Preparazione di bisaziridine contigue per reazioni regioselettive di apertura dell'anello
28 luglio 2022
Le bisaziridine contigue contenenti aziridine non attivate e attivate sono state sintetizzate mediante aziridinazioni organocatalitiche asimmetriche e quindi sottoposte a reazioni chemioselettive di apertura dell'anello in condizioni acide o basiche. L'anello aziridinico non attivato si apre con nucleofili meno reattivi in condizioni acide, mentre l'anello aziridinico attivato si apre con nucleofili più reattivi in condizioni basiche.
Il significato del nostro protocollo è la progettazione razionale di bisaziridina contigua contenente aziridine attivate e non attivate, e sottoporla a reazioni di apertura dell'anello regioselettive con diversi nucleofili. Il vantaggio di questa tecnica è che consente la sintesi di molecole ricche di azoto utilizzando strumenti di modellazione predittiva per aperture selettive degli anelli. L'attuale protocollo può essere utilizzato per sviluppare metodi pratici per la sintesi di composti bioattivi arricchiti di azoto e prodotti naturali.
Per iniziare, asciugare a fiamma un pallone a fondo tondo da 50 millilitri con una barra dell'agitatore e un setto in condizioni di vuoto. Dopo averlo raffreddato a temperatura ambiente, riempirlo con gas argon. Quindi aggiungere metanolo anidro e aldeide al pallone e mescolare la soluzione per un minuto.
Quindi, aggiungere il boroidruro di sodio alla soluzione agitata e mescolare la miscela di reazione a zero gradi Celsius per un'ora. Monitorare l'andamento della reazione mediante TLC, utilizzando acetato di etile ed esani come eluente. Dopo un'ora, spegnere la miscela di reazione con acqua distillata ed estrarre con acetato di etile in un imbuto separatore.
Asciugare lo strato organico combinato su solfato di sodio anidro, filtrare e concentrare sotto vuoto. Purificare il residuo grezzo mediante cromatografia flash su gel di silice con acetato di etile ed esani come eluente, per isolare i prodotti puri come un liquido giallo. Successivamente, confermare il prodotto mediante misurazioni NMR e polarimetriche.
In primo luogo, asciugare a fiamma un pallone a fondo rotondo da cinque millilitri con una barra dell'agitatore e un setto in condizioni di vuoto. Quindi raffreddarlo a temperatura ambiente mentre lo si riempie di gas argon. Quindi, aggiungere la bisaziridina precedentemente sintetizzata e l'acido acetico al pallone.
Mescolare la miscela a temperatura ambiente per cinque ore e monitorare l'andamento della reazione mediante TLC, utilizzando acetato di etile ed esano come eluente. Dopo cinque ore, rimuovere l'acido acetico sotto vuoto e purificare il residuo grezzo mediante cromatografia flash su gel di silice con acetato di etile ed esano come eluente, per isolare il prodotto puro come liquido giallo. Confermare il prodotto mediante misurazioni NMR e polarimetriche.
Lo spettro NMR protonico ha rivelato un picco a 1,42 ppm, corrispondente all'idrogeno alcolico nell'alcol etilico adiacente all'aziridina, indicando la riduzione di un'aldeide in alcol etilico. Inoltre, i picchi a 4,00 e 3,54 ppm rappresentano gli idrogeni di metilene nell'alcol etilico. Il picco osservato a 2,13 ppm corrisponde agli idrogeni metilici dell'acetato, mentre i picchi a 4,43 e 4,15 ppm corrispondono agli idrogeni di metilene adiacenti all'acetato formati dopo la reazione di apertura dell'anello aziridina.
Le riduzioni che coinvolgono NaBH4 sono risultate essere esotermiche e, quindi, mantengono la temperatura di reazione a zero gradi Celsius. Inoltre, è necessaria attenzione durante la tempra di NaBH4 da parte di H2O. Riteniamo che questa tecnica stimolerà ulteriori ricerche verso lo sviluppo di metodi pratici per la costruzione di molecole complesse arricchite di azoto aventi attività biologiche.
