Name: Un protocollo in due fasi per Umpolung funzionalizzazione di chetoni Via Enolonium le specie (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2018-08-16T13:30:00.000+00:00
Duration: 8 min 12 s
Description: Scopri la funzionalizzazione α di chetoni tramite umpolung di enolati usando reagenti di iodio ipervalente. Questo protocollo in due fasi genera specie enolonium elettrofile per clorurazione, azidazione, arilazione e altre trasformazioni utili in chimica medicinale.

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Una sovvenzione di Start-up da Ariel University e un assegno di ricerca individuale di ISF (1914/15) per AMS si ringraziano.

1. preparazione della specie Enolonium
Attenzione: Prima di effettuare il protocollo, consultare la scheda di sicurezza per tutti i reagenti e solventi.
Nota: Tutti i nuovi reagenti sono stati utilizzati come ricevuto dall'origine commerciale. Se il etherate del trifluoruro di boro è stato archiviato, distillare prima dell'uso.
<ol><li>In un luogo asciutto tondo pallone a fondo dotato di un setto e un magnete per agitazione magnetica, aggiungere il reagente di Koser (1.5 equiv.) e lavare il matraccio con azoto o argon.</li>
	<li>Aggiungere diclorometano asciutto per dare una sospensione di 0,234 mol/L di concentrazione formale.</li>
	<li>Raffreddare la sospensione a-78 ° C utilizzando un bagno di ghiaccio secco/acetone o un strumento/acetone bagno dito freddo.</li>
	<li>Aggiungere ordinata BF3OEt2 (1.5 equiv.) lentamente.</li>
	<li>Riscaldare la miscela eterogenea a temperatura ambiente fino alla formazione della soluzione di colore giallo. In genere, questo accade entro 5 min.</li>
	<li>Raffreddare la soluzione a-78 ° C.</li>
	<li>Alla soluzione raffreddata, aggiungere il trimetilsilile-enolether (1 equiv., 0,313 mol/L) in asciutto diclorometano goccia a goccia oltre il 2-10 min (a seconda della scala). Dopo l'aggiunta di etere enol Silile è completa, la formazione delle specie enolonium è completa. Nota: La soluzione di enolonium specie può essere lasciata a-78 ° C per almeno 30 min senza deterioramento nella resa. La specie enolonium è stabile durante questo tempo, come indicato da segnalati NMR studi6.</li>
</ol>2. funzionalizzazione della specie Enolonium
<ol><li>Clorazione con l'anione cloruro
	<ol>
<li>Per la soluzione preparata di specie enolonium, aggiungere cloruro di benzil-dimetil-decylammonium (2.0 equiv., 1,25 mol/L) in diclorometano asciutto in un modo saggio di goccia. Aggiungere questa soluzione a una velocità tale che la temperatura rimane sotto-55 ° C. Al 0,5-2 scala mmol, aggiunta oltre 5 min è soddisfacente.</li>
		<li>Lasciare la miscela di reazione a-78 ° C per 5 min.</li>
		<li>Rimuovere il bagno di raffreddamento e lasciare che la miscela di reazione raggiunga la temperatura ambiente.</li>
		<li>Lasciare la reazione a temperatura ambiente per 20 min.</li>
		<li>Aggiungere acqua alla miscela di reazione (la metà del volume del diclorometano utilizzato nella preparazione delle specie enolonium).</li>
		<li>Estrarre tre volte con diclorometano. In genere, utilizzare il volume di reazione di 2 - 3 volte in ogni estrazione al 0,5-2 mmol su piccola scala.</li>
		<li>Lavare gli strati organici combinati due volte con salamoia. In genere, è possibile utilizzare lo stesso volume di salamoia come il volume di reazione combinata.</li>
		<li>Asciutto con solfato di sodio anidro per 30 min.</li>
		<li>Filtrare fuori il solfato di sodio (ad esempio tramite una spina di Celite).</li>
		<li>Rimuovere il solvente su un evaporatore rotante a pressione ridotta e a 40 ° C.</li>
