Name: In vivo Tomografia ad emissione di positroni per rivelare i modelli di attività indotti dalla stimolazione cerebrale profonda nei ratti (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-03-23T12:45:00.000+00:00
Duration: 9 min 36 s
Description: Scopri la tomografia ad emissione di positroni in vivo per valutare la neuromodulazione metabolica indotta dalla stimolazione cerebrale profonda nei ratti. Questo metodo permette di visualizzare le dinamiche cerebrali e ottimizzare i protocolli di stimolazione.

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Ringraziamo le Prof. Christine Winter, Julia Klein, Alexandra de Francisco e Yolanda Sierra per il loro prezioso supporto nell'ottimizzazione della metodologia qui descritta. MLS è stato sostenuto dal Ministerio de Ciencia e Innovación, Instituto de Salud Carlos III (numero di progetto PI17/01766 e numero di sovvenzione BA21/0030) cofinanziato dal Fondo europeo di sviluppo regionale (FESR), "Un modo per fare l'Europa"; CIBERSAM (progetto numero CB07/09/0031); Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas (numero di progetto 2017/085); Fundación Mapfre; e Fundación Alicia Koplowitz.  MCV è stato sostenuto dalla Fundación Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno come borsista di questa istituzione e dal Programma congiunto dell'UE - Ricerca sulle malattie neurodegenerative (JPND). Il DRM è stato sostenuto dalla Consejería de Educación e Investigación, Comunidad de Madrid, cofinanziato dal Fondo sociale europeo "Investing in your future" (numero di sovvenzione PEJD-2018-PRE/BMD-7899). NLR è stato sostenuto dall'Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón, "Programa Intramural de Impulso a la I+D+I 2019". Il lavoro di MD è stato sostenuto dal Ministerio de Ciencia e Innovación (MCIN) e dall'Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) (PT20/00044). Il CNIC è sostenuto dall'Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), dal Ministerio de Ciencia e Innovación (MCIN) e dalla Fondazione Pro CNIC, ed è un Centro di Eccellenza Severo Ochoa (SEV-2015-0505).

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<li>Klein, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+novel+approach+to+investigate+neuronal+network+activity+patterns+affected+by+deep+brain+stimulation+in+rats%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Psychiatric+Research%22%5BJournal%5D)">A novel approach to investigate neuronal network activity patterns affected by deep brain stimulation in rats.</a> Journal of Psychiatric Research. 45 (7), 927-930 (2011).</li>
<li>Soto-Montenegro, M. L., Pascau, J., Desco, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Response+to+deep+brain+stimulation+in+the+lateral+hypothalamic+area+in+a+rat+model+of+obesity%3A+In+vivo+assessment+of+brain+glucose+metabolism%5BTitle%5D)+AND+%22Molecular+Imaging+and+Biology%22%5BJournal%5D)">Response to deep brain stimulation in the lateral hypothalamic area in a rat model of obesity: In vivo assessment of brain glucose metabolism.</a> Molecular Imaging and Biology. , 830-837 (2014).</li>
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Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse in relazione a questo articolo.

Dati i progressi nella comprensione della funzione cerebrale e delle reti neurali coinvolte nella fisiopatologia dei disturbi neuropsichiatrici, sempre più ricerche stanno riconoscendo il potenziale della DBS in una vasta gamma di patologie neurologiche2. Tuttavia, il meccanismo d'azione di questa terapia rimane poco chiaro. Diverse teorie hanno tentato di spiegare gli effetti ottenuti in specifiche circostanze patologiche e di stimolazione, ma l'eterogeneità degli studi proposti rende molto diffi...

