Valutazione dei cambiamenti legati agli pupili in Arousal mediato da Locus Coeruleus, suscitato dalla stimolazione trigeminale
26 novembre 2019
Per verificare se gli effetti trigeminisuli sulle prestazioni cognitive comportano l'attività del locus coeruleus, vengono presentati due protocolli che mirano a valutare le possibili correlazioni tra le prestazioni e i cambiamenti delle dimensioni delle pupille relative ai compiti indotti dalla masticazione. Questi protocolli possono essere applicati a condizioni in cui si sospetta il contributo di locus coeruleus.
Il locus coeruleus è una profonda struttura cerebrale che regola l'eccitazione comportamentale, l'attenzione e le prestazioni cognitive. La sua attività può essere registrata indirettamente misurando la dimensione dell'alunno. Questo approccio consente la verifica di dove gli stimoli che aumentano le prestazioni cognitive, come la stimolazione della gemina, modulano l'attività LC man mano che il diametro cambia nella dimensione della pupilla.
Prove sperimentali suggeriscono che le malattie neurodegenerative sono associate alla disfunzione locus coeruleus. L'approccio attuale spianerà la strada alla modulazione dell'input geminale al locus coeruleus a fini terapeutici. A dimostrare la procedura con Tommaso Banfi sarà Vincenzo De Cicco, medico professionista e odontologo.
Per eseguire l'esperimento, sono necessari un pezzo di gomma da masticare disponibile in commercio, indicato come un pellet morbido, e un pellet di gomma di silicio, indicato come pellet duro. Un puzzle tangram deve anche essere preparato per il compito aptico. Per il primo protocollo, fornire un documento che mostri tre matrici numeriche 10 per 10 al soggetto e chiedere al soggetto di scansionare in sequenza le linee della matrice mentre si utilizza una matita per spuntare tutti i numeri di destinazione indicati sopra ogni matrice entro 15 secondi per misurare le prestazioni cognitive di base del soggetto.
Quindi valutare manualmente l'indice di prestazioni, la velocità di scansione e il tasso di errore. Per misurare le dimensioni della pupilla di base, posizionare il soggetto a una distanza di lavoro ottimale di 56 millimetri da un pupillografo topografo corneale e acquisire singoli scatti separati della telecamera delle pupille sinistra e destra con un'illuminazione costante di 40 lux. Per valutare la dimensione della pupilla durante un compito aptico tangram, posiziona uno dei pezzi del puzzle nella mano del soggetto e chiedi al soggetto di riportare il pezzo al tangramma durante la registrazione delle dimensioni della pupilla del soggetto.
Per misurare le dimensioni della pupilla durante il compito aptico, acquisire le foto mentre il soggetto esegue la seconda delle due ripetizioni di attività all'inizio dell'esplorazione della superficie del puzzle. Valutazione delle dimensioni della pupilla sinistra e destra mediante acquisizione diretta dei valori visualizzati dal software in millimetri. Quindi sottrarre la dimensione della pupilla a riposo dalla dimensione della pupilla durante il compito tattile per calcolare la miriade legata alle attività e ottenere il valore medio sia per gli alunni di destra che di sinistra.
Successivamente, chiedi al soggetto di masticare un pellet morbido auto-somministrato, lasciando che il soggetto scelga spontaneamente sia il tasso di masticazione che il lato preferito che mastica la bocca. Dopo un minuto, fornire al soggetto un nuovo pellet morbido e chiedere al soggetto di cambiare il lato masticatorio per un altro minuto di masticazione. Subito dopo, terminare l'esercizio di masticazione, valutare le prestazioni del soggetto nel test delle matrici come dimostrato durante la misurazione della dimensione della pupilla sia a riposo che durante il compito aptico.
30 minuti dopo la fine dell'esercizio di masticazione, valutare le prestazioni del soggetto e le dimensioni della pupilla, sia a riposo che durante il compito aptico. Per il secondo protocollo, dotare il soggetto dell'eye tracker pupillometro indossabile dotato di una struttura in vetro stampato in 3D e regolare la posizione delle due telecamere a infrarossi montate sul telaio in modo che gli occhi del soggetto siano a fuoco con il campo visivo delle telecamere. Utilizzando un sensore di luce logaritmica calibrato montato sul telaio indossabile pupillometro per registrare continuamente e simultaneamente il livello di illuminazione ambientale, acquisire immagini delle pupille del soggetto a riposo a una frequenza di campionamento di 120 Hertz all'interno del software pupillometro indossabile per 20 secondi.
Per ottenere i dati sulle prestazioni cognitive di base, registrare le dimensioni degli alunni mentre la materia esegue il test Spinnler-Tognoni. Elevare manualmente le dimensioni della pupilla sinistra e destra a riposo e durante la prova Spinnler-Tognoni calcolando la media dei valori acquisiti per ogni alunno. Quindi calcola la miriade legata alle attività come dimostrato per ottenere i valori medi sia per gli alunni di sinistra che per gli alunni di destra.