		<li>Purificare il prodotto grezzo da cromatografia a colonna su gel di silice utilizzando eluenti esano e acetato di etile per permettersi, dopo la rimozione dei solventi, il puro corrispondente α-azido chetone. Nota: Alle scale di 0,5 mmol a 2 mmol di trimetilsilile enolato, eseguire cromatografia a colonna su una colonna di vetro del diametro di 2 cm utilizzando standard del gel di silice 60 ad un'altezza (lunghezza) di 15 cm. Il volume dovrà essere variata per altre scale.</li>
	</ol></li>
	<li>Azidation con TMS-Azide Attenzione: Azidi organiche in generale sono esplosivi e cura dovrebbe essere presa nella gestione e preparazione dei prodotti. TMS-azide è tossica. Consultare MSDS prima dell'uso.<ol>
<li>Per la soluzione preparata di specie enolonium a-78 ° C, aggiungere azidotrimethylsilane pulito (2.5 equiv.) in modo goccia a goccia. Aggiungere questa soluzione ad un tasso in modo che la temperatura rimane sotto-55 ° C. Al 0,5-2 scala mmol, aggiunta oltre 2-3 min è soddisfacente.</li>
		<li>Mescolare la miscela di reazione per 15 min a-78 ° C.</li>
		<li>Riscaldare la miscela di reazione a-55 ° C e lasciare a questa temperatura per 2 o 3 h.</li>
		<li>Aggiungere acqua alla miscela di reazione (la metà del volume del diclorometano utilizzato nella preparazione delle specie enolonium).</li>
		<li>Estrarre tre volte con diclorometano. In genere, utilizzare il volume di reazione di 2 - 3 volte in ogni estrazione al 0,5-2 mmol su piccola scala.</li>
		<li>Lavare gli strati organici combinati due volte con salamoia. In genere, è possibile utilizzare lo stesso volume di salamoia come il volume di reazione combinata.</li>
		<li>Asciugare gli estratti con solfato di sodio anidro per 30 min.</li>
		<li>Filtrare fuori il solfato di sodio.</li>
		<li>Rimuovere il solvente su un evaporatore rotante a pressione ridotta e a 40 ° C.</li>
		<li>Purificare il prodotto grezzo da cromatografia a colonna su gel di silice utilizzando eluenti esano e acetato di etile per permettersi, dopo la rimozione dei solventi, il puro corrispondente α-azido chetone.</li>
	</ol></li>
	<li>Reazione con azoli
	<ol>
<li>Per la soluzione preparata di specie enolonium a-78 ° C, aggiungere azolici (4 o 5 equiv., 1 mol/L) disciolto in 5 mL di diclorometano in modo goccia a goccia. Al 0,5-2 scala mmol, aggiunta oltre 5 min è soddisfacente. Nota: Nel caso di azoli scarsamente solubili quali tetrazoles, utilizzare acetonitrile ad una concentrazione di 0,5 mol/L invece di diclorometano. Aggiungere questa soluzione ad un tasso in modo che la temperatura rimane sotto-55 ° C.</li>
		<li>Mescolare la miscela di reazione per 15 min a-78 ° C.</li>
		<li>Riscaldare la miscela di reazione a-55 ° C e lasciare a questa temperatura per 4-8 h.</li>
		<li>Aggiungere acqua alla miscela di reazione (la metà del volume di solventi organici utilizzati nella preparazione delle specie enolonium).</li>
		<li>Estrarre tre volte con diclorometano. In genere, utilizzare il volume di reazione di 2 - 3 volte in ogni estrazione al 0,5-2 mmol su piccola scala.</li>
		<li>Lavare gli strati organici combinati due volte con salamoia. In genere, è possibile utilizzare lo stesso volume di salamoia come il volume di reazione combinata.</li>
		<li>Asciugare gli estratti con solfato di sodio anidro per 30 min.</li>
		<li>Filtrare fuori il solfato di sodio.</li>
		<li>Rimuovere il solvente su un evaporatore rotante a pressione ridotta e a 40 ° C.</li>
