Preparazione di aziridine non attivate enantiopure e sintesi di biemamide B, D ed epiallo-isomuscarina

Negli ultimi 30 anni, il gruppo del professor Hyun-Joon Ha ha studiato la chimica dell'aziridina e sviluppato la sintesi di preziose molecole contenenti azoto in modo asimmetrico. In questo esperimento visivo, mostriamo qui la sintesi di enantiopure aziridina-2 carbossilato e la sua applicazione per la sintesi di biemmide B, D ed alcaloidi epiallo-isomuscarinici. Questo metodo mostra la preparazione sia dell'estere enantiopure L-metanolo di 2R che di 2S aziridina-2 carbossilato su larga scala tramite processo di cristallizzazione selettiva.

In questo esperimento visivo, abbiamo mostrato la produzione di enantiopure aziridina-2 carbossilato e la sua applicazione per la sintesi di biemmide B, D e alcaloidi epiallo-isomuscarinici. Il protocollo in questo documento è un metodo semplice per preparare aziridine non attivate su larga scala, che include semplici passaggi come la cristallizzazione, la filtrazione e il processo cromatografico a colonna. Iniziare aggiungendo 2, 3-dibromopropano L-metanolo estere 1A e una barra di agitazione magnetica in un forno essiccato, 250 millilitri, due colli, pallone a fondo tondo sotto atmosfera di azoto.

Utilizzare una siringa ermetica per aggiungere 60 millilitrili acetonitrile anidro al pallone di reazione. Quindi, raffreddare la miscela di reazione a zero gradi Celsius su un bagno di ghiaccio e mescolare la miscela di reazione per cinque minuti. Aggiungere carbonato di potassio nella miscela di reazione alla stessa temperatura e continuare a mescolare per 30 minuti.

Quindi, aggiungere 2R-feniletilammina in modo a goccia a temperatura ambiente e lasciare che la miscela di reazione si mescoli per 12 ore. Quindi, monitorare l'avanzamento della reazione con la cromatografia a strato sottile utilizzando 9: 1 volume per volume di esano acetato di etile come eluente. Una volta completata la reazione, filtrare la miscela su una carta da filtro e aggiungere acqua nel filtrato organico.

Estrarre lo strato organico con etere dietilico due volte utilizzando un imbuto separatore. Dopo aver essiccato gli estratti organici combinati su 7,5 grammi di solfato di sodio anidro, concentrare l'estratto organico in vacuo utilizzando un evaporatore rotativo per ottenere una miscela grezza di aziridina chirale diastereomerica contenente entrambi gli isomeri. Quindi, aggiungere 8,7 grammi della miscela grezza di estere chirale Aziridina L-metanolo 1 derivato in 70 millilitri di metanolo in un pallone essiccato al forno, 250 millilitri, a collo singolo, a fondo tondo.

Quindi, riscaldare la miscela di reazione fino a 70 gradi Celsius usando un bagno di acqua calda e raffreddare la miscela di reazione a meno 10 gradi Celsius fino a formare cristalli solidi. Filtrare il composto solido su una carta da filtro per ottenere 2,2 grammi di R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropil 5-metil-cicloesile, 1R1 feniletil aziridina-2 estere carbossilato e concentrare nuovamente la soluzione filtrata in vacuo utilizzando un evaporatore rotante. Dopo aver sciolto la miscela di reazione rimanente in 50 millimetri di etanolo, ricristallizzare a meno 10 gradi Celsius per ottenere 1,2 grammi di R, 1R, 2S, 5R 2-isopropil 5-metil-cicloesile 1R1 feniletil aziridina-2 carbossilato e utilizzare l'altro alcol-etanolo allo stesso modo del metanolo in questo momento.

Quindi filtrare il prodotto ricristallizzato su una carta da filtro e concentrare i restanti 5,3 grammi grezzi di soluzione filtrata completamente in vuoto utilizzando un evaporatore rotante. Quindi, aggiungere 50 millilitri di un solvente idrocarburico pentanico mantenendo la soluzione di reazione rimanente a meno 15 gradi Celsius e si ottiene un composto solido di quasi 1,9 grammi di estere carbossilato S, 1R, 2S, 5R, 2-isopropile 5-metocicloesile 1-feniletile aziridina-2 carbossilato. Una volta che i cristalli sono pronti, concentrare nuovamente la soluzione in vacuo usando un evaporatore rotante e scioglierlo in 30 millilitri di un solvente idrocarburico pentanico.

