Name: Imaging PET/RM non invasivo in un modello murino ortotopico di carcinoma epatocellulare (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-08-31T13:40:00.000+00:00
Duration: 7 min 47 s
Description: Scopri l'imaging PET/RM non invasivo per studiare l'ipossia tumorale nel carcinoma epatocellulare utilizzando xenotrapianti ortotopici murini. Questo metodo consente il monitoraggio in tempo reale della biologia tumorale.

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Riconosciamo il sostegno dell'Hong Kong Anticancer Trust Fund, Hong Kong Research Grants Council Collaborative Research Fund (CRF C7018-14E) per gli esperimenti di imaging di piccoli animali. Ringraziamo anche il supporto del Molecular Imaging and Medical Cyclotron Center (MIMCC) presso l'Università di Hong Kong per la fornitura di [18 F]FMISO e [18F]FDG.

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<li>Kilian, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Imaging+of+hypoxia+in+small+animals+with+F+fluoromisonidasole%5BTitle%5D)+AND+%22Nukleonika%22%5BJournal%5D)">Imaging of hypoxia in small animals with F fluoromisonidasole.</a> Nukleonika. 61 (2), 219-223 (2016).</li>
<li>Kawamura, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Evaluation+of+optimal+post-injection+timing+of+hypoxic+imaging+with+18F-Fluoromisonidazole-PET%2FCT%5BTitle%5D)+AND+%22Molecular+Imaging+and+Biology%22%5BJournal%5D)">Evaluation of optimal post-injection timing of hypoxic imaging with 18F-Fluoromisonidazole-PET/CT.</a> Molecular Imaging and Biology. 23 (4), 597-603 (2021).</li>
</ol>

Gli autori non hanno conflitti di interesse da rivelare.

In questo studio, abbiamo descritto le procedure per eseguire HAL su xenotrapianti ortotopici HCC epatici utilizzando tumori sottocutanei, insieme a metodi per il monitoraggio non invasivo dell'ipossia tumorale negli xenotrapianti ortotopici utilizzando [18 F] FMISO e [18F] FDG PET / MR. Il nostro interesse risiede nell'imaging metabolico di vari modelli di cancro e malattia per la diagnosi precoce e la valutazione della risposta al trattamento11,13,14,15<sup class...

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è il sesto tumore più diagnosticato e la terza causa più comune di morte per cancro in tutto il mondo, con oltre 900.000 nuovi casi e 800.000 decessi nel 20201. Il principale fattore di rischio è la cirrosi, che si verifica a seguito di infezioni virali (virus dell'epatite B e C), abuso di alcol, diabete e steatoepatite non alcolica2. La gestione dell'HCC è piuttosto complessa e sono disponibili diverse opzioni di trattamento, tra cui resezione chirurgica, ablazione termica o chimica, trapianto, chemioembolizzazione transarteriosa, radiazioni e chemioterapia, a seconda della stadiazione della malattia 2,3. L'HCC è un tumore refrattario alla chemioterapia con recidiva della malattia fino al 70% dei pazienti che seguono una terapia curativa2.
Nonostante l'elevato grado di eterogeneità tumorale, l'HCC è associato a due esiti comuni: (i) l'HCC è molto ipossico e (ii) l'ipossia tumorale è legata a una maggiore aggressività del tumore e al fallimento del trattamento. La proliferazione incontrollata delle cellule HCC si traduce in un alto tasso di consumo di ossigeno che precede la vascolarizzazione, creando così un microambiente ipossico. Bassi livelli di ossigeno intratumorale innescano quindi una serie di risposte biologiche che influenzano l'aggressività del tumore e la risposta al trattamento. I fattori inducibili dall'ipossia (HIF) sono spesso riconosciuti come i regolatori trascrizionali essenziali nella risposta all'ipossia 2,3. Quindi, la capacità di rilevare l'ipossia è fondamentale per visualizzare i tessuti neoplastici e identificare i siti inaccessibili, che richiedono procedure invasive. Aiuta anche a comprendere meglio i cambiamenti molecolari che portano all'aggressività del tumore e migliorare i risultati del trattamento del paziente.
L'imaging molecolare mediante tomografia ad emissione di positroni (PET) è comunemente usato nella diagnosi e nella stadiazione di molti tumori, incluso l'HCC. In particolare, l'uso combinato dell'imaging PET a doppio tracciante che coinvolge [18 F]fluorodesossiglucosio ([18F]FDG) e [11C]acetato può aumentare significativamente la sensibilità complessiva nella diagnosi di HCC 4,5. L'imaging dell'ipossia, d'altra parte, può essere ottenuto utilizzando il marcatore ipossico comunemente usato [18 F] Fluoromisonidazolo ([18F] FMISO). Nella pratica clinica, la valutazione non invasiva dell'ipossia è importante per differenziare tra vari tipi di tumori e regioni per la pianificazione della radioterapia6.
L'imaging preclinico è diventato uno strumento indispensabile per la valutazione non invasiva e longitudinale di modelli murini per diverse malattie. Un modello di HCC robusto e altamente riproducibile rappresenta un'importante piattaforma per la ricerca preclinica e traslazionale sulla fisiopatologia dell'HCC umano e la valutazione di nuove terapie. Insieme all'imaging PET, i comportamenti in vivo possono essere chiariti per fornire importanti informazioni a livello molecolare per un dato punto temporale. Qui, descriviamo un protocollo per la generazione di xenotrapianti HCC ortotopici di legatura dell'arteria epatica (HAL) e l'analisi del loro metabolismo tumorale in vivo utilizzando [18 F]FMISO e [18F]FDG PET/MR. L'incorporazione di HAL rende un modello adatto di xenotrapianti di topi HCC transgenici o indotti chimicamente per studiare l'ipossia tumorale in vivo, poiché HAL può bloccare efficacemente l'afflusso di sangue arterioso per indurre ipossia intratumorale 7,8. Inoltre, a differenza della colorazione immunoistochimica ex vivo con pimonidazolo, i cambiamenti nel metabolismo tumorale a seguito di ipossia possono essere facilmente visualizzati e quantificati con precisione in modo non invasivo utilizzando l'imaging PET, consentendo la valutazione longitudinale della risposta al trattamento o la misurazione dell'emergenza di resistenza 3,7,8 . Il nostro metodo mostrato qui consente la creazione di un robusto modello di HCC ipossico insieme al monitoraggio non invasivo dell'ipossia tumorale utilizzando l'imaging PET / MR per studiare la biologia dell'HCC in vivo.

