Applicazione dei lantanidi elementari nell'attivazione selettiva di C-F di triflurometilate Benzofulvenes fornire accesso ai vari Difluoroalkenes
July 28th, 2018
Questo protocollo descrive la preparazione dei lantanidi elementare sotto atmosfera inerte e loro applicazione in un processo di attivazione di C-F selettivo che coinvolge triflurometilate benzofulvenes.
Questo metodo può fornire nuove informazioni sulla chimica di riduzione dei metalli lantanidi nel campo della chimica organica, come dimostrato in questo caso nelle reazioni di attivazione C-F. Il vantaggio principale di questa tecnica, che può essere applicata a tutti i metalli lantanidi, è che fornisce metalli altamente reattivi per un'ampia gamma di reazioni organiche e organo-metalliche. Prima della procedura, sintetizzare il benzofulveto trifluorometilato e il nitroalchene desiderati.
Il giorno prima della reazione, distillare all'elenco due millilitri di tetraidrofurano anidro e conservarlo su setacci molecolari attivati. Inoltre, trasferisci in una scatola a guanti piena di azoto o argon una lima di metallo, una pinza, un foglio di alluminio, un contenitore di polipropilene poco profondo, una provetta da cinque millilitri essiccata in forno e due setti di gomma. Per iniziare, misurare 65 millimoli di benzofulvene trifluorometilato e metterlo in una provetta Schlenk da 50 millilitri essiccata in forno, dotata di una barra di agitazione magnetica essiccata in forno.
Chiudere il tubo Schlenk con un tappo a vite in plastica rivestito in PTFE. Fissare il tubo su un agitatore magnetico e collegare il braccio laterale a una linea Schlenk. Inizia a mescolare a circa 700-800 giri/min e apri il tubo per aspirare.
Asciugare il benzofulveto sotto vuoto per dieci minuti, quindi sfiatare il tubo con azoto o gas argon. Ripetere il processo di asciugatura altre due volte, per un totale di tre volte. Quindi, riempire il tubo con gas inerte e chiudere il rubinetto.
Trasferire il tubo nel vano portaoggetti riempito di gas inerte. Metti un foglio di alluminio sulla bilancia nel vano portaoggetti, al posto della carta per pesare. Foderare la piastra in polipropilene con un altro pezzo di foglio di alluminio per raccogliere la limatura di metallo.
Quindi, tieni saldamente il grosso pezzo di metallo disprosio con le pinze. Lima lo strato esterno inattivo del metallo, sopra la piastra rivestita di pellicola, facendo attenzione a evitare il contatto tra la lima e le pinze, per ridurre al minimo la contaminazione del metallo. Quindi, misurare 82 milligrammi di disprosio metallico appena limato.
Posizionare il metallo nella provetta di Schlenk e tappare la provetta con un setto di gomma. Successivamente, misurare 200 milligrammi di cloruro di alluminio anidro in una provetta e tappare la provetta con il secondo setto di gomma. Rimuovere la provetta di Schlenk e la provetta dalla scatola portaoggetti quando sono pronte per iniziare l'attivazione C-F.
Fissare il tubo di Schlenk su un agitatore magnetico e collegarlo alla linea Schlenk. Eseguire tre cicli di essiccazione della miscela sotto vuoto per dieci minuti e riempire nuovamente il tubo con gas inerte. Quindi, mettere il tubo Schlenk sotto un flusso di gas inerte a pressione positiva e iniziare a mescolare la miscela secca.
Bloccare la provetta di cloruro di alluminio nella cappa e collegare la provetta a un flusso positivo di gas inerte tramite un ago attraverso il setto. Quindi, aggiungere 10-12 milligrammi di iodio al tubo di Schlenk, sotto un flusso positivo di gas inerte. Quindi, spurgare una siringa di plastica asciutta da due millilitri, dotata di un ago ipodermico da 21 gauge e 120 millimetri, riempiendo la siringa con gas inerte ed espellendola tre volte.
Aspirare 1,5 millilitri di THF secco appena distillato nella siringa spurgata. Aggiungere 5 millilitri di THF al tubo di Schlenk, per ottenere una soluzione marrone scuro. Aggiungere il restante millilitro di THF goccia a goccia al cloruro di alluminio.
