Sintesi efficiente dei Benzeni polifunzionalizzati nell'acqua attraverso la Benzannulation di composti insaturi e alchine
16 dicembre 2019
Viene segnalata una benzangolazione senza metalli promossa dal persulfatto di composti e alchini insaturi nell'acqua verso la sintesi di benzene polifunzionalisti senza precedenti.
Questa è una configurazione sperimentale molto semplice in linea con i requisiti di chimica organica per ottenere una gamma di benzene polifunzionalizzati praticabili. Il principale vantaggio di questa tecnica è l'uso dell'acqua come solvente che consente il facile isolamento della miscela grezza e contribuisce alla pratica sostenibile della chimica organica. A dimostrare la procedura sarà la dott.ssa Gabriela Souza, ricercatrice associata del mio laboratorio.
Per iniziare, aggiungere due millilitri di acqua distillata a una provetta da 15 millilitri contenente una barra di agitazione. In sequenza, aggiungere 220 microlitri di acetilene fenolo, 96,8 microlitri di 2-cicloeso-1-one e 1,5 millilitri di persolfuro di ammonio molare preparato al momento 1,3. Limitare il tubo utilizzando un setto di gomma e inserire un ago in esso per evitare un eventuale accumulo di pressione durante il riscaldamento.
Posizionare il tubo in un blocco riscaldante in alluminio su una piastra calda e riscaldarlo a 85 gradi Celsius sotto agitazione vigorosa a 1.150 giri/min per otto ore. Per consentire l'avanzamento della reazione, prendere un'aliquota di 50 microlitri del mezzo di reazione e trasferirla in una fiala conica da 1,5 millilitri. Aggiungere 50 microlitri di acetato di etile al flaconcino e scuoterlo.
Quindi raccogliere lo strato superiore organico con un tubo capillare e applicarlo su una piastra di vetro rivestita in silice TLC. Immergere la piastra in una soluzione di 92:8 esani acetato di etile da analizzare. Raffreddare la miscela di reazione a temperatura ambiente e aggiungere un millilitro di acetato di etile alla provetta.
Mescolare la sospensione per circa un minuto e quindi centrifugare la sospensione a 2.336 volte g a temperatura ambiente per un minuto. Rimuovere lo strato superiore organico utilizzando una pipetta Pasteur e trasferirlo in un pallone inferiore rotondo. Ripetere l'aggiunta di acetato di etile alla centrifugazione e la rimozione dello strato superiore due volte in più.
Concentrare lo strato superiore a pressione ridotta utilizzando un evaporatore rotante per ottenere un olio grezzo. Aggiungere 55 millilitri di una miscela di esaani e acetato di etile al rapporto di 92:8 in un bicchiere contenente 7,5 grammi di biossido di silicio. Mescolare il pallone per ottenere un liquame omogeneo.
Trasferire il liquame in una colonna con diametro interno di 40 millimetri per imballare la colonna. Sciogliere il petrolio greggio in una quantità minima di acetato di etile e quindi trasferire questa soluzione nella colonna. Raccogliere l'effluente della colonna in provette.
Eseguire TLC e ottenere il prodotto puro desiderato in base al risultato TLC che mostra un solo composto migratore. Concentrare la soluzione desiderata a pressione ridotta su un evaporatore rotante e rimuovere i volatili finali sotto vuoto elevato per almeno un'ora. Analizzare il campione del prodotto purificato per protone e carbonio-13 NMR utilizzando cloroformio deuterato.
In questo protocollo, il benzene polistituted è stato isolato come olio incolore. La struttura e la purezza sono state valutate negli spettri nmr protone e carbonio-13. Picchi per i protoni aromatici sull'anello centrale del benzene a 8,37 e 7,72 PPM sono stati utilizzati come segnali diagnostici per la formazione del prodotto.
È molto importante controllare attentamente la temperatura del mezzo di reazione e garantire una corretta agitazione della sospensione durante la reazione. Questa procedura può essere utilizzata in qualsiasi altra trasformazione eseguita in acqua. Mantenere la fase di soluzione è un modo efficiente per ottenere una miscela grezza dal mezzo di reazione.
Questa procedura offre un modo semplice ed efficiente per studiare l'acqua come mezzo di reazione e incoraggiare la progettazione di trasformazioni più sostenibili. Per la sicurezza operativa, dopo aver tappato il tubo con un setto di gomma, assicurarsi di inserire un ago prima di andare al riscaldamento. Evita qualsiasi accumulo di pressione durante la reazione.