		<li>Purificare il prodotto grezzo da cromatografia a colonna su gel di silice utilizzando eluenti esano e acetato di etile per permettersi, dopo la rimozione dei solventi, il chetone puro corrispondente α-azolici.</li>
	</ol></li>
	<li>Allilazioni, crotylation, cinnamylation e prenilazione con allil-silani
	<ol>
<li>Aggiungere neat allile,-, crotile-, cinnamil-, o prenyl-trimethylsilane (2 equiv.) lentamente a-78 ° C. Aggiungere questa soluzione ad un tasso in modo che la temperatura rimane sotto-55 ° C. Presso un 0,5-2 scala mmol, aggiunta oltre 2-3 min è soddisfacente.</li>
		<li>Mescolare la miscela di reazione per 10 min a-78 ° C.</li>
		<li>Lasciare che la miscela di reazione scaldare lentamente a temperatura ambiente, eliminando il bagno di raffreddamento. Lasciare la reazione a temperatura ambiente per 20 min.</li>
		<li>Aggiungere acqua alla miscela di reazione (la metà del volume del diclorometano utilizzato nella preparazione delle specie enolonium).</li>
		<li>Estrarre tre volte con diclorometano. In genere, utilizzare il volume di reazione di 2 - 3 volte in ogni estrazione al 0,5-2 mmol su piccola scala.</li>
		<li>Lavare gli strati organici combinati due volte con salamoia. In genere, è possibile utilizzare lo stesso volume di salamoia come il volume di reazione combinata.</li>
		<li>Asciugare gli estratti con solfato di sodio anidro per 30 min.</li>
		<li>Filtrare fuori il solfato di sodio.</li>
		<li>Rimuovere il solvente su un evaporatore rotante a pressione ridotta e a 40 ° C.</li>
		<li>Purificare il prodotto grezzo da cromatografia a colonna su gel di silice utilizzando eluenti esano e acetato di etile per permettersi, dopo la rimozione dei solventi, il prodotto puro corrispondente α-allilico.</li>
	</ol></li>
	<li>Arilazione Nota: Per arilazione, utilizzare 3 equivalenti di BF3OEt2 durante la preparazione della specie enolonium al fine di evitare tosylation della specie enolonium come una reazione collaterale principali. In generale, è necessario solo 1,6 equivalente del substrato aromatico. Tuttavia, se il substrato aromatico è un pyrane, tiofene o pirrolo, i migliori risultati si ottengono utilizzando 5 equivalenti del substrato aromatico.<ol>
<li>Per la soluzione di preparati enolonium specie aggiungere una soluzione di substrato aromatico in diclorometano asciutto (1.6 equiv., 0,5 mol/L) in un modo goccia a goccia. Aggiungere questa soluzione ad un tasso in modo che la temperatura rimane sotto-55 ° C. Al 0,5-2 scala mmol, aggiunta oltre 5-10 min è soddisfacente.</li>
		<li>Dopo aver completato l'aggiunta del substrato aromatico, aumentare la temperatura della miscela di-55 ° C e lasciare la miscela a questa temperatura per 20 min.</li>
		<li>Aggiungere acqua alla miscela di reazione (la metà del volume del diclorometano utilizzato nella preparazione delle specie enolonium).</li>
		<li>Estrarre tre volte con diclorometano. In genere, utilizzare il volume di reazione di 2 - 3 volte in ogni estrazione al 0,5-2 mmol su piccola scala.</li>
		<li>Lavare gli strati organici combinati due volte con salamoia. In genere, è possibile utilizzare lo stesso volume di salamoia come il volume di reazione combinata.</li>
		<li>Asciugare gli estratti con solfato di sodio anidro per 30 min.</li>
		<li>Filtrare fuori il solfato di sodio.</li>
		<li>Rimuovere il solvente su un evaporatore rotante a pressione ridotta e a 40 ° C.</li>
		<li>Purificare il prodotto grezzo da cromatografia a colonna su gel di silice utilizzando eluenti esano e acetato di etile per permettersi, dopo la rimozione dei solventi, il chetone puro corrispondente α-arylated.</li>
	</ol></li>
</ol>