<table><tbody><tr><td>Soluzione salina sterile allo 0,9%</td><td>BBraun</td><td>N/A</td><td>Infusione endovenosa di cloruro di sodio allo 0,9%, 500 mL</td></tr><tr><td>10# Lama per bisturi</td><td>RWD Life Science Co.,ltd</td><td>S31010-01</td><td>Strumento per chirurgia animale</td></tr><tr><td>Soluzione di iodio povidone al 10%</td><td>Banitore</td><td>6.425.678</td><td>Per la disinfezione</td></tr><tr><td>Ago da 25 G con siringa da 1 ml</td><td>BD PrecisionGlide</td><td>N/A</td><td>Siringa da 1 mL con ago da 25G per iniezioni di sospensioni cellulari</td></tr><tr><td>Siringa da 5 mL</td><td>Terumo</td><td>SS05L</td><td>Siringa da 5 mL Luer Lock</td></tr><tr><td>70% Etanolo</td><td>Merck</td><td>1.07017</td><td>Per la disinfezione</td></tr><tr><td>Contatore cellulare automatizzato</td><td>Invitrogen</td><td>AMQAF2000</td><td>Per la conta cellulare automatizzata</td></tr><tr><td>Buprenorfina</td><td>HealthDirect</td><td>N/A Iniezione</td><td>sottocutanea (0,05-0,2 mg/kg/12 ore) per analgesico dopo l'intervento chirurgico</td></tr><tr><td>Piatto per colture cellulari (diametro 60 mm)</td><td>Thermo Scientific</td><td>150462</td><td>Per il trattamento dei tessuti tumorali</td></tr><tr><td>Centrifuga</td><td>Sigma</td><td>3-16KL, rotore ad angolo fisso 12311</td><td>Per la raccolta di sospensioni cellulari</td></tr><tr><td>Centrifuga Tubo conico</td><td>Eppendorf</td><td>EP0030122151</td><td>Per la raccolta di sospensioni cellulari Terreni di</td></tr><tr><td>coltura (Dulbecco' s Eagle modificato' s medium)</td><td>Gibco</td><td>10566024</td><td>glucosio alto, GlutaMAX&trade; Supplemento</td></tr><tr><td>Calibro digitale</td><td>RS PRO</td><td>841-2518</td><td>Per la misurazione delle dimensioni del tumore sottocutaneo</td></tr> CO<tr><td>2 incubatore</td><td>Techcomp Limited</td><td>NU5841</td><td>Per colture cellulari</td></tr><tr><td>Calibratore di dose</td><td>Biodex</td><td>&nbsp; N/A</td><td>Atomlab 500</td></tr><tr><td>DPBS (Dulbecco' soluzione salina tamponata con fosfati)</td><td>Gibco</td><td>14287072</td><td>Per lavaggio cellulare e iniezione</td></tr><tr><td>Lubrificante oculare</td><td>Alcon Duratears</td><td>&nbsp; N/A</td><td>Unguento lubrificante oculare sterile, 3,5 g</td></tr><tr><td>Siero fetale bovino (FBS)</td><td>Gibco</td><td>A4766801</td><td>Utilizzato per un'ampia gamma di tipi di cellule, in particolare linee cellulari sensibili</td></tr><tr><td>Pinze (curve fini e diritte smussate)</td><td>RWD Life Science Co.,ltd</td><td>F12012-10 & F12011-13</td><td>Strumento