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Panoramica
Questo articolo riporta un metodo di benzannulazione senza metalli che utilizza il persolfato per sintetizzare benzeni polifunzionalizzati da composti α,β-insaturi e alchini in acqua. La tecnica enfatizza la sostenibilità utilizzando l'acqua come solvente, facilitando l'isolamento del prodotto.
Componenti chiave dello studio
Area della scienza
- Chimica Organica
- Pratiche Sostenibili
- Metodologie Sintetiche
Contesto
- I benzeni polifunzionalizzati sono importanti in varie applicazioni chimiche.
- I metodi tradizionali spesso coinvolgono solventi e reagenti pericolosi.
- L'utilizzo dell'acqua come solvente migliora la sostenibilità dei processi chimici.
- Il persolfato è un ossidante utile nella sintesi organica.
Obiettivo dello studio
- Sviluppare un metodo senza metalli per sintetizzare benzeni polifunzionalizzati.
- Dimostrare l'uso dell'acqua come solvente nelle reazioni organiche.
- Fornire una semplice configurazione sperimentale per i ricercatori.
Metodi utilizzati
- Preparazione di una miscela di reazione in un tubo di prova.
- Utilizzo di acqua distillata come solvente.
- Aggiunta di fenolo acetilene e 2-cicloesene-1-one.
- Incorporazione di persolfato di ammonio per promuovere la reazione.
Risultati principali
- Sintesi di successo di benzeni polifunzionalizzati.
- Dimostrazione dell'efficienza della reazione in acqua.
- L'isolamento delle miscele grezze è stato semplice.
- La tecnica si allinea con le pratiche di chimica organica sostenibile.
Conclusioni
- Il metodo fornisce un'alternativa praticabile per la sintesi di composti organici complessi.
- L'utilizzo dell'acqua come solvente contribuisce a una chimica più verde.
- Questo approccio può essere adattato per varie applicazioni di sintesi organica.
Domande frequenti
Executive Industry Relevance
This sustainable benzannulation method enables the synthesis of polyfunctionalized benzenes in water using a metal-free persulfate system, offering a greener alternative for constructing complex aromatic scaffolds. By eliminating hazardous solvents and metal catalysts, the approach supports early-stage medicinal chemistry efforts focused on reducing environmental impact and improving process safety. The protocol’s operational simplicity and straightforward purification via silica plug enhance its utility for rapid exploration of benzene-based pharmacophores in discovery settings.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Enables rapid generation of diverse benzene scaffolds for probing structure-activity relationships in hit identification campaigns.
- Operational Value: Uses water as a benign solvent, simplifying workflow integration and reducing solvent-related safety and waste concerns.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Produces well-defined, polysubstituted benzene products amenable to further functionalization for library synthesis.
- Operational Value: Facilitates easy product isolation and purification, supporting scalable preparation of screening-ready compounds.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Provides access to complex benzene derivatives that may serve as intermediates in preclinical candidate synthesis.
- Operational Value: Avoids chromatography-intensive steps, enabling efficient progression from hit to lead optimization stages.
Pipeline & Workflow Integration
The method fits within early discovery workflows where sustainable synthesis of aromatic cores is prioritized, particularly in lead generation and scaffold diversification efforts.
- Discovery Biology: Supports hypothesis-driven synthesis of benzene-based molecules to explore target engagement and functional modulation.
- Screening: Enables production of compound libraries with consistent purity and solubility profiles for biochemical or cellular assays.
- Analytics: Delivers isolable products suitable for NMR and LC-MS characterization, ensuring reliable data for decision-making.
- Translational Research: Offers a continuous path from initial hit synthesis to preclinical candidate development through scalable, reproducible steps.
- Enterprise Reuse: Establishes a reusable, metal-free aqueous platform for benzannulation that can be applied across multiple projects targeting aromatic-rich chemotypes.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases structural diversity accessible through sustainable synthesis, enhancing predictive confidence in early SAR exploration.
- Operational Value: Reduces reliance on organic solvents and hazardous reagents, lowering operational complexity and waste treatment burden.
- Strategic Value: Aligns with green chemistry initiatives, improving institutional sustainability metrics and regulatory preparedness.
- Portfolio Impact: Enables faster, safer iteration on benzene-containing scaffolds, supporting risk-adjusted investment in medicinal chemistry programs.
Implementation Considerations
- Requires expertise in organic synthesis and handling of oxidants like ammonium persulfate.
- Needs standard laboratory equipment including heating blocks, centrifuges, and rotary evaporators.
- Demands consistent stirring and temperature control to ensure reproducibility across batches.
- Adaptation to other alkyne or alkene substrates may require optimization due to current scope limitations.
- Product stability and solubility should be evaluated early when integrating into downstream biological testing.