<ol><li>Mizar, P., Wirth, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Flexible+stereoselective+functionalizations+of+ketones+through+umpolung+with+hypervalent+iodine+reagents%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Flexible stereoselective functionalizations of ketones through umpolung with hypervalent iodine reagents.</a> Angewandte Chemie International Edition. 53 (23), 5993-5997 (2014).</li>
<li>Yoshimura, A., Zhdankin, V. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Advances+in+synthetic+applications+of+hypervalent+iodine+compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Reviews%22%5BJournal%5D)">Advances in synthetic applications of hypervalent iodine compounds.</a> Chemical Reviews. 116 (5), 3328-3435 (2016).</li>
<li>Zhdankin, V. V. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aZhdankin%2C+VV+%22Hypervalent+Iodine+Chemistry%3A+Preparation%2C+Structure%2C+and+Synthetic+Applications+of+Polyvalent+Iodine+Compounds%22">Hypervalent Iodine Chemistry: Preparation, Structure, and Synthetic Applications of Polyvalent Iodine Compounds</a>. , Wiley. (2013).</li>
<li>Wirth, T. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aWirth%2C+T+%22Topics+in+Current+Chemistry%22">Topics in Current Chemistry</a>. 373, Springer International Publishing. (2016).</li>
<li>Merritt, E. A., Olofsson, B. <a target="_blank" href="https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/s-0030-1258328">α-functionalization of carbonyl compounds using hypervalent iodine reagents.</a> Synthesis. 4 (4), 517-538 (2011).</li>
<li>Arava, S., et al. <a target="_blank" href="https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.201610274">Enolonium Species-Umpoled Enolates.</a> Angewandte Chemie International Edition. 56 (10), 2599-2603 (2017).</li>
<li>Parida, K. N., Maksymenko, S., Pathe, G. K., Szpilman, A. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Cross-Coupling+of+Dissimilar+Ketone+Enolates+via+Enolonium+Species+to+afford+Nonsymmetrical+1%2C4-Diketones%5BTitle%5D)+AND+%22Beilstein+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Cross-Coupling of Dissimilar Ketone Enolates via Enolonium Species to afford Nonsymmetrical 1,4-Diketones.</a> Beilstein Journal of Organic Chemistry. 14, 992-997 (2018).</li>
<li>Zhdankin, V. V., et al. <a target="_blank" href="https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo00272a028">Carbon-carbon bond formation in reactions of PhIO·HBF4-silyl enol ether adduct with alkenes or silyl enol ethers.</a> Journal of Organic Chemistry. 54 (11), 2605-2608 (1989).</li>
<li>Maksymenko, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Transition-metal-free+intermolecular+%CE%B1-arylation+of+ketones+via+enolonium+species%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Transition-metal-free intermolecular α-arylation of ketones via enolonium species.</a> Organic Letters. 19 (23), 6312-6315 (2017).</li>
<li>Vita, M. V., Waser, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Azidation+of+%CE%B2-keto+esters+and+silyl+enol+ethers+with+a+benziodoxole+reagent%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Azidation of β-keto esters and silyl enol ethers with a benziodoxole reagent.</a> Organic Letters. 15 (13), 3246-3249 (2013).</li>
<li>More, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((%CE%B1-N-Heteroarylation+and+%CE%B1-azidation+of+ketones+via+enolonium+species%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">α-N-Heteroarylation and α-azidation of ketones via enolonium species.</a> Journal of Organic Chemistry. 83, 2442-2447 (2018).</li>
<li>Xie, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Gold-catalyzed+hydration+of+haloalkynes+to+%CE%B1-halomethyl+ketones%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Gold-catalyzed hydration of haloalkynes to α-halomethyl ketones.</a> Journal of Organic Chemistry. 78 (18), 9190-9195 (2013).</li>
<li>Patonay, T., Juhász-Tóth, É, Bényei, A. <a target="_blank" href="https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/1099-0690%2820021%292002%3A2%3C285%3A%3AAID-EJOC285%3E3.0.CO%3B2-J">Base-induced coupling of α-azido ketones with aldehydes − An easy and efficient route to trifunctionalized synthons 2-azido-3-hydroxy ketones, 2-acylaziridines, and 2-acylspiroaziridines.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2002 (2), 285-295 (2002).</li>
<li>Li, C., Breit, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Rhodium-catalyzed+chemo-+and+regioselective+decarboxylative+addition+of+%CE%B2-ketoacids+to+allenes%3A+Efficient+construction+of+tertiary+and+quaternary+carbon+Centers%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Rhodium-catalyzed chemo- and regioselective decarboxylative addition of β-ketoacids to allenes: Efficient construction of tertiary and quaternary carbon Centers.</a> Journal of the American Chemical Society. 136 (3), 862-865 (2014).</li>
</ol>