Se necessario, agitare delicatamente il tubo per sciogliere il cloruro di alluminio. Quindi, aspirare la soluzione di cloruro di alluminio ancora calda e sfumata di giallo nella siringa e aggiungerla alla miscela di reazione nel tubo di Schlenk. Continuare a mescolare la miscela di reazione fino a quando il benzofulvene non è stato completamente consumato, il che di solito richiede circa un'ora.
La miscela diventerà prima giallo-marrone e poi diventerà torbida, verde scuro. Nel frattempo, misurare in una provetta asciutta in forno 5 millimoli del nitroalchene desiderato. Sigillare la provetta con un tappo di gomma e iniziare ad asciugare il nitroalchene sotto vuoto tramite un ago attraverso il setto.
Dopo che la reazione è proseguita per un'ora, prelevare un campione della miscela con un capillare di dieci centimetri per la cromatografia su strato sottile. Eluire il campione con etere di petrolio e verificare la presenza di una macchia giallo brillante dal benzofulvene. Una volta consumato il benzofulvene, riempire il tubo di nitroalchene con gas inerte.
Quindi, aggiungere il nitroalchene secco al tubo di Schlenk, sotto un flusso positivo di gas inerte. La miscela di reazione diventerà giallo-verde. Continuare a mescolare la miscela fino a quando il nitroalchene non è stato consumato, il che di solito richiede circa un'ora.
Valutare il consumo di nitroalchene tramite TLC, con una miscela di etere di petrolio e acetato di etile da 95 a 5 in volume come eluente. Al termine della reazione, diluire la miscela di prodotti con 20 millilitri di etere etilico. Con il tubo di Schlenk aperto nella cappa aspirante, spegnere la miscela con cinque millilitri di una soluzione acquosa di una mole per litro di acido cloridrico.
Infine, estrarre il prodotto in etere etilico, essiccare l'estratto su un solfato di magnesio e purificare il prodotto con cromatografia su colonna di gel di silice. Il meccanismo di reazione proposto prevede l'attivazione della FC mediata dai lantanidi, la transmetallazione e l'aggiunta di nitroalcheni. La risonanza magnetica nucleare del fluoro del prodotto grezzo ha mostrato due serie di due doppietti attribuiti ai gruppi difluroalchene dei prodotti diastereomerici.
È stata osservata una piccola quantità di prodotto idrolizzato, a causa dell'eccesso del benzofulvenere iniziale. Si osserva una quantità significativa di prodotto idrolizzato se l'umidità è entrata nella miscela di reazione o se la reazione è stata spenta prima del completamento dell'aggiunta di nitroalchene. Il materiale di partenza può essere osservato se l'attivazione C-F non è andata a buon fine, il che può indicare un lantanide non sufficientemente reattivo.
I diastereoisomeri possono essere separati mediante eluizione lenta, su una lunga colonna di gel di silice. Utilizzando il disprosio, la reazione è proceduta bene, con un intervallo di due nitroalcheni. Mentre il benzofulvene 2-tienil-sostituito ha reagito con successo con il para-clorofenil nitroalchene.
Nessuna reazione si è verificata in condizioni simili se il benzofulvendolo è stato sostituito con il gruppo para-dimetilamminofenile ricco di elettroni. Dopo aver visto questo video, dovresti avere una buona comprensione di come gestire i metalli lantanidi reattivi in atmosfera inerte e di come utilizzare il forte potenziale di riduzione per procedure interessanti e sintetiche.
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Panoramica
Questo protocollo descrive la preparazione di lantanidi elementari in atmosfera inerte e la loro applicazione in un processo selettivo di attivazione C-F che coinvolge benzofulveni trifluorometilati. Questo metodo fornisce informazioni sulla chimica di riduzione dei metalli lantanidi nella chimica organica.
Componenti chiave dello studio
Area della scienza
- Chimica organica
- Chimica inorganica
- Meccanismi di reazione
Sfondo
- I lantanidi elementari sono metalli altamente reattivi.