Il termine neurostimolazione comprende una serie di tecniche diverse volte a stimolare il sistema nervoso con un obiettivo terapeutico1. Tra questi, la stimolazione cerebrale profonda (DBS) si distingue come una delle strategie di neurostimolazione più diffuse nella pratica clinica. La DBS consiste nella stimolazione dei nuclei cerebrali profondi con impulsi elettrici erogati da un neurostimolatore, impiantati direttamente nel corpo del paziente, attraverso elettrodi posti nel bersaglio cerebrale per essere modulati mediante chirurgia stereotassica. Il numero di articoli che valutano la fattibilità dell'applicazione della DBS in diversi disturbi neurologici e psichiatrici è in continua crescita2, sebbene solo alcuni di essi siano stati approvati dalla Food and Drug Association (FDA) (cioè tremore essenziale, morbo di Parkinson, distonia, disturbo ossessivo-compulsivo ed epilessia refrattaria dal punto di vista medico)3 . Inoltre, un gran numero di bersagli cerebrali e protocolli di stimolazione sono in fase di ricerca per il trattamento DBS di molte più patologie di quelle ufficialmente approvate, ma nessuna di esse è considerata definitiva. Queste incongruenze nella ricerca sulla DBS e nelle procedure cliniche possono in parte essere dovute alla mancanza di una piena comprensione del suo meccanismo d'azione4. Pertanto, sono stati fatti enormi sforzi per decifrare gli effetti in vivo della DBS sulla dinamica cerebrale, poiché ogni progresso, per quanto piccolo, aiuterà a perfezionare i protocolli DBS per un maggiore successo terapeutico.
In questo contesto, le tecniche di imaging molecolare aprono una finestra diretta per osservare in vivo gli effetti neuromodulatori della DBS. Questi approcci offrono l'opportunità non solo di determinare l'impatto della DBS mentre viene applicata, ma anche di svelare la natura delle sue conseguenze, prevenire effetti collaterali indesiderati e miglioramenti clinici e persino adattare i parametri di stimolazione alle esigenze del paziente5. Tra questi metodi, la tomografia ad emissione di positroni (PET) che utilizza 2-deossi-2-[18F]fluoro-D-glucosio (FDG) è di particolare interesse perché fornisce informazioni specifiche e in tempo reale sullo stato di attivazione di diverse regioni cerebrali6. In particolare, l'imaging FDG-PET fornisce una valutazione indiretta dell'attivazione neurale basata sul principio fisiologico dell'accoppiamento metabolico tra neuroni e cellule gliali6. In questo senso, diversi studi clinici hanno riportato modelli di attività cerebrale modulati da DBS utilizzando FDG-PET (vedi3 per la revisione). Tuttavia, gli studi clinici presentano facilmente diversi inconvenienti quando si concentrano sui pazienti, come l'eterogeneità o le difficoltà di reclutamento, che limitano fortemente il loro potenziale di ricerca6. Questo contesto porta i ricercatori a utilizzare modelli animali di condizioni umane per valutare approcci biomedici prima della loro traduzione clinica o, se già applicati nella pratica clinica, per spiegare l'origine fisiologica dei benefici terapeutici o degli effetti collaterali. Pertanto, nonostante le grandi distanze tra la patologia umana e la condizione modellata negli animali da laboratorio, questi approcci preclinici sono essenziali per una transizione sicura ed efficace nella pratica clinica.
Questo manoscritto descrive un protocollo DBS sperimentale per modelli murini, combinato con uno studio longitudinale FDG-PET, al fine di valutare le conseguenze acute della DBS sul metabolismo cerebrale. I risultati ottenuti con questo protocollo possono aiutare a svelare gli intricati schemi modulatori indotti sull'attività cerebrale dalla DBS. Pertanto, viene fornita un'adeguata strategia sperimentale per esaminare in vivo le conseguenze della stimolazione, consentendo ai medici di anticipare gli effetti terapeutici in circostanze specifiche e quindi adattare i parametri di stimolazione alle esigenze del paziente.