Successivamente, chiedi al soggetto di masticare un pellet morbido auto-somministrato, lasciando che il soggetto scelga spontaneamente sia il tasso di masticazione che il lato masticatorio della bocca. Dopo un minuto, fornire al soggetto un nuovo pellet morbido e chiedere al soggetto di cambiare il lato masticatorio per un ulteriore minuto di masticazione. Immediatamente al termine dell'esercizio di masticazione, valutare la dimensione della pupilla a riposo sia nella prestazione che nella dimensione della pupilla durante la prova delle matrici.
30 minuti dopo la fine dell'esercizio di masticazione, valutare sia la dimensione della pupilla a riposo che sia la dimensione della pupilla delle prestazioni durante la prova delle matrici. In questo esempio rappresentativo, l'indice di prestazione è stato aumentato subito dopo aver masticato un pellet duro o morbido. Tuttavia, dopo 30 minuti, l'aumento delle prestazioni persistette solo per il pellet duro.
Due condizioni di controllo, come la mancanza di attività e l'esercizio di impugnata, hanno avuto un effetto negativo sulle prestazioni, con la tendenza a recuperare dopo 30 minuti. Cambiamenti qualitativamente simili sono stati osservati per la miriade legata alle attività nello stesso argomento visualizzato nel grafico precedente. Nella modalità di acquisizione continua dello strumento, i singoli campioni finali sono rappresentativi del valore medio finale poiché la pupilla raggiunge una dimensione stabile entro cinque secondi da quando la luce è spenta.
In singoli soggetti, è stata osservata una forte correlazione tra le prestazioni e la miriade legata al compito dopo aver masticato pellet duri e morbidi. Una correlazione è evidente anche quando le modifiche corrispondenti vengono normalizzate per i valori di base. Prove ancora più forti del coinvolgimento della LC negli effetti stimolanti della masticazione sulle prestazioni cognitive possono essere ottenute correlando i cambiamenti indotti dalla masticazione nell'indice di prestazione con il cambiamento della midriasi osservato durante l'esecuzione dello stesso test delle matrici.
Utilizzando la procedura, è molto importante controllare attentamente l'illuminazione ambientale in quanto la luce esterna può essere un fattore determinante per le dimensioni dell'alunno, confondendo i risultati. Questa procedura potrebbe trovare diverse applicazioni, ad esempio, stiamo attualmente studiando se la correzione di un'assimetria occlusione possa aumentare le prestazioni influenzando l'attività locus coeruleus.
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Panoramica
Questo studio indaga il ruolo dell'attività del locus coeruleus nelle prestazioni cognitive in relazione alla stimolazione trigeminale tramite masticazione. Utilizzando due protocolli sperimentali, la ricerca esamina le correlazioni tra le metriche di prestazione e le variazioni della dimensione della pupilla, che rappresentano una misura indiretta dell'attività del locus coeruleus.
Componenti Chiave dello Studio
Ambito Scientifico
- Neuroscienze
- Prestazione cognitiva
- Pupillometria
Sfondo
- Il locus coeruleus è coinvolto nella regolazione dell'arousal e delle funzioni cognitive.
- Le variazioni del diametro della pupilla riflettono l'attività neurofisiologica nel cervello.
- Il malfunzionamento del locus coeruleus è stato associato a malattie neurodegenerative.
- Questa ricerca potrebbe portare a nuovi interventi mirati all'attività del locus coeruleus.
Scopo dello studio
- Valutare in che modo la stimolazione trigeminale influisce sulle capacità cognitive attraverso il coinvolgimento del locus coeruleus.
- Correlare le prestazioni nei compiti con la dimensione della pupilla durante compiti cognitivi.
- Esplorare il potenziale terapeutico degli stimoli masticatori sulla funzione cognitiva.
Metodi Utilizzati
- Lo studio comprende due protocolli per la misurazione della dimensione della pupilla durante compiti cognitivi associati alla masticazione.
- Il modello biologico principale include soggetti che svolgono compiti cognitivi con e senza stimolazione trigeminale.
- Sono state registrate metriche quantitative come indici di prestazione e dimensione della pupilla.
- I compiti includevano esplorazione aptica e analisi di matrici per determinare le prestazioni cognitive di base.
- È stato confrontato l'effetto della masticazione di pellet duri e morbidi sulla cognizione.
Risultati principali
- Masticare pellet duri o morbidi ha influenzato positivamente la prestazione nel compito.
- Sono state identificate correlazioni più forti tra i cambiamenti della dimensione della pupilla e la prestazione cognitiva.
- È stata osservata midriasi correlata al compito, indicativa dell'attivazione del locus coeruleus durante i compiti.
- I miglioramenti della prestazione sono stati mantenuti solo dopo aver masticato il pellet duro per 30 minuti.
Conclusioni
- I risultati dimostrano che la stimolazione trigeminale tramite masticazione può potenziare le prestazioni cognitive e riflettere l'attività del locus coeruleus.
- Questo studio apre la strada a ulteriori indagini sulla masticazione come potenziatore cognitivo non invasivo.
