Sviluppo di catalizzatori Enantiosesehedse utilizzando Chiral Metal-Organic Frameworks (MOF)
17 gennaio 2020
Qui, presentiamo un protocollo per la convalida attiva del sito dei catalizzatori quadro metallo-organici confrontando le reazioni stoichiometriche e catalitiche carbonili-ene per scoprire se una reazione avviene sulla superficie interna o esterna dei quadri metallo-organici.
La nostra idea per la convalida del sito di reazione del catalizzatore basato su MOF fornisce dati affidabili sul fatto che una reazione abbia luogo sulla superficie interna o esterna dei MOF. Questi metodi possono essere utilizzati per valutare i siti di reazione, che possono essere cruciali nella progettazione di catalizzatori basati su MOF. Studi di ricerca sullo sviluppo di catalizzatori basati su MOF possono utilizzare questi metodi per raggiungere una prospettiva oggettiva per la caratterizzazione del catalizzatore.
La dimostrazione visiva di questi metodi è essenziale in quanto le tecniche sono difficili da eseguire solo attraverso l'istruzione testuale. A dimostrare la procedura sarà Jeehwan Han, uno studente laureato del mio team di ricerca. Per la sintesi KUMOF-1 di piccole dimensioni, sciogliere 0,2 milligrammi di nitrato di rame(II),, 0,24 milligrammi di ligando di acido dicarbossilico in quattro millilitri di DEF in metanolo.
Limitare la cella di reazione con un tappo PTFE e posizionare la cella in un reattore a microonde a 65 gradi Celsius, 100 libbre per pollice quadrato e 50 Watt per 20 minuti. Alla fine della reazione, sbattere delicatamente con una piccola spatola per far galleggiare i cristalli cubici blu ottenuti e decantare i cristalli sulla carta da filtro. E lavare i cristalli tre volte con tre millilitri di DEF caldo per lavaggio seguito da tre lavaggi con tre millilitri di DCM anidro per lavaggio prima di trasferire i cristalli in DCM anidro fresco per la conservazione.
Per la sintesi KUMOF-1 di medie dimensioni, sciogliere 7,2 milligrammi di nitrato di rame in 1,5 millilitri di metanolo e nove milligrammi di ligando di acido dicarbossilico in 1,5 millilitri di DEF. Forare il nastro con un ago e posizionare il flaconcino da quattro millilitri in una fiala da 20 millilitri.
Aggiungere un millilitro di DMA nello spazio tra le fiale piccole e grandi. Limitare saldamente la fiala grande per un'incubazione 24 ore su 24 in un forno a 65 gradi Celsius. Il giorno successivo, sbattere delicatamente la soluzione di flaconcino da formula litri con una piccola spatola per far galleggiare i cristalli cubici blu risultanti e decantare i cristalli su un pezzo di carta da filtro.
Lavare tre cristalli tre volte con tre millilitri di DEF caldo fresco e metanolo come dimostrato prima di conservare i cristalli in tre millilitri di DCM fresco. Per la preparazione del cristallo zinco/KUMOF-1, aggiungere 680 microlitri di zinco dimetile a 180 milligrammi di sospensione di KUMOF-1 in due millilitri di DCM a meno 78 gradi Celsius. Agitare la miscela a questa temperatura a 180 rotazioni al minuto per tre ore.
Al termine dell'incubazione decantare il supernatante e lavare il prodotto risultante con tre millilitri di DCM freddo più volte per la completa rimozione di qualsiasi zinco dimetile non reatto. E seguire il protocollo di preparazione del cristallo KUMOF-1 come dimostrato per ottenere cristalli di zinco/KUMOF-1 di piccole, medie e grandi dimensioni. Per sintetizzare cristalli di titanio/KUMOF-1 aggiungere 59 microlitri di isopropossido di titanio a una sospensione di 24 milligrammi di KUMOF-1 in due millilitri di DCM.
Agitare la miscela per cinque ore a 180 rotazioni al minuto a temperatura ambiente. Al termine dell'incubazione, decantare il supernatante, lavare il prodotto risultante con tre millilitri di DCM freddo più volte per la completa rimozione di qualsiasi isopropossido di titanio residuo. E seguire il protocollo di preparazione del cristallo KUMOF-1 come dimostrato per ottenere cristalli di titanio / KUMOF-1 di piccole, medie e grandi dimensioni.
