoverà i tensori con autovalori negativi relativi al rumore o all'errore di acquisizione. Le geometrie 3D della superficie per il modello dell'elettrodo possono essere costruite utilizzando qualsiasi software di modellazione 3D, che non verrà illustrato in questo video. Qui abbiamo creato una mesh a superficie chiusa per ciascuno dei contatti dell'elettrodo, i segmenti dell'albero, lo strato di incapsulamento e due scatole circostanti che vengono utilizzate per controllare la densità della mesh.

La superficie cerebrale creata nella prima parte e la geometria dell'elettrodo vengono combinate per creare un modello agli elementi finiti del cervello con un elettrodo impiantato utilizzando lo strumento di meshing TetGen. Convogliare la superficie del cervello e la geometria dell'elettrodo nel modulo InterfaceWithTetGen. Applicare vincoli di volume alla generazione di elementi tetraedrici in ciascuna regione del modello, come mostrato nella tabella sullo schermo.

Questa tecnica crea una mesh di dimensioni adattive con una maggiore densità di mesh attorno all'interfaccia del tessuto dell'elettrodo dove il gradiente del campo elettrico è elevato. Il risultato è una rete tetraedrica agli elementi finiti del modello di elettrodo incorporato nel tessuto cerebrale. SCIRun consente il movimento di oggetti con moduli di trasformazione geometrica e widget interattivi nella finestra del visualizzatore.

Per modificare l'angolo della geometria dell'elettrodo, utilizzare il modulo CreateGeometricTransform, combinato con il modulo TransformMesh. Impostare l'asse di rotazione X su uno e impostare il grado di rotazione per theta per controllare l'angolo. Collegare un modulo GenerateSinglePointProbe direttamente a ViewScene per creare un widget a sfera e anche a un altro modulo TransformMesh per controllare la posizione della punta dell'elettrodo.

Nella scena di visualizzazione, fare clic con Maiusc e trascinare il widget per spostare la posizione della punta dell'elettrodo. Queste trasformazioni vengono applicate alla geometria dell'elettrodo prima che venga passata a TetGen, quindi la posizione e l'orientamento aggiornati dell'elettrodo sono incorporati nel modello agli elementi finiti. Il passo successivo consiste nell'assegnare i valori di conducibilità al modello agli elementi finiti.

Caricare i dati DTI elaborati in 3DSlicer e impostare i valori di conducibilità sia per il modello di elettrodo che per il tessuto cerebrale sulla mesh tetraedrica creata nella sezione precedente. Dopo aver applicato i valori di conducibilità alla mesh, convogliare il campo in BuildFEMatrix. Questo è il primo passo nella creazione del sistema di equazioni per il calcolo del campo bioelettrico.

Per la stimolazione controllata in tensione, imposteremo ora le condizioni al contorno di tensione note sulla maglia agli elementi finiti. Imposta la superficie del cervello utilizzata come confine esterno della nostra mesh a zero volt per simulare l'elettrodo di ritorno distante. InsertVoltageSource viene quindi utilizzato per applicare questa condizione al contorno alla mesh.

Per la stimolazione monopolare, assegnare un valore di tensione a un punto al centro del contatto inferiore. Anche in questo caso, utilizzare InsertVoltageSource per applicare questa condizione al contorno alla mesh. Combinare l'output di BuildFEMatrix e InsertVoltageSource in SolveLinearSystem.

Utilizzare il metodo di risoluzione del gradiente coniugato ed eseguire il modulo per calcolare la soluzione di tensione. Posizionare nuovamente la soluzione del sistema di equazioni sui nodi della mesh agli elementi finiti utilizzando il modulo SetFieldData. La soluzione di tensione può essere visualizzata direttamente sui nodi della rete, ma non fornisce una rappresentazione significativa della sua distribuzione attraverso il tessuto cerebrale.

Una migliore visualizzazione consiste nel creare superfici di isotensione simili alle linee di contorno su una mappa, che fornisce anche informazioni sull'orientamento e l'intensità del campo elettrico. Passare la soluzione di tensione mesh agli elementi finiti in ExtractSimpleIsosurface e impostare la quantità su 10. Questo creerà 10 superfici di isotensione uniformemente distanziate attorno al contatto.

