Cura di librerie chimiche computazionali dimostrate con alfa-amminoacidi
13 aprile 2022
Lo scopo di questo protocollo è quello di generare e curare in modo efficiente librerie di strutture a piccole molecole utilizzando software open source.
Il nostro protocollo dimostra come il software open source possa consentire a qualsiasi ricercatore di creare e curare una libreria di strutture computazionali. Questo appello ai protocolli deriva dalla sua apertura e flessibilità. Chiunque può usarlo e modificarlo per adattarlo alla propria domanda di ricerca specifica.
Le versioni di questo protocollo possono essere applicate alle applicazioni di scoperta di farmaci, creando rapidamente librerie di strutture specifiche per lo screening in silico. Sebbene il protocollo sia spiegato passo dopo passo, se gli utenti non hanno familiarità con Java o la codifica di base possono prima esaminarli prima di implementare il protocollo. Iniziare creando una nuova directory per il progetto.
Inserisci tutti i file e gli eseguibili in questa directory per un facile accesso. Scarica l'ultima versione di Maygen come file jar e il software di gestione dei pacchetti Anaconda. Sui sistemi Windows cercare il prompt di Anaconda e fare clic sul collegamento risultante da eseguire.
Per creare un ambiente RDKit in Anaconda e scaricare RDKit nell'ambiente, digitare il comando visualizzato sullo schermo, premere invio per eseguire e rispondere sì a eventuali domande che si presentano durante l'installazione. Quindi scarica i Quaderni Jupyter e i file di testo dei modelli di substrato dai file supplementari, da uno a cinque. Nel prompt dei comandi, passare alla directory contenente il maygen.
jar file eseguibile. Per ogni formula chimica di interesse utilizzare il comando mostrato sullo schermo per eseguire Maygen. Se la formula è una formula fuzzy anziché una formula discreta, sostituire il flag F del trattino con un flag fuzzy del trattino e racchiudere gli intervalli degli elementi tra parentesi.
In un prompt di Anaconda passare alla cartella contenente i Notebook Jupyter e attivare l'ambiente RDKit. I notebook scaricati richiedono RDKit. Quindi qualsiasi uso futuro di loro in questo protocollo richiederà che vengano aperti nell'ambiente RDKit.
Quindi, aprire Jupyter Notebook per il filtro della sottostruttura e chiudere il nome del file tra virgolette se contiene spazi. Nella cella designata all'inizio del blocco appunti immettere il percorso completo del file sdf di input. Il percorso completo del file di output sdf desiderato e il percorso del file di elenco non valido come stringhe.
Se è necessario mantenere alcune sottostrutture nella libreria filtrata o un buon elenco, creare un file txt di modelli SMARTS per tali sottostrutture e inserire il percorso del file di elenco valido nella riga designata all'inizio del blocco appunti. Dal menu in alto selezionare kernel, riavviare ed eseguire tutto per riavviare il kernel del notebook ed eseguire tutte le celle. Un file sdf con il nome desiderato verrà creato nella cartella di output specificata.
Ripetere questi passaggi per ogni file di struttura generato da Maygen. Per la sostituzione dello pseudoatomo aprire un prompt Anaconda, passare alla cartella contenente i notebook Jupyter e attivare l'ambiente RDKit. Quindi aprire jupyter notebook per la sostituzione dello pseudoatomo.
Nella cella designata all'inizio del blocco appunti immettere il percorso completo del file sdf di input e il percorso completo del file di output sdf desiderato come stringhe. Riavviare il kernel del notebook ed eseguire tutte le celle per ottenere un file sdf con il nome desiderato nella cartella di output specificata. Allo stesso modo, apri un prompt Anaconda per il capping degli amminoacidi N e C termini.
Passare alla cartella contenente i notebook Jupyter e attivare l'ambiente RDKit. Aprire jupyter Notebook per la limitazione degli aminoacidi. Nella cella designata all'inizio del blocco appunti immettere il percorso completo del file sdf di input e il percorso completo del file di output sdf desiderato come stringhe.