- Possono essere utilizzati in una varietà di reazioni organiche e organo-metalliche.
- Le reazioni di attivazione C-F sono significative nella chimica organica sintetica.
- La preparazione richiede un'atmosfera inerte per mantenere la reattività del metallo.
Obiettivo dello studio
- Dimostrare la preparazione dei lantanidi elementari.
- Esplorare la loro applicazione nei processi di attivazione C-F.
- Fornire un protocollo che può essere applicato a tutti i metalli lantanidi.
Metodi utilizzati
- Sintetizzare benzofulvene trifluorometilati e nitroalchene.
- Distillare tetraidrofurano anidro e conservarlo su setacci molecolari attivati.
- Preparare l'attrezzatura in una scatola a guanti riempita di azoto o argon.
- Misurare e mescolare i reagenti in un tubo Schlenk essicato al forno.
Risultati principali
- La tecnica produce metalli lantanidi altamente reattivi.
- Facilita un'ampia gamma di reazioni organiche.
- Dimostra un'efficace attivazione C-F utilizzando metalli preparati.
- Fornisce un metodo riproducibile per future ricerche.
Conclusioni
- Questo protocollo migliora la comprensione della chimica di riduzione dei lantanidi.
- Aprirà nuove strade per ulteriori esplorazioni nella sintesi organica.
- Il metodo è adattabile per vari metalli lantanidi.
Domande frequenti
Executive Industry Relevance
Selective C-F activation using elemental lanthanides enables access to difluoroalkene scaffolds that are challenging to synthesize by other means, supporting the expansion of fluorinated chemical space in drug discovery. The protocol's reproducibility and adaptability across the lanthanide series provide a robust platform for early-stage medicinal chemistry and structure-activity relationship exploration. This capability strengthens predictive confidence in the generation of novel fluorinated motifs for lead identification and optimization.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Enables interrogation of fluorinated motif reactivity for mechanistic de-risking in medicinal chemistry.
- Supports functional validation of C-F activation as a synthetic handle for novel compound generation.
- Facilitates rapid triage of synthetic routes for accessing unique difluoroalkene derivatives.
Screening & Assay Development
- Provides reproducible access to structurally diverse difluoroalkenes for compound library expansion.
- Standardizes preparation of fluorinated building blocks for downstream biological screening.
- Enables scalable synthesis of analogs for SAR and hit-to-lead workflows.
Translational & Preclinical Research
- Expands the repertoire of fluorinated scaffolds for preclinical candidate evaluation when disease relevance is established.
- Supports continuity from synthetic discovery to preclinical validation of fluorinated leads.
- Reduces synthetic risk in advancing fluorinated motifs with translational potential.
Pipeline & Workflow Integration
This elemental lanthanide-mediated C-F activation protocol integrates at the interface of early discovery and lead identification, enabling medicinal chemists to access and evaluate new fluorinated scaffolds for downstream biological assessment.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing around fluorinated motif incorporation and reactivity.
- Screening: Delivers reproducible, high-purity difluoroalkenes for reliable compound evaluation.
- Analytics: Provides quantitative NMR and chromatographic outputs for condition comparison and product verification.
- Translational Research: Facilitates continuity in synthetic access to fluorinated candidates for preclinical studies when relevant.
- Enterprise Reuse: Establishes a reusable protocol for C-F activation across the lanthanide series and substrate classes.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence in accessing challenging fluorinated motifs for target validation.
- Operational Value: Delivers standardized, reproducible, and scalable synthetic workflows for fluorinated compound generation.
- Strategic Value: Enables more informed go/no-go decisions in fluorinated lead advancement and portfolio diversification.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization of fluorinated scaffolds for further development.
Implementation Considerations
- Requires expertise in air- and moisture-sensitive synthetic techniques and inert atmosphere handling.
- Demands access to glovebox, Schlenk line, and analytical infrastructure for NMR and chromatography.
- Necessitates cross-team standardization of synthetic and analytical protocols for reproducibility.
- Adaptation across different lanthanide metals and substrate classes may require optimization.
- Strict exclusion of moisture and oxygen is critical to maintain metal reactivity and product yield.
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