per la chirurgia animale</td></tr><tr><td>Cuscinetto riscaldante</td><td>ALA Scientific Instruments</td><td>N/A</td><td>Cuscinetto termico per topi durante l'intervento</td></tr><tr><td>chirurgico Siringa da insulina</td><td>Terumo</td><td>10ME2913</td><td>Siringa da insulina da 1 ml con ago per iniezioni di radiotracciante Software</td></tr><tr><td>di fusione InterView</td><td>Mediso</td><td>Versione 3.03</td><td>Software di post-elaborazione e analisi delle immagini</td></tr><tr><td>Microscopio invertito</td><td>Yu Lung Scientific Co., Ltd</td><td>BM-209G</td><td>Per la visualizzazione della morfologia cellulare</td></tr><tr><td>Isoflurane</td><td>Chanelle Pharma</td><td>&nbsp; N/A</td><td>Iso-Vet, anestetico per inalazione, 250 ml di</td></tr><tr><td>ketamina</td><td>Alfasan International B.V.</td><td>HK-37715</td><td>Ketamina 10% soluzione iniettabile, 10 mL&nbsp;</td></tr><tr><td>Ossigeno</td><td>medicale Linde HKO</td><td>101-HR</td><td>gas compresso, purezza 99,5%</td></tr><tr><td>nanoScan PET/MR Scanner</td><td>Mediso</td><td> N/A</td><td>3 Tesla</td></tr><tr><td>MR Porta-aghi</td><td>RWD Life Science Co.,ltd</td><td>F31026-12</td><td>Strumento per chirurgia animale</td></tr><tr><td>Nucline nanoScan software</td><td>Mediso</td><td>versione 3.0</td><td>Software operativo per scanner</td></tr><tr><td>Sutura in nylon (6/0 e 5/0)</td><td>Healthy Medical Company Ltd</td><td>000524 & 000526</td><td>Strumento per chirurgia animale</td></tr><tr><td>Penicillina- Streptomicina</td><td>Gibco</td><td>15140122</td><td>Terreni di coltura per una concentrazione finale di 50-100 U.I./mL di penicillina e da 50 a 100 &micro; g/mL di streptomicina.</td></tr><tr><td>Pentabarbital</td><td>AlfaMedic</td><td>13003</td><td>Iniezione intraperitoneale (330 mg/kg) per indurre l'arresto della respirazione dei topi</td></tr><tr><td>Forbici affilate</td><td>RWD Life Science Co.,ltd</td><td>S14014-10</td><td>Strumento per chirurgia animale</td></tr><tr><td>Forbici a molla</td><td>RWD Life Science Co., ltd</td><td>S11005-09</td><td>Strumento per chirurgia animale</td></tr><tr><td>Soluzione di tripano blu, 0,4%</td><td>Gibco</td><td>15250061</td><td>Per il conteggio delle cellule</td></tr><tr><td>Acido tripsina-etilendiamminotetraacetico (EDTA, 0,25%), rosso fenolo.</td><td>Gibco</td><td>25200072</td><td>Per la digestione cellulare</td></tr><tr><td>Xilazina</td><td>Alfasan International B.V.</td><td>HK-56179</td><td>Xilazina 2% soluzione iniettabile, 30 mL</td></tr></tbody></table>