<table><tbody><tr><td>Scanner 7-Tesla Biospec 70/20</td><td>Bruker, Germania</td><td>SN0021</td><td>Scanner MRI per l'imaging di piccoli animali</td></tr><tr><td>Betadine</td><td>Meda Pharma S.L., Spagna</td><td>644625.6</td><td>Soluzione di iodio (iodopovidone)</td></tr><tr><td>Beurer IL 11</td><td>Beurer</td><td>SN87318</td><td>Luce infrarossa</td></tr><tr><td>Cavo bipolare 50 cm con 50 cm di copertura della rete fino a 100 cm</td><td>Plastica Uno, USA</td><td>305-305 (CM)</td><td></td></tr><tr><td>Cavo bipolare TT2&nbsp; 50 cm fino a 100 cm</td><td>Plastics One, USA</td><td>305-340/2</td><td>Cavo bipolare TT2&nbsp; 50 cm fino a 100 cm</td></tr><tr><td>Buprex</td><td>Schering-Plough, S.A</td><td>961425</td><td>Buprenorfina (analgesico)</td></tr><tr><td>Ceftriaxona Reig Jofr&eacute; 1g IM</td><td>Laboratorio Reig Jofr&eacute; S.A., Spagna</td><td>624239.1</td><td>Ceftriaxone (antibiotic)</td></tr><tr><td>Commutatore</td><td>Plastics One, USA</td><td>SL2+2C</td><td>Commutatore a 4 canali per DBS</td></tr><tr><td>Elettrodi bipolari concentrici in platino-iridio</td><td>Plastics One, USA</td><td>MS303/8-AIU/Spc</td><td>Elettrodi per DBS</td></tr><tr><td>Driller</td><td>Bosh</td><td>T58704</td><td>Driller</td></tr><tr><td>FDG</td><td>Curium Pharma Spain S.A., Spagna</td><td>-----</td><td>2-[18F]fluoro-2-deossi-D-glucosio (radiotracciante PET)</td></tr><tr><td>Termoforo</td><td>DAGA, Spagna</td><td>23115</td><td>Termoforo</td></tr><tr><td>Ketolar</td><td>Pfizer S.L., Spagna</td><td>776211.9</td><td>Ketamina (farmaco anestetico)</td></tr><tr><td>Lipolistico 2 mg/g</td><td>Bausch & Lomb S.A, Spagna</td><td>65277</td><td>Gel lubrificante oftalmico</td></tr><tr><td>MatLab R2021a</td><td>The MathWorks, Inc</td><td></td><td>Software di supporto per SPM12</td></tr><tr><td>MRIcro</td><td>McCausland Center for Brain Imaging,&nbsp; Università della Carolina del Sud, USA</td><td>v2.1.58-0</td><td>Software per la pre-elaborazione e l'analisi delle immagini</td></tr><tr><td>Multimodality Workstation (MMWKS)</td><td>BiiG, Spagna</td><td></td><td>Software per l'elaborazione e l'analisi delle immagini</td></tr><tr><td>Omicrom VISION VET</td><td>RGB Medical Devices, Spagna</td><td>731100 ReV B</td><td>Monitor cardiorespiratorio per piccole immagini</td></tr><tr><td>Prevex Cotton fioc</td><td>Prevex, Finlandia</td><td>-----</td><td>Cotton fioc</td></tr><tr><td>Sevorane</td><td>AbbVie Spagna, S.L.U, Spagna</td><td>673186.4</td><td>Sevoflurano (anestesia inalatoria)</td></tr><tr><td>Viti piccole</td><td>Max Witte GmbH</td><td>1,2 x 2 DIN 84 A2</td><td>Viti piccole</td></tr><tr><td>Strumento stereotassico con telaio a U standard per ratto, 18 gradi; Ear Bar</td><td>Harvard Apparatus, USA</td><td>75-1801</td><td>Telaio stereotassico a due bracci per</td></tr><tr><td>ratto Mappatura parametrica statistica (SPM12)</td><td>The Wellcome Center for Human Neuroimaging, UCL Queen Square Institute of Neurology, Regno Unito</td><td>SPM12</td><td>Software per l'analisi dell'imaging voxel-wise</td></tr><tr><td>STG1004</td><td>Multi Channel Systems GmbH, Germania</td><td>STG1004</td><td>Stimolatore isolato</td></tr><tr><td>Scanner</td> <td>PET/CT SuperArgusSedecal, Spagna</td><td>S0026403</td><td>Scanner NanoPET/CT per l'imaging di piccoli animali</td></tr><tr><td>Filo di sutura con ago, 1/&ordm;</td><td>Lorca Mar&iacute; n S.A., Spagna</td><td>55325</td><td>Sutura intrecciata in seta naturale non assorbibile 1/0, con ago triangolare</td></tr><tr><td>Technovit 4004 (polvere e liquido)</td><td>Tecnica Kulzer, Germania</td><td>64708471; 64708474</td><td>Cemento dentale acrilico per rubinetto per craniotomia Ratti</td></tr><tr><td>Wistar (Rattus norvergicus)</td><td>Charles River, Spagna</td><td>struttura per animali</td><td>Modello animale utilizzato</td></tr><tr><td>Xylagesic</td><td>Laboratorios Karizoo, A.A, Spagna</td><td>572599-4</td><td>Xilazina (farmaco anestetico)</td></tr><tr><td></td><td>Normon S.A., Spagna</td><td>602910</td><td>Mepivacaina in gel per uso topico</td></tr></tbody></table>