Riavviare il kernel del notebook ed eseguire tutte le celle per ottenere un file sdf con il nome desiderato nella cartella di output specificata. Per la generazione del descrittore, inserire tutti i file sdf per i quali i descrittori devono essere calcolati in un'unica cartella. Quindi scarica il descrittore PaDEL, decomprimilo ed estrailo in quella cartella.
Aprire un prompt dei comandi, passare alla cartella contenente il file jar del descrittore PaDEL ed eseguire il descrittore PaDEL per i file sdf raccolti. Lo spazio chimico di tutte le librerie di aminoacidi filtrati è mostrato qui. I marcatori neri rappresentano gli amminoacidi delle librerie senza zolfo e i marcatori gialli rappresentano gli amminoacidi delle librerie arricchite di zolfo.
Qui, le biblioteche VAIL e VAIL_S sono rappresentate da cerchi. Le biblioteche DEST e DEST_S sono rappresentate da quadrati. Le librerie prolina e Pro S sono rappresentate da triangoli e le stelle rappresentano amminoacidi codificati.
L'intervallo dei possibili valori di log P aumenta con il volume molecolare anche all'interno delle librerie che mancano esplicitamente di catene laterali idrofile. Gli amminoacidi codificati con catene laterali di idrocarburi sono più idrofobici della maggior parte degli altri amminoacidi di un volume comparabile dalla rispettiva libreria. Questo è anche il caso della metionina che insiste rispetto ad altri membri della biblioteca VAILS con volumi simili.
Gli amminoacidi codificati con catene laterali ossidriliche erano tra i membri più piccoli della libreria DEST con acido aspartico solo leggermente più grande di tre anine. L'immagine rappresentata mostra i volumi medi di Van der Waal di biblioteche con zolfo e senza zolfo. La sostituzione dello zolfo ha portato ad un leggero aumento del volume molecolare in tutte le librerie.
I valori medi del coefficiente di ripartizione delle librerie con e senza zolfo sono mostrati qui. L'effetto della sostituzione dello zolfo sul log P non è così omogeneo come per il volume. L'immagine rappresentativa mostra gli effetti di uno pseudoatomo trivalente sulla generazione della struttura di Maygen.
L'uso di uno pseudoatomo nella generazione di strutture ha ridotto il numero di strutture generate di circa tre ordini di grandezza nel tempo totale necessario per generare tali strutture di uno o due ordini di grandezza. Seguendo questo protocollo, in futuro possono essere integrate funzionalità aggiuntive in base alle esigenze dei ricercatori. Ad esempio, si potrebbero integrare filtri di sottostruttura in Maygen per evitare la fase di post-elaborazione.
Generazione, cura e modifica della libreria. Questo processo generale può ospitare altre strutture molecolari e modifiche con alcune conoscenze di codifica, che consentiranno ai ricercatori di esplorare librerie computazionali oltre a quelle degli amminoacidi alfa. Questo protocollo aiuterà i ricercatori a migliorare il loro lavoro computazionale nel campo delle origini della vita.
I toolkit open source saranno di grande aiuto a questi sforzi.
Panoramica
Questo protocollo delinea l'uso di software open-source per creare e curare librerie di strutture di piccole molecole. Enfatizza flessibilità e accessibilità per i ricercatori nella scoperta di farmaci.
Componenti chiave dello studio
Area della scienza
- Chimica computazionale
- Scopritura di farmaci
- Sviluppo software
Contesto
- Il software open-source consente la personalizzazione per specifiche esigenze di ricerca.
- I protocolli possono essere adattati per varie applicazioni nella scoperta di farmaci.
- Può essere richiesta una conoscenza di base della codifica per un'implementazione efficace.
- Utilizza strumenti come Maygen e RDKit per la generazione di strutture.
Obiettivo dello studio
- Fornire una guida passo-passo per la generazione di librerie di strutture.
- Facilitare lo screening in silico per la scoperta di farmaci.
