Un protocollo in due fasi per Umpolung funzionalizzazione di chetoni Via Enolonium le specie
August 16th, 2018
Un protocollo di uno-pentola due tappe per il umpolung di enolati chetone enolonium specie e l'aggiunta di un nucleofilo nella α-posizione è descritto. Nucleofili includono cloruro, azoturo, azoli, allil-silani e composti aromatici.
L'infiltrazione di enolati chetonici, in virtù dell'inversione dell'attività naturale, consente lo sviluppo di reazioni senza precedenti ai neo-composti di carbonio funzionalizzati. La chiave è la formazione di specie di enolonium elettrofile come specie discreta. Uno dei principali vantaggi dei metodi basati su specie di enolonium elettrofilo è che ovvia alla necessità di vecchi metodi a più fasi, consente l'uso di materiali di partenza commerciali ed è semplice da usare.
Recentemente abbiamo avuto l'idea di questo metodo quando siamo stati in grado di caratterizzare per la prima volta le specie di enolonium elettrofile. Nel corso dell'ultimo anno, abbiamo sviluppato una serie di nuove reazioni basate sul protocollo in due fasi qui presentato. Oggi descriveremo come le specie di enolonium prodotte nella prima fase possono essere utilizzate nell'accoppiamento in situ con allil-silani, composti aromatici, cloruro, azide e azoli.
Tieni presente che le implicazioni di questa tecnica si estendono ad altre reazioni, perché il tipo di nucleofilo che può essere utilizzato è molto meno ristretto rispetto ai precedenti metodi ipervalenti basati sullo iodio. A dimostrare la procedura sarà Shlomy Arava, uno studente laureato del nostro gruppo. In un pallone asciutto a fondo tondo dotato di setto e di un'ancoretta magnetica, aggiungere 1,5 equivalenti del reagente di Koser e lavare il pallone con azoto o argon.
Aggiungere diclorometano secco per ottenere una concentrazione formale di 0,234 millimolari per litro. Raffreddare la sospensione risultante a meno 78 gradi Celsius utilizzando un bagno di acetone con ghiaccio secco. Quindi, aggiungere lentamente 1,5 equivalenti di trifluoruro di boro eterato puro.
Scaldare la miscela eterogenea a temperatura ambiente fino a quando non diventa una soluzione gialla, che in genere si verifica entro cinque minuti. Successivamente, raffreddare la soluzione a meno 78 gradi Celsius. Alla soluzione raffreddata, aggiungere un equivalente della soluzione di etere trimetilsililico precedentemente preparata goccia per goccia nell'arco di due-10 minuti per ottenere la specie enolonium.
Questo è il passaggio più critico del protocollo. Se l'etere TMS-enolato viene aggiunto troppo velocemente, si formano prodotti di dimerizzazione. Aggiungere lentamente due equivalenti di una soluzione di allile trimetilsilano precedentemente preparata alla soluzione preparata di specie di enolonium a meno 78 gradi Celsius agitando.
Dopo cinque minuti, rimuovere il bagno di raffreddamento e lasciare che la miscela di reazione raggiunga la temperatura ambiente. Una volta completata la reazione, aggiungere acqua alla miscela di reazione e trasferirla in un imbuto separatore. Quindi, estrarre tre volte con diclorometano, utilizzando da due a tre volte il volume di reazione per ogni estrazione.
Quindi, lavare due volte gli strati organici combinati con salamoia utilizzando lo stesso volume di salamoia del volume di reazione combinato. Dopo aver trasferito gli strati organici combinati in un pallone, asciugare con solfato di sodio anidro per 30 minuti. Successivamente, rimuovere il solfato di sodio mediante filtrazione.
Quindi, rimuovere il solvente su un evaporatore rotante a pressione ridotta a 40 gradi Celsius. Purificare il prodotto grezzo mediante cromatografia su colonna su gel di silice utilizzando esano e acetato di etile come eluente per fornire il corrispondente alfa allil chetone puro. Per la reazione del cloruro di benzildimetildecilammonio, aggiungere due equivalenti di una soluzione di cloruro precedentemente preparata goccia per goccia alla soluzione preparata di specie di enolonium a meno 78 gradi Celsius con agitazione.