in vivo tomografia ad emissione di positroni per rivelare i modelli di attività indotti dalla stimolazione cerebrale profonda nei ratti

In vivo Positron Emission Tomography to Reveal Activity Patterns Induced by Deep Brain Stimulation in Rats

La stimolazione cerebrale profonda (DBS) è una tecnica neurochirurgica invasiva basata sull'applicazione di impulsi elettrici alle strutture cerebrali coinvolte nella fisiopatologia del paziente. Nonostante la lunga storia della DBS, il suo meccanismo d'azione e i protocolli appropriati rimangono poco chiari, evidenziando la necessità di ricerche volte a risolvere questi enigmi. In questo senso, valutare gli effetti in vivo della DBS utilizzando tecniche di imaging funzionale rappresenta una potente strategia per determinare l'impatto della stimolazione sulla dinamica cerebrale. Qui viene descritto un protocollo sperimentale per modelli preclinici (ratti Wistar), combinato con uno studio longitudinale [18F]-fluorodesossiclucosa tomografia ad emissione di positroni (FDG-PET), per valutare le conseguenze acute della DBS sul metabolismo cerebrale. In primo luogo, gli animali sono stati sottoposti a chirurgia stereotassica per l'impianto bilaterale di elettrodi nella corteccia prefrontale. È stata acquisita una tomografia computerizzata post-chirurgica (TC) di ciascun animale per verificare il posizionamento degli elettrodi. Dopo una settimana di recupero, è stato acquisito un primo FDG-PET statico di ciascun animale operato senza stimolazione (D1) e due giorni dopo (D2), un secondo FDG-PET è stato acquisito mentre gli animali venivano stimolati. Per questo, gli elettrodi sono stati collegati a uno stimolatore isolato dopo aver somministrato FDG agli animali. Pertanto, gli animali sono stati stimolati durante il periodo di assorbimento di FDG (45 min), registrando gli effetti acuti della DBS sul metabolismo cerebrale. Data la natura esplorativa di questo studio, le immagini FDG-PET sono state analizzate con un approccio voxel-wise basato su un T-test accoppiato tra studi D1 e D2. Nel complesso, la combinazione di DBS e studi di imaging consente di descrivere le conseguenze della neuromodulazione sulle reti neurali, contribuendo in definitiva a svelare gli enigmi che circondano la DBS.

Gli animali sono stati sacrificati usando CO2 alla fine dello studio o quando il benessere dell'animale è stato compromesso. Un esempio di uno studio PET/CT completo da un animale operato è mostrato nella Figura 3. Pertanto, l'elettrodo inserito nel cervello del ratto può essere chiaramente osservato nell'immagine TC mostrata in Figura 3A. Questa modalità di imaging fornisce buone informazioni anatomiche e facilita la registrazione delle immagini FDG-...

Descriviamo un metodo sperimentale preclinico per valutare la neuromodulazione metabolica indotta dalla stimolazione cerebrale profonda acuta con FDG-PET in vivo . Questo manoscritto comprende tutte le fasi sperimentali, dalla chirurgia stereotassica all'applicazione del trattamento di stimolazione e all'acquisizione, elaborazione e analisi di immagini PET.