- Consentire ai ricercatori di modificare i protocolli in base alle proprie esigenze.
Metodi utilizzati
- Creazione di una directory di progetto e organizzazione dei file.
- Utilizzo di Anaconda per configurare l'ambiente RDKit.
- Esecuzione di Maygen per la generazione di formule chimiche.
- Utilizzo di Jupyter Notebooks per il filtraggio delle substrutture e la generazione di descrittori.
Risultati principali
- File sdf generati per varie strutture chimiche.
- Dimostrato l'impatto della sostituzione dello zolfo sul volume molecolare.
- Dimostrazione di come l'uso di pseudoatomi può semplificare la generazione di strutture.
- Fornito approfondimenti sull'idrofobicità degli amminoacidi nelle librerie.
Conclusioni
- Il protocollo è adattabile per futuri miglioramenti basati sulle esigenze dell'utente.
- È possibile l'integrazione di funzionalità aggiuntive con conoscenze di codifica.
- Facilita la generazione e la cura efficiente di librerie per i ricercatori.
Domande frequenti
Executive Industry Relevance
Open-source computational chemical library curation enables rapid, cost-effective expansion of virtual screening collections for early drug discovery. Flexible structure generation and curation workflows support hypothesis-driven compound selection and portfolio diversification. This capability enhances predictive confidence and accelerates lead identification by providing tailored, high-quality libraries for in silico evaluation.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Enables exhaustive enumeration of chemical space for target-focused library design.
- Supports mechanistic de-risking by generating diverse analogs for pathway interrogation.
- Facilitates rapid hypothesis testing through customizable compound sets.
Screening & Assay Development
- Prepares curated, filtered libraries optimized for virtual and experimental screening workflows.
- Standardizes compound selection criteria using cheminformatics filters and descriptors.
- Enables reproducible library generation for cross-project comparability and scalability.
Translational & Preclinical Research
- Aligns computational libraries with disease-relevant chemical features for translational continuity.
- Supports risk-adjusted advancement by enabling early assessment of physicochemical properties.
- Provides a foundation for biomarker-aligned compound selection when supported by downstream data.
Pipeline & Workflow Integration
This protocol integrates at the interface of early discovery and lead identification, supporting both hypothesis-driven exploration and scalable screening readiness.
- Discovery Biology: Expands accessible chemical space for target validation and mechanistic studies.
- Screening: Delivers curated, descriptor-rich libraries for reliable in silico and experimental evaluation.
- Analytics: Generates quantitative molecular descriptors to inform compound prioritization.
- Translational Research: Enables continuity by aligning computational libraries with evolving project needs.
- Enterprise Reuse: Provides a flexible, open-source workflow adaptable across therapeutic areas and research questions.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence and reduces mechanistic ambiguity in early-stage discovery.
- Operational Value: Standardizes and automates library curation for reproducibility and scalability.
- Strategic Value: Improves go/no-go decision quality and capital efficiency by enabling rapid library iteration.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization and broadens chemical diversity for pipeline advancement.
Implementation Considerations
- Requires basic coding proficiency and familiarity with cheminformatics tools.
- Depends on open-source software such as Maygen, RDKit, and Jupyter Notebooks.
- Needs computational infrastructure for structure generation and descriptor calculation.
- Demands cross-team standardization of filtering and curation criteria for enterprise use.
- Adaptable to various molecular classes and research objectives with appropriate customization.
Biopharma FAQs
Chapters in this video
0:04
Introduction
0:49
Software and File Downloads
1:42
Structure Generation Using MAYGEN
2:11
Filter Compounds with Undesired Substructures
3:31
Additional Structure Modifications and Descriptor Generation
5:22
Results: Chemical Space of All Filtered Amino Acid Libraries, Mean van der Waals Volumes and Mean XLogP Values of Libraries with and without Sulfur, and Effects of a Trivalent Pseudoatom on MAYGEN Structure Generation
7:22
Conclusion