Non abbiamo nulla di divulgare.

La corretta preparazione delle specie enolonium da TMS-enolati dipende da una serie di fattori. La reazione di lato principali il passaggio di preparazione è l'accoppiamento di homo della materia prima dalla reazione di una molecola di enolonium formata specie con una molecola di TMS-enolato. Pertanto, il requisito delle condizioni di reazione è di evitare questa dimerizzazione garantendo la rapida reazione del reagente di iodio ipervalente attivato acido di Lewis con aggiunto TMS-enolato rapporto al tasso di dimerizzazi...

Enolati sono nucleofili classico carbonio in chimica organica e tra i più ampiamente utilizzati. Umpolung di enolati per creare specie elettrofile enolonium permette importanti modi alternativi per produrre chetoni α-funzionalizzati, nonché per consentire nuove reazioni non possibile tramite chimica classica enolato. Specie di Enolonium sono stati proposti come prodotti intermedi in numerose reazioni, in particolare reazioni che coinvolgono i reagenti di iodio ipervalente. Queste reazioni includono α-alogenazione, ossigenazione e amminazione1 , come pure altre reazioni2,3,4,5.
Tuttavia, gli ambiti di queste reazioni erano sempre limitati dalla natura transitoria della specie reattiva enolonium. Questa transitorietà necessaria qualsiasi nucleofilo ad essere presenti nella miscela di reazione durante la reazione degli enolati carbonile con il reagente di iodio ipervalente fortemente ossidanti. Così, qualsiasi nucleofilo incline all'ossidazione, come composti aromatici ricchi di elettroni (eterocicli) e alcheni, non poteva essere utilizzato.
Nell'ultimo anno, abbiamo superato queste limitazioni di circostanze in cui le specie di enolonium sono formata come un discreto intermedio in un unico passaggio, seguito dalla aggiunta di nucleofilo in una seconda fase di sviluppo. Questo protocollo permette non solo il tipo classico di funzionalizzazione ad esempio clorazione6, ma anche l'uso di nucleofili al carbonio ossidabili, come allylsilanes6,8, enolati1,6, 7ed elettrone ricca di composti aromatici9, con conseguente formazione di legami C-C. Il metodo allilazioni è favorevole alla formazione di centri di terziari e quaternari. Il metodo di arilazione chetone costituisce formale funzionalizzazione di C-H del composto senza l'esigenza di un gruppo dirigente9l'aromatico. Recentemente, abbiamo segnalato l'aggiunta di azoli e azidi10 come ben11. La presentazione dettagliata del protocollo è previsto per facilitare l'introduzione di questi metodi nella cassetta degli attrezzi di giorno in giorno del chimico organico sintetico.

<table><tbody><tr><td>Clorotrimetilsilano, 98+%Alfa</td> <td>Aesar</td><td>A13651</td><td>TMS-Cl</td></tr><tr><td>Trifluoruro di boro dietileterato, 98+%Alfa</td> <td>Aesar</td><td>A15275</td><td>BF3*Et2O</td></tr><tr><td>2-metilindolo, 98+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10764</td><td>2-Me-indolo</td></tr><tr><td>idrossi(tosilossi) iodobenzene, 97%</td><td>Alfa Aesar</td><td>L15701</td><td>Reagente di Koser</td></tr><tr><td>Acetofenone, >98%</td><td>Merck</td><td>800028</td><td></td></tr><tr><td>soluzione di n-butillitio 1,6 M in esani</td><td>Aldrich</td><td>186171</td><td>nBuLi</td></tr><tr><td>BIS(ISOPROPIL)AMMINA</td><td>Apollo</td><td>OR1090</td><td>DIPA</td></tr><tr><td>Trimetilsilil azide, 94%</td> <td>Alfa Aesar</td><td>L00173</td><td>TMS-N3</td></tr></tbody></table>

un protocollo in due fasi per umpolung funzionalizzazione di chetoni via enolonium le specie

A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species

Α-funzionalizzazione di chetoni via umpolung di enolati di reagenti di iodio ipervalente è un concetto importante in chimica organica sintetica. Recentemente, abbiamo sviluppato una strategia in due fasi per chetone enolato umpolung che ha permesso lo sviluppo di metodi per la clorazione, azidation e amminazione utilizzando azoli. Inoltre, abbiamo sviluppato C-C bond – formando reazioni di arilazione e allilazioni. Nel cuore di questi metodi è la preparazione della specie enolonium intermedi e altamente reattivo prima dell'aggiunta di un reattivo nucleofilo. Questa strategia è così ricorda la preparazione e l'uso di metallo enolati in chimica sintetica classica. Questa strategia consente l'utilizzo di nucleofili che altrimenti sarebbe incompatibile con i reagenti di iodio ipervalente fortemente ossidanti. In questa carta presentiamo un protocollo dettagliato per la clorazione, azidation, N-heteroarylation, arilazione e allilazioni. I prodotti includono motivi prevalente nei prodotti medicinale attivi. In questo articolo gli altri sarà di grande aiuto nell'uso di questi metodi.