Per una reazione stechiometrica eterogena carbonil-ene per zinco/KUMOF-1, aggiungere la soluzione di substrato in 100 microlitri di DCM a una sospensione di 102 milligrammi di zinco/KUMOF-1 in due millilitri di DCM a meno 78 gradi Celsius. Posizionare la miscela di reazione in un bagno di raffreddamento criogenico per tre ore e mezza con agitazione. Al termine dell'incubazione, dissetare la reazione con tre millilitri di una soluzione acquosa di acido cloridrico 6 Normale e filtrare la miscela risultante attraverso un cuscinetto di silice diatomea.
Per una reazione carbonile-ene catalitica eterogenea da titanio/KUMOF-1, aggiungere la soluzione di substrato in 100 microlitri di DCM a una sospensione di 12 milligrammi di titanio/KUMOF-1, in due millilitri di DCM a zero gradi Celsius. Agitare la soluzione per 36 ore a questa temperatura a 180 rotazioni al minuto. Al termine dell'incubazione raccogliere il supernatante e lavare i cristalli risultanti tre volte con tre millilitri di DCM fresco per lavaggio.
La reazione enantioselettiva carbonil-ene usando il reagente di zinco è stechiometrica a causa della differenza nelle affinità di legame dei gruppi carbonilici alossilici al metallo. I risultati della reazione eterogena enantioselettiva carbonil-ene dei substrati da zinco/KUMOF-1 hanno mostrato che il substrato più piccolo poteva diffondersi all'interno del cristallo e convertirsi al prodotto in un'alta resa dimostrando che tutti i siti di reazione delle strutture organiche metalliche erano disponibili. La resa e l'eccesso enantiomerico diminuirono con l'aumentare delle dimensioni del substrato suggerendo che i substrati più grandi non potevano accedere ai siti di reazione all'interno del cristallo della struttura organica metallica.
Il substrato più grande non ha subito la reazione in questo sistema probabilmente perché il canale di reazione è stato bloccato dai corrispondenti prodotti di reazione. Se la dimensione del substrato è troppo grande, il sito di reazione superficiale effettua il primo contatto e blocca direttamente l'ingresso del canale, il che rende impossibile la penetrazione di altri substrati. Quando la dimensione del substrato è sufficientemente piccola rispetto alle dimensioni del vuoto, substrati aggiuntivi possono penetrare nel cristallo.
A differenza del sistema mediato dallo zinco, il sistema catalizzato in titanio fornisce maggiori informazioni sugli eventi che si verificano nei siti di reazione catalitica senza alcuna discriminazione per dimensione del substrato. In effetti, la maggior parte delle reazioni si verifica su o sotto la superficie e i prodotti sono stati immediatamente rimossi nella soluzione. Seguendo attentamente i passaggi delle procedure di reazione carbonil-ene come dimostrato, è importante per ottenere risultati sperimentali affidabili.
Le misurazioni della microscopia a due fotoni forniranno dati aggiuntivi per il sito di reazione effettivo di vari tipi di catalizzatore basato su MOF. Come procedura di verifica per il sito di reazione del catalizzatore MOF è necessaria. Il nostro metodo può essere utilizzato come mezzo per ricontrollare i risultati.
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Panoramica
Questo articolo presenta un protocollo per la validazione del sito attivo dei catalizzatori a struttura metallo-organica (MOF). Confrontando le reazioni carbossile-ene stochiometriche e catalitiche, i ricercatori possono determinare se le reazioni avvengono sulle superfici interne o esterne dei MOF.
Componenti chiave dello studio
Area della scienza
- Catalisi
- Strutture metallo-organiche
- Validazione del sito di reazione
Sfondo
- Le strutture metallo-organiche (MOF) sono materiali promettenti per la catalisi.
- Comprendere i siti di reazione è cruciale per un efficace design del catalizzatore.
- La validazione del sito attivo può migliorare la caratterizzazione dei catalizzatori basati su MOF.
- Le dimostrazioni visive aiutano a comprendere procedure complesse.
Obiettivo dello studio
- Validare i siti di reazione dei catalizzatori basati su MOF.
- Fornire dati affidabili sulla localizzazione delle reazioni all'interno dei MOF.
- Supportare la progettazione di catalizzatori MOF più efficienti.
Metodi utilizzati
- Confronto tra reazioni carbossile-ene stochiometriche e catalitiche.
- Valutazione dei siti di reazione sui MOF.
- Dimostrazione visiva del protocollo da parte di uno studente di dottorato.
- Sintesi di KUMOF-1 di piccole dimensioni per la validazione sperimentale.
Risultati principali
- I metodi forniscono informazioni sui siti attivi dei MOF.
- I risultati indicano se le reazioni avvengono su superfici interne o esterne.
