Preparazione di stabile biciclico Aziridinium ioni e loro anello-apertura per la sintesi di Azaheterocycles
22 agosto 2018
Dal 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] sono stati generati ioni biciclico aziridinium come 1-azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato aziridina, che è stata utilizzata per la preparazione di piperidine sostituiti e azepanes via regio - e stereospecifica dilatazione dell'anello con vari nucleofili. Questo protocollo altamente efficiente ci ha permesso di preparare diversi azaheterocycles tra cui prodotti naturali come fagomine, febrifugine analogico e balanol.
Questo metodo può aiutare a rispondere a domande chiave nel campo della chimica degli ioni aziridinio biciclico per la sintesi di vari azeterocicli, inclusi i sistemi ad anello bipiridinici e azepinici. Il vantaggio principale di questa tecnica è che la sintesi delle bipiridine kai-dal e del nucleo di azepina presenti in vari prodotti naturali si ottiene in modo semplice. Per prima cosa, aggiungere 100 milligrammi di alcol, 140 microlitri di trietilammina e un'ancoretta magnetica in un pallone a fondo tondo a due colli essiccato in forno in atmosfera di azoto.
Utilizzando una siringa ermetica, aggiungere 5 millilitri di diclorometano anidro al pallone di reazione. Raffreddare la miscela di reazione a 0 gradi Celsius utilizzando un bagnomaria ghiacciato e mescolare la miscela per 5 minuti. Quindi, aggiungere 164 milligrammi di anidride p-toluensolfonica alla miscela di reazione e mescolare per altri 45 minuti.
Dopo aver mescolato per 45 minuti, scaldare la miscela di reazione a temperatura ambiente e mescolare per 30 minuti. Monitorare l'andamento della reazione mediante cromatografia su strato sottile utilizzando esani e acetato di etile come eluente. Dopo il consumo completo dell'alcol di partenza, spegnere la miscela di reazione con 5 millilitri di acqua.
Quindi estrarre la miscela eterogenea tre volte con 15 millilitri di diclorometano. Asciugare lo strato organico combinato su solfato di sodio anidro per 10 minuti. Dopo la filtrazione, concentrare il filtrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante.
Purificare il prodotto grezzo mediante cromatografia su colonna flash utilizzando un gradiente di esani e acetato di etile per ottenere una resa del tosilato del 96% come liquido viscoso. Ora, trasferire 5 milligrammi di tosilato in una provetta NMR e aggiungere 300 microlitri di acetonitrile deuterato. Mettere da parte questa soluzione a temperatura ambiente per 24 ore per ottenere la completa conversione all'azoniabiciclo.
Monitora la conversione tramite NMR in diversi punti temporali. Aggiungere 160 milligrammi di tosilato precedentemente preparato e un'ancoretta magnetica in un pallone a fondo tondo da 25 millilitri essiccato in forno. Utilizzando una siringa ermetica, aggiungere 4 millilitri di acetonitrile anidro al pallone di reazione.
Aggiungere tre equivalenti di un nucleofilo adatto alla miscela di reazione e mescolare per 8-15 ore. Una volta completata la reazione, spegnere la miscela con 5 millilitri di acqua. Quindi estrarre tre volte con 15 millilitri di diclorometano.
Asciugare lo strato organico combinato su solfato di sodio anidro. Dopo la filtrazione, concentrare il filtrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante. Purificare il prodotto grezzo mediante cromatografia su colonna utilizzando un gradiente di esani e acetato di etile per ottenere prodotti espansi ad anello puro.
Trasferire 100 milligrammi di aziridiniltosilato e una ancoretta magnetica in un pallone da 25 millilitri a fondo tondo essiccato in forno dotato di condensatore a riflusso. Usando una siringa, aggiungere 4 millilitri di 1,4-diossano al pallone di reazione. Aggiungere 0,4 millilitri di soluzione di idrossido di sodio 2 molari alla miscela di reazione e riscaldare a reflusso per 2 ore.