Con questa tecnica, possiamo visualizzare l'effetto dell'aggiunta di tensori di conducibilità anisotropa al modello e come questo parametro influenza la distribuzione della tensione in tutto il tessuto cerebrale. L'integrazione della costruzione degli elementi finiti, dei calcoli del campo bioelettrico e della visualizzazione dei risultati in un unico ambiente consente un feedback quasi in tempo reale di come le modifiche dei parametri, come la posizione dell'elettrodo e l'ampiezza della stimolazione, influenzino il modo in cui il campo bioelettrico interagisce con il tessuto circostante. Dopo che la posizione dell'elettrodo è stata modificata e il campo bioelettrico è stato ricalcolato, la soluzione viene mappata su fasci di fibre target.

La funzione di attivazione è calcolata per prevedere l'attivazione del fascio di fibre per una data ampiezza di stimolazione. Raccogliamo le previsioni di attivazione del fascio di fibre su tutti i contatti e le ampiezze di stimolazione multiple e determiniamo rapidamente quale configurazione di stimolazione sarebbe più efficace nell'attivazione delle fibre target per una data posizione dell'elettrodo. Confrontiamo quindi questi profili di attivazione per più posizioni degli elettrodi durante le fasi di pianificazione della chirurgia DBS per definire la traiettoria dell'elettrodo che stimolerà efficacemente il percorso della fibra bersaglio.

Qui vediamo che la posizione due predice un'attivazione più robusta del fascio di fibre bersaglio con ampiezze di stimolazione inferiori su tutti i contatti rispetto alla posizione uno. Questo approccio può essere utilizzato per modellare scenari molto più complessi. Una nuova caratteristica di questo sistema è la capacità di cambiare rapidamente la geometria dell'elettrodo nel modello e la capacità di simulare più derivazioni in stretta vicinanza l'una all'altra.

Qui stiamo studiando le posizioni dei lead per stimolare le vie delle fibre talamiche centrali coinvolte nella regolazione dell'eccitazione come potenziale bersaglio per i pazienti con lesioni cerebrali traumatiche, evitando aree vicine come i nuclei sensoriali. Per la posizione statica dell'elettrodo, abbiamo simulato gli effetti del passaggio a un modello di elettrodo direzionale per ottenere un controllo più mirato delle posizioni di attivazione delle fibre ed evitare la stimolazione di altri fasci di fibre. Osservando un'area della sezione trasversale attorno all'elettrodo, vediamo che l'elettrodo direzionale è in grado di stimolare efficacemente le fibre bersaglio con una minima diffusione dell'attivazione nelle fibre che desideriamo evitare.

Questo approccio sarebbe utile anche per il targeting del nucleo subtalamico per trattare i sintomi della malattia di Parkinson evitando la capsula interna vicina. Qui simuliamo il posizionamento di tre derivazioni DBS indipendenti e prevediamo l'attivazione di vie di fibre talamiche centrali simili per la pianificazione chirurgica in esperimenti su primati non umani. Il vantaggio dell'utilizzo di più elettrodi è quello di fornire il controllo della stimolazione su un'area più ampia.

Sia gli elettrodi direzionali che gli elettrocateteri multipli aumentano la difficoltà di determinare i parametri di stimolazione degli elettrodi. Tuttavia, l'utilizzo dell'approccio descritto in questo video consente un'esplorazione più rapida e guidata del complesso spazio dei parametri per identificare le impostazioni di stimolazione terapeutica. La pipeline di modellazione specifica per il paziente che delinea i passaggi dall'imaging del paziente ai modelli interattivi che vi abbiamo mostrato oggi vi aiuterà a colmare il divario tra ingegneri e medici.

Lo sviluppo di nuovi dispositivi DBS con più di quattro contatti, compreso l'inserimento di più elettrodi, aggiunge ulteriore complessità a un problema già difficile. La capacità di visualizzare rapidamente gli effetti di diversi design di elettrodi nelle configurazioni di stimolazione può fornire un feedback prezioso per comprendere meglio come questi dispositivi funzionano nel cervello.