Risultati rappresentativi, realizzati seguendo il protocollo, sono riportati nella Figura 1 e sono discussi nella sezione discussione. In particolare, una gamma molto ampia di chetoni differenti può essere utilizzata con successo nella reazione per dare i prodotti in buone rese come può essere visto per la azidation11. L'ambito della reazione per l'introduzione di azoli nella α-posizione di chetoni include la maggior parte dell'azoto m...

Un protocollo di uno-pentola due tappe per il umpolung di enolati chetone enolonium specie e l'aggiunta di un nucleofilo nella α-posizione è descritto. Nucleofili includono cloruro, azoturo, azoli, allil-silani e composti aromatici.

Un protocollo in due fasi per Umpolung funzionalizzazione di chetoni Via Enolonium le specie

&#945;-Functionalization of ketones via umpolung of enolates by hypervalent iodine reagents is an important concept in synthetic organic chemistry. ...

L'infiltrazione di enolati chetonici, in virtù dell'inversione dell'attività naturale, consente lo sviluppo di reazioni senza precedenti ai neo-composti di carbonio funzionalizzati. La chiave è la formazione di specie di enolonium elettrofile come specie discreta. Uno dei principali vantaggi dei metodi basati su specie di enolonium elettrofilo è che ovvia alla necessità di vecchi metodi a più fasi, consente l'uso di materiali di partenza commerciali ed è semplice da usare.Recentemente abbiamo avuto l'idea di questo metodo quando siamo stati in grado di caratterizzare per la prima volta le specie di enolonium elettrofile. Nel corso dell'ultimo anno, abbiamo sviluppato una serie di nuove reazioni basate sul protocollo in due fasi qui presentato. Oggi descriveremo come le specie di enolonium prodotte nella prima fase possono essere utilizzate nell'accoppiamento in situ con allil-silani, composti aromatici, cloruro, azide e azoli.Tieni presente che le implicazioni di questa tecnica si estendono ad altre reazioni, perché il tipo di nucleofilo che può essere utilizzato è molto meno ristretto rispetto ai precedenti metodi ipervalenti basati sullo iodio. A dimostrare la procedura sarà Shlomy Arava, uno studente laureato del nostro gruppo. In un pallone asciutto a fondo tondo dotato di setto e di un'ancoretta magnetica, aggiungere 1,5 equivalenti del reagente di Koser e lavare il pallone con azoto o argon.Aggiungere diclorometano secco per ottenere una concentrazione formale di 0,234 millimolari per litro. Raffreddare la sospensione risultante a meno 78 gradi Celsius utilizzando un bagno di acetone con ghiaccio secco. Quindi, aggiungere lentamente 1,5 equivalenti di trifluoruro di boro eterato puro.Scaldare la miscela eterogenea a temperatura ambiente fino a quando non diventa una soluzione gialla, che in genere si verifica entro cinque minuti. Successivamente, raffreddare la soluzione a meno 78 gradi Celsius. Alla soluzione raffreddata, aggiungere un equivalente della soluzione di etere trimetilsililico precedentemente preparata goccia per goccia nell'arco di due-10 minuti per ottenere la specie enolonium.Questo è il passaggio più critico del protocollo. Se l'etere TMS-enolato viene aggiunto troppo velocemente, si formano prodotti di dimerizzazione. Aggiungere lentamente due equivalenti di una soluzione di allile trimetilsilano precedentemente preparata alla soluzione preparata di specie di enolonium a meno 78 gradi Celsius agitando.Dopo cinque minuti, rimuovere il bagno di raffreddamento e lasciare che la miscela di reazione raggiunga la temperatura ambiente. Una volta completata la reazione, aggiungere acqua alla miscela di reazione e trasferirla in un imbuto separatore. Quindi, estrarre tre volte con diclorometano, utilizzando da due a tre volte il volume di reazione per ogni estrazione.Quindi, lavare due volte gli strati organici combinati con salamoia utilizzando lo stesso volume di salamoia del volume di reazione combinato. Dopo