Una volta completata la reazione, spegnere la miscela con 4 millilitri di acqua. Quindi estrarre la miscela di reazione quattro volte con 15 millilitri di diclorometano. Asciugare lo strato organico combinato su solfato di sodio anidro.
Dopo la filtrazione, concentrare il filtrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante. Purificare il prodotto grezzo mediante cromatografia su colonna utilizzando un gradiente di esani e acetato di etile per ottenere l'idrossi-azepano puro con una resa del 97%. Trasferire 220 milligrammi di alcol aziridenilico, 180 microlitri di trietilammina e un'ancoretta magnetica in un pallone a fondo tondo a due colli essiccato in forno in atmosfera di azoto.
Utilizzando una siringa ermetica, aggiungere 4 millilitri di diclorometano anidro al pallone di reazione. Raffreddare la miscela di reazione a 0 gradi Celsius e mescolare per 5 minuti. Successivamente, aggiungere 200 milligrammi di anidride p-toluensolfonica alla miscela di reazione e mescolare per altri 45 minuti.
Quindi scaldare la miscela di reazione a temperatura ambiente e mescolare per 30 minuti. Monitorare l'andamento della reazione mediante cromatografia su strato sottile utilizzando esani e acetato di etile come eluente. Dopo il consumo completo dell'alcol, spegnere la miscela di reazione con 5 millilitri di acqua.
Quindi estrarre tre volte con 15 millilitri di diclorometano. Asciugare lo strato organico combinato su solfato di sodio anidro. Dopo la filtrazione, concentrare il filtrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante.
Ora, trasferisci il tosilato grezzo e un'ancoretta magnetica in un pallone a fondo tondo da 25 millilitri essiccato in forno. Utilizzando una siringa ermetica, aggiungere 4 millilitri di acetonitrile anidro al pallone di reazione. Quindi, aggiungere 125 milligrammi di acetato di sodio alla miscela di reazione e mescolare per 12 ore.
Una volta completata la reazione, spegnere la miscela con 5 millilitri di acqua. Quindi estrarre tre volte con 15 millilitri di diclorometano. Asciugare lo strato organico combinato su solfato di sodio anidro.
Dopo la filtrazione, concentrare il filtrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante. Infine, purificare il prodotto grezzo mediante cromatografia su colonna utilizzando un gradiente di esani e acetato di etile per ottenere la properidina pura sostituita con una resa dell'83%. Lo spettro NMR del protone del tosilato-2 a diversi intervalli di tempo mostra la conversione in azoniabiciclo.
Un quartetto a 4,07 PPM nello spettro NMR del prodotto espanso dell'anello 5a corrisponde al protone CH del gruppo feniletilico. Un quartetto simile a 3,81 PPM è stato osservato per il prodotto espanso ad anello 6a. L'espansione dell'anello aziridinico dei nucleofili cianuro, tiocianuro e acetato ha fornito anelli di properidina, mentre i nucleofili azidico, idrossido e ammina hanno prodotto anelli di azepane.
La sintesi dell'azasugar d-fagomina naturale e dei suoi tre epimeri è stata ottenuta mediante l'espansione dell'anello di aziridinil-alcol-7, seguita dalla rimozione dei gruppi protettivi per consentire al prodotto una resa del 94%. L'alcol-10 benzil-protetto è stato trattato con anidride p-toluensolfonica e trietilammina seguita dall'apertura dell'anello nucleofilo con conseguente resa del cianometil-properidina-11 espanso all'anello come singolo isomero. L'espansione dell'anello dell'alcol-13 seguita dalla reazione con l'azide di sodio ha prodotto l'idrossi-azapane-14 che è stato utilizzato per il nucleo di azepane del balanolo mediante deprotezione benzilica one-pot e riduzione dell'azide sotto idrogenazione catalitica.