In vivo Tomografia ad emissione di positroni per rivelare i modelli di attività indotti dalla stimolazione cerebrale profonda nei ratti

Deep brain stimulation (DBS) is an invasive neurosurgical technique based on the application of electrical pulses to brain structures involved in the ...

Questo protocollo permette di studiare le conseguenze della stimolazione sulle reti neurali aiutando a svelare l'enigma che circonda la DBS. E per determinare l'impatto di una stimolazione sulle dinamiche cerebrali. Il vantaggio principale dell'utilizzo della riparazione FD durante una stimolazione è che possiamo visualizzare le conseguenze in vivo della stimolazione acuta sulla dinamica cerebrale e quindi perfezionare in vivo i protocolli di stimolazione.Questo metodo è di particolare rilevanza nei campi della neurologia e della psichiatria. Come è in queste specialità mediche in cui DBS ha il suo maggiore impatto come strategia antroponotica. Per iniziare, posare l'animale anestetizzato supino sul letto CT.Per l'imaging TC, fissare la maschera facciale o il cono del naso al ratto. Individuare la testina al centro del campo visivo dello scanner CT. Procedere all'acquisizione dell'immagine CT utilizzando i parametri di acquisizione in base alle specifiche dello scanner.Per l'imaging RM, appoggiare l'animale supino sul letto di risonanza magnetica. Per evitare movimenti durante l'acquisizione della risonanza magnetica, fissare la testa a una cornice stereotassica posizionata sul letto dello scanner. Inoltre, fissare il resto del corpo del ratto con nastro di seta.Una volta che la posizione è corretta, acquisire l'immagine MRI. Utilizzare un software di elaborazione delle immagini per normalizzare spazialmente TC e MRI utilizzando un rigido algoritmo di registrazione automatico basato su informazioni reciproche. Localizzare la linea bregma nell'immagine co-registrata.E misurare la distanza nell'accesso AP, ML e DV dal bregma alla corteccia prefrontale mediale secondo il Paxinos and Watson Rat Brain Atlas. Rasare l'area tra le orecchie e gli occhi. Posizionare l'animale in posizione prona sul telaio stereotassico.Garantire l'immobilità della testa utilizzando le barre auricolari del ratto. Fare attenzione a non inserire le barre auricolari troppo in profondità in quanto ciò potrebbe danneggiare il timpano. Utilizzare l'adattatore di tenuta della testa per ratti per mantenere l'animale nella posizione corretta durante l'intervento chirurgico.Applicare il gel lubrificante Athymic sugli occhi del ratto per prevenire la secchezza durante l'intervento chirurgico e coprirli con una garza sterile. Fai un'incisione longitudinale nella pelle sovrastante il cranio tra le orecchie. Estensione da 1,5 a due centimetri da lambda a bregma.Esporre il cranio con l'aiuto di due o tre morsetti. Rimuovere il periostio con le forbici e pulire il sangue con soluzione salina Per esporre bregma e le suture sagittali. Rimuovere la soluzione salina in eccesso con una garza.Prima di posizionare gli elettrodi, raddrizzarli con pinzette di plastica per garantire il corretto posizionamento durante l'intervento. Posizionare un elettrodo sul supporto del braccio destro del telaio stereotassico. Muovi il braccio destro tenendo l'elettrodo attraverso la cornice stereotassica.E posiziona la punta dell'elettrodo esattamente sopra il bregma. Cerca di portare la punta dell'elettrodo il più vicino possibile al cranio senza toccarlo Per evitare la deformazione dell'elettrodo. Si notino le coordinate risultanti per il bregma fornite dal frame stereotassico.Usando una penna chirurgica, fai un segno sul cranio indicando la posizione iniziale dell'elettrodo. Spostare il supporto sulle coordinate AP e ML ottenute in precedenza. E fai un segno sul cranio con una penna chirurgica che indica la posizione del bersaglio dell'elettrodo.Rimuovere il braccio destro del telaio stereotassico che tiene l'elettrodo. Fare attenzione a non toccare nulla con l'elettrodo. Usando un piccolo trapano elettrico, praticare un foro attraverso il cranio nella posizione