aver trasferito gli strati organici combinati in un pallone, asciugare con solfato di sodio anidro per 30 minuti. Successivamente, rimuovere il solfato di sodio mediante filtrazione.Quindi, rimuovere il solvente su un evaporatore rotante a pressione ridotta a 40 gradi Celsius. Purificare il prodotto grezzo mediante cromatografia su colonna su gel di silice utilizzando esano e acetato di etile come eluente per fornire il corrispondente alfa allil chetone puro. Per la reazione del cloruro di benzildimetildecilammonio, aggiungere due equivalenti di una soluzione di cloruro precedentemente preparata goccia per goccia alla soluzione preparata di specie di enolonium a meno 78 gradi Celsius con agitazione.Dopo cinque minuti, rimuovere il bagno di raffreddamento e lasciare che la miscela di reazione raggiunga la temperatura ambiente. Per l'azedazione, aggiungere 2,5 equivalenti di azedo trimetilsilano puro goccia per goccia alla soluzione preparata di specie di enolonium a meno 78 gradi Celsius con agitazione. Dopo 15 minuti, riscaldare la miscela di reazione a meno 55 gradi Celsius e mescolare per due o tre ore fino a quando la reazione non è completa mediante TLC.Per la reazione azolica, aggiungere da quattro a cinque equivalenti di una soluzione azolica precedentemente preparata goccia a goccia alla soluzione preparata di specie di enolonium a meno 78 gradi Celsius con agitazione. Dopo 15 minuti, riscaldare la miscela di reazione a meno 55 gradi Celsius e mescolare per quattro-otto ore fino a quando la reazione non è completa mediante TLC. Per l'arilazione, aggiungere 1,6 equivalenti di una soluzione di substrato aromatico precedentemente preparata goccia per goccia alla soluzione di specie di enolonium preparate a meno 78 gradi Celsius con agitazione.Dopo aver completato l'aggiunta del substrato aromatico, aumentare la temperatura della miscela a meno 55 gradi Celsius e mescolare per 20 minuti fino a quando la reazione non è completa mediante TLC. Una gamma molto ampia di chetoni diversi può essere utilizzata con successo nella reazione di funzionalizzazione alfa per dare ai prodotti buone rese, come osservato per l'azidazione. L'ambito della reazione per l'introduzione di azoli nella posizione alfa dei chetoni include la maggior parte dei comuni eterocicli monociclici e biciclici contenenti azoto.L'ambito della procedura di allilazione comprende l'allil-crotil-e il prenil-trimetilsilano. La procedura di C-arillazione funziona sia per gli indoli che per i derivati benzenici ricchi di elettroni utilizzando solo da 1,5 a 1,6 equivalenti del substrato aromatico. Anche il tiofene, il furano e i pirroli sono buoni substrati, ma i prodotti sono isolati in rese leggermente inferiori e sono necessari cinque equivalenti di substrato aromatico.Una volta padroneggiati, entrambi i passaggi del protocollo possono essere eseguiti in meno di cinque ore per la maggior parte delle reazioni e durante la notte per l'accoppiamento azolico. Durante il tentativo di questa procedura, è importante ricordare di aggiungere lentamente l'enolato TMS quando si preparano specie di enolorium per evitare la dimerizzazione dell'enolato come reazione collaterale. Non dimenticare che lavorare con gli azidi può essere pericoloso e che è sempre necessario prendere precauzioni appropriate, come limitare la scala.Seguendo la procedura di allilazione, è possibile aggiungere il gruppo prenilico per creare un centro quaternario, cosa che non può essere eseguita con altri metodi. L'utilizzo della procedura di arilazione significa che non è necessario preoccuparsi di utilizzare un catalizzatore di metalli di transizione o un materiale di partenza aromatico alogenato. Basta usare un substrato aromatico.Dopo aver visto questo video, speriamo che l'enolato umpolung ti sia familiare e che sarai tentato di sviluppare nuove reazioni tue.

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