- Le dimostrazioni visive migliorano la comprensione delle tecniche.
- I dati supportano la caratterizzazione dei catalizzatori basati su MOF.
Conclusioni
- La validazione del sito attivo è essenziale per lo sviluppo di catalizzatori MOF.
- Dati affidabili possono informare le future strategie di design dei catalizzatori.
- Gli aiuti visivi sono cruciali per l'esecuzione di protocolli sperimentali complessi.
Domande frequenti
Executive Industry Relevance
Validating reaction sites in metal-organic framework (MOF) catalysts is critical for enantioselective catalysis in pharmaceutical synthesis, where substrate access to chiral environments directly impacts yield and stereoselectivity. This method enables mechanistic de-risking by distinguishing between surface and pore-mediated reaction pathways, informing catalyst design for target validation and lead identification. By establishing whether the entire MOF crystal or only the surface participates in the reaction, R&D teams gain predictive confidence in catalytic performance across substrate sizes, supporting early discovery decisions.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Interrogates therapeutic hypotheses by clarifying whether chiral induction occurs within MOF pores or on external surfaces, directly linking catalyst structure to enantioselective outcomes.
- Operational Value: Enables biological de-risking through substrate size discrimination assays that validate homogeneity of chiral environments at reaction sites.
- Predictive Value: Supports portfolio triage by identifying MOF catalysts where internal pore accessibility correlates with high yield and enantiomeric excess for small substrates.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Prepares validated biological systems by confirming reaction site location, ensuring assay readiness for downstream carbonyl-ene reaction screening.
- Operational Value: Addresses assay standardization through reproducible protocols comparing stoichiometric (Zn-mediated) and catalytic (Ti-mediated) systems under defined media conditions.
- Scalability: Highlights platform reuse by enabling particle size-controlled synthesis of KUMOF-1 crystals for consistent chiral environment evaluation.
Translational & Preclinical Research
- Translational Continuity: Connects discovery through preclinical validation by demonstrating that interior pore participation exerts chiral control in stoichiometric reactions, a key consideration for disease-relevant systems.
- Risk-Adjusted Advancement: Focuses on mechanistic de-risking when surface-only reactivity limits substrate penetration, guiding go/no-go decisions based on substrate-catalyst size matching.
Pipeline & Workflow Integration
The method positions itself within the discovery continuum from target validation to lead identification, where understanding reaction site accessibility informs the design of heterogeneous enantioselective catalysts for preclinical evaluation.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing by revealing whether reaction occurs on the catalyst surface or within pores, clarifying structure-function relationships in MOF-based systems.
- Screening: Describes assay readiness through quantitative comparison of reaction rates across substrate sizes in Zn-mediated and Ti-catalyzed carbonyl-ene reactions.
- Analytics: Highlights measurements of yield and enantiomeric excess as quantitative outputs that enable teams to correlate substrate size with reaction site accessibility.
- Translational Research: Connects to preclinical continuity by showing that interior pore participation is critical for chiral control, relevant for biomarker-aligned catalytic pathways.
- Enterprise Reuse: Frames the method as a reusable capability for validating reaction sites across MOF chemistries, reducing redundant characterization efforts.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Predictive confidence in target validation through mechanistic insight into chiral environment homogeneity and substrate diffusion limits.
- Operational Value: Standardization and reproducibility via defined synthesis and washing protocols for KUMOF-1 crystals across small, medium, and large sizes.
- Strategic Value: Better go/no-go decisions by identifying catalysts where pore accessibility enables high yield and enantioselectivity, reducing late-stage biological risk.
- Portfolio Impact: Risk-adjusted prioritization based on whether reaction site validation confirms internal pore participation for chiral induction.
Implementation Considerations
- Required scientific expertise in MOF synthesis, chiral ligand coordination, and air-sensitive techniques for Zn/Ti metalation under cryogenic conditions.
- Instrumentation and analytical infrastructure needs include microwave reactors, cryogenic baths, filtration setups, and chiral HPLC or polarimetry for enantiomeric excess measurement.
- Cross-team standardization requirements involve harmonizing particle size control, solvent washing sequences, and reaction quenching procedures between medicinal chemistry and catalysis groups.
- Adaptation considerations across model systems include evaluating whether the carbonyl-ene reaction protocol translates to other enantioselective transformations relevant to pharmaceutical intermediates.
- Practical limitations supported by source material: substrate size exceeding pore dimensions blocks reaction channels, preventing internal access and limiting utility for bulky substrates in stoichiometric systems.