Dopo cinque minuti, rimuovere il bagno di raffreddamento e lasciare che la miscela di reazione raggiunga la temperatura ambiente. Per l'azedazione, aggiungere 2,5 equivalenti di azedo trimetilsilano puro goccia per goccia alla soluzione preparata di specie di enolonium a meno 78 gradi Celsius con agitazione. Dopo 15 minuti, riscaldare la miscela di reazione a meno 55 gradi Celsius e mescolare per due o tre ore fino a quando la reazione non è completa mediante TLC.
Per la reazione azolica, aggiungere da quattro a cinque equivalenti di una soluzione azolica precedentemente preparata goccia a goccia alla soluzione preparata di specie di enolonium a meno 78 gradi Celsius con agitazione. Dopo 15 minuti, riscaldare la miscela di reazione a meno 55 gradi Celsius e mescolare per quattro-otto ore fino a quando la reazione non è completa mediante TLC. Per l'arilazione, aggiungere 1,6 equivalenti di una soluzione di substrato aromatico precedentemente preparata goccia per goccia alla soluzione di specie di enolonium preparate a meno 78 gradi Celsius con agitazione.
Dopo aver completato l'aggiunta del substrato aromatico, aumentare la temperatura della miscela a meno 55 gradi Celsius e mescolare per 20 minuti fino a quando la reazione non è completa mediante TLC. Una gamma molto ampia di chetoni diversi può essere utilizzata con successo nella reazione di funzionalizzazione alfa per dare ai prodotti buone rese, come osservato per l'azidazione. L'ambito della reazione per l'introduzione di azoli nella posizione alfa dei chetoni include la maggior parte dei comuni eterocicli monociclici e biciclici contenenti azoto.
L'ambito della procedura di allilazione comprende l'allil-crotil-e il prenil-trimetilsilano. La procedura di C-arillazione funziona sia per gli indoli che per i derivati benzenici ricchi di elettroni utilizzando solo da 1,5 a 1,6 equivalenti del substrato aromatico. Anche il tiofene, il furano e i pirroli sono buoni substrati, ma i prodotti sono isolati in rese leggermente inferiori e sono necessari cinque equivalenti di substrato aromatico.
Una volta padroneggiati, entrambi i passaggi del protocollo possono essere eseguiti in meno di cinque ore per la maggior parte delle reazioni e durante la notte per l'accoppiamento azolico. Durante il tentativo di questa procedura, è importante ricordare di aggiungere lentamente l'enolato TMS quando si preparano specie di enolorium per evitare la dimerizzazione dell'enolato come reazione collaterale. Non dimenticare che lavorare con gli azidi può essere pericoloso e che è sempre necessario prendere precauzioni appropriate, come limitare la scala.
Seguendo la procedura di allilazione, è possibile aggiungere il gruppo prenilico per creare un centro quaternario, cosa che non può essere eseguita con altri metodi. L'utilizzo della procedura di arilazione significa che non è necessario preoccuparsi di utilizzare un catalizzatore di metalli di transizione o un materiale di partenza aromatico alogenato. Basta usare un substrato aromatico.
Dopo aver visto questo video, speriamo che l'enolato umpolung ti sia familiare e che sarai tentato di sviluppare nuove reazioni tue.
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Panoramica
Questo articolo presenta un protocollo in due fasi in un unico recipiente per l'umpolung degli enolati di chetone, che consente la formazione di specie enolonio elettrofiliche. Queste specie facilitano l'aggiunta di vari nucleofili, tra cui cloruro, azide, azoli, allil-silano e composti aromatici.
Componenti Principali dello Studio
Area della Scienza
- Chimica Organica
- Metodologia Sintetica
- Reattività degli Enolati
Sfondo
- L'umpolung si riferisce alla inversione della reattività naturale degli enolati di chetone.
- Le specie enolonio elettrofiliche si formano come intermedi discreti.
- Questo metodo semplifica il processo di sintesi rispetto ai metodi tradizionali a molteplici fasi.