Una volta padroneggiata, questa tecnica per l'espansione dell'anello di aziridina può essere eseguita in sei-otto ore se eseguita correttamente. Durante il tentativo di questa procedura, è importante ricordare di utilizzare l'anidride para-toluensolfonica, perché è più sensibile all'umidità. Seguendo questa procedura, è possibile utilizzare altri metodi come l'uso di cloruro para-toluensolfonico invece dell'anidride para-toluensolfonica per esplorare la natura ecologica del protocollo pro-gen.
Dopo il suo sviluppo, questa tecnica ha aperto la strada ai ricercatori nel campo della chimica organica sintetica per esplorare l'ambiente dello ione aziridinio negli azeterocicli e nella sintesi di prodotti naturali. Dopo aver visto questo video, dovresti avere una buona comprensione di come utilizzare la chimica degli ioni aziridinio biciclico per la sintesi di molecole biologicamente rilevanti con azeterocicli che includono una varietà di prodotti naturali. Non dimenticare che lavorare con reagenti tossici come il cianuro di sodio utilizzato nella sintesi come nucleofilo può essere estremamente pericoloso e che è necessario prendere sempre precauzioni di sicurezza estreme durante l'esecuzione di questa procedura.
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Panoramica
Questo studio presenta un metodo per la generazione di ioni aziridinici biciclici, utilizzati nella sintesi di vari azaeterocicli. Il protocollo dimostra un'espansione regio- e stereospecifica dell'anello, portando alla preparazione efficiente di piperidine e azepane sostituite.
Componenti Chiave dello Studio
Area della Scienza
- Chimica
- Sintesi Organica
- Prodotti Naturali
Sfondo
- Gli ioni aziridinici biciclici sono intermedi importanti nella sintesi organica.
- Possono essere utilizzati per creare strutture molecolari complesse.
- Comprendere la loro chimica può portare a progressi nella sintesi di prodotti naturali.
- Questo studio si concentra su un metodo specifico per la loro generazione e applicazione.
Scopo dello studio
- Sviluppare un protocollo efficiente per la sintesi di ioni aziridinici biciclici.
- Esplorare l'espansione regio- e stereospecifica degli anelli di questi ioni.
- Preparare azaheterocicli diversificati, inclusi analoghi di prodotti naturali.
Metodi Utilizzati
- Generazione di ioni aziridinici biciclici da derivati dell'aziridina.
- Utilizzo di vari nucleofili per reazioni di espansione dell'anello.
- Preparazione di piperidine e azepani sostituiti.
- Applicazione del metodo per la sintesi di analoghi di prodotti naturali.
Risultati principali
- Generazione efficace di ioni aziridinici bicitlici.
- Sintesi efficiente di piperidine e azepane sostituite.
- Preparazione di diversi azaeterocicli, inclusi analoghi di prodotti naturali.
- Dimostrazione di regio- e stereospecificità nelle reazioni.
Conclusioni
- Il metodo sviluppato è uno strumento prezioso per la sintesi organica.
- Permette la sintesi diretta di azaeterocicli complessi.
- Questo approccio può facilitare ulteriori ricerche nella sintesi di prodotti naturali.
Domande frequenti
Rilevanza Industriale del Progetto
Questo metodo consente una sintesi efficiente di impalcature piperidiniche e azepaniche, che sono diffuse in prodotti naturali bioattivi e farmaci. Fornendo un'espansione regio- e stereospecifica dell'anello mediante ioni aziridinici biciclici, esso supporta la validazione degli obiettivi e l'identificazione di composti promettenti nelle fasi iniziali della scoperta. L'approccio aumenta la fiducia predittiva nella sintesi di azaheterocicli complessi rilevanti per i processi di scoperta di farmaci.
Applicazioni Strategiche nella Ricerca e Sviluppo in Biopharma
Scoperta Precoce e Validazione del Target
- Valore scientifico: Consente l'analisi di ipotesi terapeutiche mediante la costruzione precisa di eterocicli azotati.
- Valore operativo: Fornisce un metodo affidabile per generare i nuclei piperidina e azepane presenti in composti bioattivi.
- Valore strategico: Supporta la riduzione dei rischi nelle vie sintetiche verso analoghi di prodotti naturali come la fagomina e il balanolo.