- Le conoscenze acquisite potrebbero migliorare la nostra comprensione dei meccanismi neuronali che influenzano la cognizione e delle potenziali strategie terapeutiche.
Domande frequenti
Rilevanza Industriale del Progetto
Questo studio stabilisce un metodo non invasivo per valutare l'attivazione mediata dal locus coeruleus attraverso la stimolazione trigeminale, offrendo un collegamento meccanicistico tra input sensoriale e prestazione cognitiva. Correlando le variazioni pupillari con la prestazione nei compiti, fornisce un'indicazione quantificabile per la validazione degli obiettivi nelle strategie di neuromodulazione. L'approccio consente una riduzione precoce dei rischi associati alle ipotesi che collegano la stimolazione periferica ai pathway noradrenergici centrali coinvolti nei disturbi dell'attenzione e dell'arousal.
Applicazioni Strategiche nella Ricerca e Sviluppo in Biopharma
Scoperta Precoce e Validazione del Target
- Valore scientifico: Permette l'analisi dell'asse trigemino-locus coeruleus come via modulatoria dell'arousal e delle prestazioni cognitive.
- Valore operativo: Fornisce un indicatore basato sulla pupilometria dell'attività del locus coeruleus, riducendo la dipendenza da registrazioni neurali invasive.
- Valore predittivo: Correla la stimolazione trigeminale con la midriasi legata al compito e alle prestazioni, sostenendo la valutazione dell'engagement del target in un'ottica ipotetico-deduttiva.
Sviluppo di screening e saggi
- Valore scientifico: Standardizza la stimolazione trigeminale (paradigmi di masticazione) come stimolo riproducibile per analizzare le reti dell'arousal.
- Valore operativo: Definisce parametri quantitativi—indici di prestazione e midriasi correlata al compito—per valutare la prontezza del saggio e garantire coerenza tra laboratori.
- Scalabilità: Consente l'adattamento alla pupillometria indossabile per studi longitudinali o screening ad alta produttività.
Ricerca Translazionale e Preclinica
- Continuità Translazionale: Collega la stimolazione acuta del trigemino a effetti cognitivi sostenuti, fornendo indicazioni sulla durata dell'azione.
- Rilevanza per le Malattie: È in linea con la disfunzione del locus coeruleus nei modelli neurodegenerativi, sostenendo l'esplorazione di biomarcatori.
- Riduzione del Rischio Meccanicistico: Distingue gli effetti neuromodulatori specifici dall'attivazione motoria non specifica mediante controlli con presa manuale e riposo.
Integrazione di Pipeline e Flusso di Lavoro
Il metodo si inserisce nei flussi di lavoro della fase iniziale di scoperta, in cui l'interazione con la proteina bersaglio e la modulazione del percorso richiedono letture funzionali ancorate a condizioni fisiologiche prima dell'identificazione del composto capostipite.
- Biologia della Scoperta: Verifica se l'input trigeminale modula l'attività del locus coeruleus, come deducibile dalla dinamica della pupilla e dalle prestazioni cognitive.
- Screening: Stabilisce la stimolazione basata sulla masticazione come trigger standardizzato per i cambiamenti dello stato di vigilanza nei saggi cognitivi.
- Analisi: Fornisce metriche di correlazione tra le variazioni della dimensione della pupilla e gli indici di prestazione per quantificare l'intensità della neuromodulazione.
- Ricerca Translazionale: Permette di esplorare gli effetti prolungati (ad esempio, la persistenza del pellet duro a 30 min) per la modellizzazione della durata d'azione.
- Riutilizzo Aziendale: Propone la sfida trigeminale associata alla pupillometria come piattaforma riutilizzabile per l'analisi dei percorsi di vigilanza in studi chemogenetici o farmacologici.
Impatto Operativo ed Aziendale
- Valore scientifico: Riduzione del rischio meccanicistica riguardo al coinvolgimento del locus coeruleus negli effetti cognitivi mediati dal trigemino.
- Valore operativo: Paradigma standardizzato e riproducibile di stimolo-risposta con controlli interni (riposo, contrazione isometrica della mano).
- Valore strategico: Consente decisioni di tipo go/no-go sui bersagli neuromodulatori in base a uscite fisiologiche e comportamentali correlate.
- Impatto sul portafoglio: Favorisce la priorizzazione di interventi mirati alle reti di attivazione mediante marcatori quantificabili dell'engagement del bersaglio.
Considerazioni per l'Implementazione
- Richiede competenze specifiche in pupillometria, progettazione di compiti cognitivi e protocolli di stimolazione trigeminale.
- Dependenza da un'illuminazione controllata per evitare interferenze nelle misurazioni della dimensione della pupilla.
- Necessità di protocolli standardizzati per la masticazione (tipo di pellet, durata, alternanza del lato) per garantire la riproducibilità.
- Considerazioni sull'adattamento tra sistemi pupillometrici indossabili e stazionari nei diversi modelli sperimentali.
- Limitazione pratica: la variabilità della luce esterna deve essere rigorosamente controllata per evitare rumore di segnale nelle letture pupillometriche.