- È possibile utilizzare efficacemente materiali di partenza commerciali.
Obiettivo dello Studio
- Sviluppare un protocollo ottimizzato per la sintesi di composti di carbonio funzionalizzati.
- Caratterizzare per la prima volta le specie enolonio elettrofiliche.
- Dimostrare l'utilità delle specie enolonio in varie addizioni nucleofiliche.
Metodi Utilizzati
- Protocollo in due fasi in un unico recipiente per l'umpolung degli enolati di chetone.
- Caratterizzazione delle specie enolonio elettrofiliche.
- Accoppiamento in situ con vari nucleofili.
- Utilizzo di materiali di partenza commerciali per l'efficienza della reazione.
Risultati Principali
- Formazione di successo di specie enolonio elettrofiliche.
- Aggiunta dimostrata di nucleofili come cloruro e azide.
- Nuove reazioni basate sul protocollo sviluppato sono state stabilite.
- Il metodo riduce significativamente la complessità della sintesi.
Conclusioni
- Il protocollo in due fasi offre un approccio innovativo alla sintesi di composti di carbonio neo.
- Le specie enolonio elettrofiliche svolgono un ruolo cruciale nel migliorare l'efficienza della reazione.
- Questo metodo apre strade per ulteriori ricerche nella chimica organica sintetica.
Domande Frequenti
Executive Industry Relevance
The two-step umpolung protocol for ketone functionalization via enolonium species enables rapid access to diverse α-functionalized motifs relevant to medicinal chemistry portfolios. By expanding nucleophile compatibility and eliminating the need for transition metal catalysts, this approach streamlines early discovery and lead diversification. The method supports efficient generation of compound libraries with motifs prevalent in drug candidates, enhancing pipeline flexibility and synthetic reach.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Facilitates rapid synthesis of α-functionalized ketones for structure-activity relationship (SAR) studies.
- Enables access to motifs found in bioactive and medicinally relevant compounds.
- Supports functional group diversification for target engagement studies.
- Reduces synthetic complexity, accelerating hypothesis-driven compound design.
Screening & Assay Development
- Provides scalable access to compound variants for screening campaigns.
- Delivers reproducible and standardized synthetic outputs for assay input.
- Enables preparation of analogs with diverse functional groups for hit expansion.
- Supports reliable compound evaluation by minimizing side reactions and impurities.
Translational & Preclinical Research
- Generates chemical matter with motifs aligned to medicinal chemistry needs.
- Facilitates continuity from early discovery to preclinical candidate selection.
- Enables risk-adjusted advancement by providing robust synthetic access to key analogs.
- Supports mechanistic de-risking through access to diverse chemical scaffolds.
Pipeline & Workflow Integration
This protocol integrates at the interface of early discovery and lead identification, enabling efficient SAR exploration and compound library expansion for downstream screening and preclinical evaluation.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing by enabling rapid synthesis of analogs for biological evaluation.
- Screening: Provides standardized, high-yield outputs suitable for high-throughput screening workflows.
- Analytics: Delivers clean, well-characterized products for reliable analytical comparison across conditions.
- Translational Research: Aligns synthetic outputs with medicinal chemistry and biomarker-driven research needs.
- Enterprise Reuse: Offers a generalizable protocol adaptable to a wide range of ketone substrates and nucleophiles.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence in SAR and target validation by enabling access to diverse analogs.
- Operational Value: Streamlines workflows through standardized, reproducible, and scalable procedures.
- Strategic Value: Enhances go/no-go decision-making by reducing synthetic bottlenecks and expanding chemical space.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization by enabling rapid analog generation and evaluation.
Implementation Considerations
- Requires expertise in handling reactive intermediates and low-temperature techniques.
- Needs access to inert atmosphere equipment and temperature control infrastructure.
- Demands cross-team standardization for reproducibility and safety, especially with hazardous reagents like azides.
- Adaptable to a broad range of ketone substrates and nucleophiles, supporting diverse project needs.
- Scale limitations and safety protocols must be observed for certain functionalizations (e.g., azidation).