del bersaglio fino a quando la dura è visibile.Utilizzare un batuffolo di cotone per fermare l'emorragia. Praticare quattro fori lungo il cranio per posizionare quattro viti. Per aumentare la superficie del cemento dentale e localizzare il terreno.Quindi attaccare le viti. Individuare il braccio destro del telaio stereotassico con l'elettrodo destro. Spostare il braccio nella posizione calcolata che dovrebbe coincidere con il foro.Quindi abbassare l'elettrodo fino a toccare la dura madre. Questa posizione servirà come livello zero nella direzione DV. Utilizzando le coordinate DV ottenute in precedenza, inserire la punta dell'elettrodo nella direzione DV.Attaccare il terreno a una delle viti più vicine all'elettrodo e applicare cemento dentale attorno all'elettrodo e alle viti. Ripetere la stessa procedura di posizionamento dell'elettrodo per l'altro emisfero del cervello. Applicare più cemento dentale per formare un cappuccio senza coprire l'elettrodo e attendere che si indurisca.Utilizzare la soluzione di iodopovidone per disinfettare l'area chirurgica. Rimuovere il ratto dalla cornice stereotassica e procedere con l'imaging TC come dimostrato in precedenza per valutare il corretto posizionamento degli elettrodi. Digiunare il ratto da otto a 12 ore prima di ogni scansione PET.Riempire una siringa da 27 gauge con circa 37 megabecquerel della soluzione FDG nel minor volume possibile misurato in un attivimetro. Posizionare una piastra elettrica sotto la coda dell'animale o utilizzare la luce infrarossa per dilatare le vene della coda. Iniettare la soluzione FDG attraverso una delle vene laterali della coda.Rimettere l'animale nella gabbia e attendere 45 minuti per l'assorbimento del tracciante radio prima di iniziare la sessione di acquisizione delle immagini. Per lo studio D2, ha consegnato DBS durante il periodo di assorbimento di FDG. Preparare lo stimolatore isolato e i fili necessari in una stanza vasta e silenziosa con spazio sufficiente per le gabbie degli animali e un'influenza minima di stimoli potenzialmente disturbanti.Collegare i fili di stimolazione alle girelle per consentire agli animali di muoversi liberamente all'interno delle gabbie e allo stimolatore. Impostare i parametri di stimolazione come descritto nel manoscritto testuale. Utilizzare un oscilloscopio per controllare la modalità corrente, la frequenza e l'ampiezza dell'impulso.Confermare la forma d'onda bifasica con una forma a impulso rettangolare. L'immagine TC visualizzava chiaramente l'elettrodo inserito nel cervello del ratto. La modalità di imaging utilizzata in questo studio ha anche fornito buone informazioni anatomiche e ha facilitato la registrazione delle immagini FDG-PET.Un'immagine PET-CT fusa dello stesso animale registrata spazialmente nello stesso spazio stereotassico. Le differenze metaboliche cerebrali sono state osservate tra le sessioni PET come mappe T sovrapposte a fette cerebrali sequenziali di un millimetro da una risonanza magnetica registrata all'immagine TC di riferimento. Queste differenze consistevano in aumenti e diminuzioni nell'assorbimento di FDG mostrati rispettivamente come colori caldi e freddi.Un riassunto dettagliato dei risultati statistici ottenuti dall'analisi ha indicato la regione cerebrale modulata e l'emisfero cerebrale in cui è stata osservata la modulazione. La statistica T, la dimensione del cluster, la direzione di modulazione e i valori P ottenuti a livello di picco e cluster. È fondamentale mantenere un adeguato livello estetico e della testa durante l'intervento.Inoltre, il calcolo delle coordinate e una rettilineità degli elettrodi sono essenziali. Si consiglia ai nuovi operatori di essere meticolosi e seguire tutti i passaggi. Dopo aver completato l'intera procedura, gli animali possono essere sottoposti a test comportamentali per valutare l'impatto della stimolazione su diversi domini cognitivi.Inoltre, è possibile eseguire numerosi studi di immagini per valutare le conseguenze della DBS a livello cellulare.

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