Sviluppo di Screening e Saggi
- Valore scientifico: Produce azaeterocicli diversi e sostituiti per librerie di screening con stereochimica definita.
- Valore operativo: Fornisce prodotti purificati ad alto rendimento, adatti a saggi biochimici successivi.
- Valore strategico: Permette la preparazione su scala ingrandibile di composti con scaffolds diversificati per l'ottimizzazione da hit a lead.
Ricerca Translazionale e Preclinica
- Valore scientifico: Facilita la sintesi di analoghi di prodotti naturali con rilevanza per modelli preclinici di malattia.
- Valore operativo: Garantisce riproducibilità e purezza necessarie per il profilo farmacologico.
- Valore strategico: Sostiene la continuità traslazionale dall'identificazione dell'hit all'ottimizzazione del composto promettente.
Integrazione di Pipeline e Flusso di Lavoro
Il metodo si inserisce nei flussi di lavoro della fase iniziale di scoperta, consentendo un accesso rapido a scaffolds di piperidina e azepane prima dell'identificazione del composto capostipite e della valutazione preclinica.
- Biologia della Scoperta: Supporta la sintesi basata su ipotesi di eterocicli bioattivi per studi di interazione con bersagli.
- Screening: Genera composti puri e quantificabili per l'ampliamento di librerie pronte per saggi.
- Analisi: Fornisce prodotti strutturalmente definiti per l'analisi SAR e la mappatura delle relazioni struttura-attività.
- Ricerca Translazionale: Si collega alla validazione preclinica attraverso la sintesi di analoghi come fagomina e balanolo.
- Riutilizzo Aziendale: Offre una piattaforma riutilizzabile per la generazione di diversi eterocicli azotati in progetti multipli.
Impatto Operativo ed Aziendale
- Valore scientifico: Aumenta la fiducia predittiva nella costruzione di azaeterocicli complessi con controllo regio- e stereoselettivo.
- Valore operativo: Consente una sintesi ad alto rendimento e scalabile con un numero minimo di passaggi di purificazione.
- Valore strategico: Migliora l'efficienza del capitale riducendo il numero di passaggi necessari per ottenere i principali farmacofori.
- Impatto sul portafoglio: Permette una priorizzazione corretta rispetto al rischio dei percorsi sintetici verso composti guida derivati da prodotti naturali.
Considerazioni sull'implementazione
- Richiede competenze nella sintesi organica e nella manipolazione di reagenti sensibili all'umidità come l'anidride p-toluenesolfonica.
- Necessita di strumentazione da laboratorio standard, inclusi evaporatore rotante, NMR e sistemi di cromatografia su colonna.
- Richiede condizioni rigorosamente anidre e atmosfera inerte per la formazione riproducibile di ioni aziridinici.
- Comporta l'uso di nucleofili pericolosi come il cianuro di sodio, richiedendo protocolli di sicurezza specializzati.
- L'adattabilità su diversi substrati potrebbe richiedere l'ottimizzazione della scelta del nucleofilo e del tempo di reazione.
Domande frequenti sul biopharma
Chapters in this video
0:04
Title
0:35
Synthesis of (6R)-1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo[4.1.0]Heptane Tosylate
2:49
General Procedure for the Expansion of 1-Azoniabicyclo[4.1.0]Heptane Tosylate
3:53
Synthesis of (S)-1-[(R)-1-Phenylethyl]azepan-3-ol
5:14
Synthesis of [(2R,3R,4R)-3,4-Bis(Benzyloxy)-1-(S)-1-Phenylethyl)Piperidin-2-Yl]Methyl Acetate
8:03
Results: Synthesis and Characterization of Bicyclic Aziridinium Ions and its Ring Expansion to Azaheterocycles
9:53
Conclusion
![Sintesi in fase solida di [4,4] Spirocyclic ossime](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcloudfront.jove.com%2FCDNSource%2Fteasers%2F58508.jpg%3Fv%3D2026-08-11T08%253A27%253A20.274Z&w=384&q=75)