Ricristallizzare di nuovo a meno 15 gradi Celsius per ottenere 8 grammi di S, 1R, 2S, 5R 2-isopropile, 5-metocicloesil 1R1 feniletil aziridina-2 estere carbossilato due primi. Aggiungere R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropil 5-metocicloesil 1R1 feniletil aziridina-2 carbossilato e una barra magnetica in un matraccio essiccato al forno, 25 millilitri, a due colli, a fondo tondo sotto atmosfera di azoto. Aggiungere 1,8 millilitri di etanolo al matraccio di reazione usando una siringa ermetica e mescolare a temperatura ambiente.

Quindi, aggiungere carbonato di potassio e lasciarlo mescolare a temperatura ambiente per due giorni e monitorare l'avanzamento della reazione utilizzando la cromatografia a strato sottile. Al termine della reazione, filtrare la miscela su carta da filtro e aggiungere acqua nel filtrato organico. Utilizzando un imbuto separatore, estrarre lo strato organico con diclorometano due volte.

Dopo aver essiccato gli estratti organici combinati su tre grammi di solfato di sodio anidro, utilizzare un evaporatore rotante per concentrarsi in vacuo. Successivamente, purificare il prodotto grezzo mediante cromatografia a colonna in fase normale su gel di silice per ottenere un prodotto puro di R-etil-1 R1 feniletil aziridina-2 carbossilato. Per sintetizzare il composto aperto all'azide, trasferire 500 milligrammi di carbossilato chirale di S-etile 1R1 feniletil aziridina-2 e una barra magnetica in un matraccio a fondo tondo essiccato al forno, 50 millilitri, a due colli, a fondo tondo in atmosfera aperta.

Quindi, aggiungere il 50% di etanolo acquoso alla miscela di reazione. Dopo aver raffreddato la miscela di reazione a zero gradi Celsius, aggiungere acido solforico concentrato per mantenere il pH 4,0 e mescolare per cinque minuti. Quindi, aggiungere azide di sodio mescolando la miscela di reazione per 10 minuti alla stessa temperatura, quindi riscaldare a temperatura ambiente.

Quindi, aggiungere cloruro di alluminio esaidrato come catalizzatore a temperatura ambiente e lasciare mescolare per altre tre ore. Monitorare l'avanzamento della reazione utilizzando la cromatografia a strato sottile e spegnere la miscela di reazione con due porzioni di 20 millilitri di bicarbonato di sodio saturo. Quindi, filtrare la miscela grezza su un cuscinetto di celite con etanolo e concentrare la miscela di reazione in vacuo usando un evaporatore rotante.

Estrarre lo strato organico diclorometano due volte utilizzando un imbuto separatore. Asciugare lo strato organico combinato su cinque grammi di solfato di sodio anidro per cinque minuti. Concentrare lo strato organico grezzo in vacuo usando un evaporatore rotante per ottenere un prodotto azide grezzo.

Purificare il prodotto grezzo con cromatografia a colonna in fase normale su gel di silice eluendo con acetato di etile al 40% o esano per ottenere 490 milligrammi di composto aperto all'azide come liquido viscoso. 2, 3-dibromopropano L-metil estere e 1R-feniletilamina portano alla formazione di miscela diasteromeomerica di R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropile 5-metocicloesile 1R1 feniletil aziridina-2 carboylato e S, 1R, 2S, 5R 2-isopropil 5-metocicloesile 1R1 feniletile aziridina-2 carbossilato. Il metanolo dà origine a forme enantiopure di R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropilmetocicloesil 1R1 feniletile aziridina-2 carbossilato, e N-pentano dà origine a S, 1R, 2S, 5R, 2-isopropile 5-metocicloesile 1R1 feniletil aziridina-2 carbossilato.

La transesterificazione con magnesio o carbonato di potassio con alcoli come metanolo ed etanolo ha prodotto l'estere alchilico corrispondente di carbossilati aziridina-2 chirale L'apertura dell'anello regio-selettivo dell'etile 2S aziridina-2 carbossilato tramite azide nucleofilo per reazioni sequenziali porta alla sintesi totale di biemamide B e biemamide D.Reazione aldolica di Mukaiyama stereo-selettiva dell'aldeide carbossilica chirale aziridina-2 e dell'etere di silil etanolo producono un addotto e il suo regio-e le trasformazioni stereo-selettive hanno prodotto meno epiallo-isomuscarina. Siamo riusciti a preparare sia un metile enantiopuro che un estere di carbossilati di aziridina-2 2R e 2S su larga scala tramite processo di cristallizzazione selettiva. Dopo aver prodotto i carbossilati di aziridina-2 enantiopura, qui abbiamo mostrato la sua applicazione per la sintesi totale di biemmide B, D e alcaloidi epiallo-isomuscarinici.