imaging pet/rm non invasivo in un modello murino ortotopico di carcinoma epatocellulare

Non-Invasive PET/MR Imaging in an Orthotopic Mouse Model of Hepatocellular Carcinoma

I modelli sperimentali preclinici di carcinoma epatocellulare (HCC) che ricapitolano la malattia umana rappresentano uno strumento importante per studiare la tumorigenesi e valutare nuovi approcci terapeutici. L'imaging non invasivo di tutto il corpo utilizzando la tomografia ad emissione di positroni (PET) fornisce informazioni critiche sulle caratteristiche in vivo dei tessuti a livello molecolare in tempo reale. Presentiamo qui un protocollo per la creazione di xenotrapianto ortotopico HCC con e senza legatura dell'arteria epatica (HAL) per indurre ipossia tumorale e la valutazione del loro metabolismo tumorale in vivo utilizzando [18 F]Fluoromisonidazolo ([18 F]FMISO) e [18 F]Fluorodesossiglucosio ([18F]FDG) PET / risonanza magnetica (MR). L'ipossia tumorale poteva essere facilmente visualizzata usando il marcatore di ipossia [18 F] FMISO, e si è scoperto che l'assorbimento di [18 F] FMISO era più alto nei topi HCC sottoposti a HAL rispetto al gruppo non-HAL, mentre [18F] FDG non poteva distinguere l'ipossia tumorale tra i due gruppi. I tumori HAL hanno anche mostrato un livello più elevato di espressione del fattore inducibile dall'ipossia (HIF)-1α in risposta all'ipossia. La quantificazione dei tumori HAL ha mostrato un aumento di 2,3 volte nell'assorbimento di [18F] FMISO basato sull'approccio standardizzato di assorbimento del valore (SUV).

Per ottenere un blocco tumorale adatto per il successivo impianto ortotopico, cloni stabili sono stati prima generati mediante iniezione sottocutanea di 200 μL di sospensione cellulare in DPBS (contenente cellule MHCC97L) nel fianco inferiore di topi nudi (Figura 1A). La crescita del tumore è stata monitorata e, quando le dimensioni del tumore hanno raggiunto 800-1000 mm 3 (circa 4 settimane dopo l'iniezione), i topi sono stati eutanasizzati e il blocco tumorale risultante è stato...

Qui, presentiamo un protocollo per creare xenotrapianti di carcinoma epatocellulare ortotopico con e senza legatura dell'arteria epatica ed eseguire la tomografia ad emissione di positroni (PET) non invasiva dell'ipossia tumorale utilizzando [18 F]Fluoromisonidazolo ([18 F]FMISO) e [18 F]Fluorodesossiglucosio ([18F]FDG).

Imaging PET/RM non invasivo in un modello murino ortotopico di carcinoma epatocellulare

Preclinical experimental models of hepatocellular carcinoma (HCC) that recapitulate human disease represent an important tool to study tumorigenesis and ...

I nostri metodi creano un modello affidabile di carcinoma epatocellulare ipossico per l'imaging non invasivo dell'ipossia tumorale per studiare la biologia dell'HCC in vivo, che può ricapitolare meglio lo sviluppo del cancro negli esseri umani. Il nostro modello HCC affidabile, insieme a un metodo di immagine altamente producibile, funge da importante piattaforma per la ricerca traslazionale sulla fisiopatologia dell'HCC umano. Il monitoraggio in tempo reale dell'ipossia tumorale fornisce informazioni sui cambiamenti molecolari che portano all'aggressività del tumore, consentendo di determinare le aree di ipossia e prevedere la risposta al trattamento.Sebbene la chirurgia intraaddominale possa essere tecnicamente impegnativa, un'adeguata pianificazione e cura degli animali migliorerà il tasso complessivo di successo chirurgico e il benessere dei piccoli animali. Per iniziare, sterilizzare la regione dorsale di un topo anestetizzato di 6-8 settimane sul lato sinistro o destro del fianco inferiore con etanolo al 70%. Quindi, utilizzare una pinza per sollevare la pelle e inserire delicatamente l'ago per iniezione sotto.Per evitare perdite accidentali della sospensione cellulare iniett

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Questo video dimostra una tecnica che coinvolge un radioimmunoconiugato per l'imaging in vivo di un tumore in un modello murino. Dopo l'iniezione del radioimmunoconiugato, gli anticorpi del coniugato si legano a uno specifico antigene di membrana sulle cellule tumorali. Il radiotracciante del coniugato emette positroni che interagiscono con gli elettroni vicini per produrre energia, che viene rilevata da uno scanner per tomografia a emissione di positroni (PET) per creare un'immagine del tumore.

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