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Panoramica
Questo studio presenta un protocollo per la progettazione razionale di bisaziridine contigue, che comprende sia aziridine attivate che non attivate. L'attenzione è rivolta a reazioni di apertura regioselettiva dell'anello con vari nucleofili, migliorando così la sintesi di composti ricchi di azoto.
Componenti Chiave dello Studio
Area della Scienza
- Chimica Sintetica
- Organocatalisi
- Sintesi Organica
Sfondo
- Le bisaziridine contigue sono preziose nella sintesi organica.
- Le aziridine possono essere attivate o non attivate, il che influisce sulla loro reattività.
- Le reazioni regioselettive sono fondamentali per la sintesi di molecole complesse.
- Questo studio mira a migliorare i metodi per la sintesi di composti bioattivi ricchi di azoto.
Scopo dello studio
- Sviluppare un protocollo per la sintesi di bisaziridine contigue.
- Esplorare l'apertura selettiva di anelli aziridinici in modo chemoselettivo.
- Utilizzare la modellizzazione predittiva per ottenere aperture selettive di anelli.
Metodi Utilizzati
- Aziridinazioni organocatalitiche asimmetriche.
- Reazioni di apertura selettiva dell'anello in condizioni acide e basiche.
- Utilizzo di diversi nucleofili per la regioselettività.
- Applicazione di strumenti di modellizzazione predittiva.
Risultati principali
- Sintesi riuscita di bisaziridine contigue.
- Dimostrata diversa reattività delle aziridine attivate rispetto a quelle non attivate.
- Utilizzo efficace di nucleofili in condizioni variabili.
- Potenziale per la sintesi di composti bioattivi ricchi di azoto.
Conclusioni
- Il protocollo migliora la sintesi di molecole ricche di azoto.
- È possibile ottenere un'apertura regioselettiva dell'anello mediante modellizzazione predittiva.
- Questo metodo ha implicazioni nello sviluppo di prodotti naturali.
Domande frequenti
Rilevanza Industriale del Progetto
La sintesi efficiente di bisaziridine contigue con diversi sostituenti N permette reazioni di apertura selettiva degli anelli, ampliando l'accesso a strutture ricche di azoto per la chimica farmaceutica. Questo protocollo supporta la modellizzazione predittiva di trasformazioni selettive, influenzando direttamente la progettazione di composti nelle fasi iniziali e le strategie di funzionalizzazione. L'approccio migliora la diversità del portafoglio facilitando la costruzione di architetture molecolari complesse e bioattive, rilevanti per la scoperta di farmaci.
Applicazioni Strategiche nella Ricerca e Sviluppo in Biopharma
Scoperta Precoce e Validazione del Target
- Permette la progettazione razionale di molecole ricche di azoto per l'analisi di bersagli.
- Supporta la riduzione del rischio meccanicistico attraverso la funzionalizzazione regioselettiva di motivi aziridinici.
- Facilita una previsione affidabile nella selezione del percorso sintetico per scaffold di tipo lead.
Sviluppo di screening e saggi
- Fornisce accesso a composti funzionalizzati strutturalmente diversi per librerie di screening.
- Fornisce prodotti di apertura regioselettiva dell'anello riproducibili, adatti per saggi successivi.
- Permette la standardizzazione di intermedi sintetici per una valutazione affidabile dei composti.
Ricerca Translazionale e Preclinica
- Consente la sintesi di pirrolidine chirali polisostituite con potenziale attività biologica.
- Risponde alla necessità di scaffold arricchiti in azoto nell'ottimizzazione di candidati preclinici.
- Supporta la continuità dallo sviluppo sintetico alla scoperta di composti traslazionali.
Integrazione di Pipeline e Flusso di Lavoro
Questo protocollo si integra nelle fasi iniziali di scoperta e identificazione dei composti attivi, fornendo una piattaforma per generare e modificare scaffold ricchi di azoto con precisione regioselettiva.
- Biologia della scoperta: Facilita la verifica di ipotesi consentendo l'accesso a diversi aziridini funzionalizzati per l'esplorazione di percorsi metabolici.
- Screening: Fornisce prodotti riproducibili e regioselettivi da includere in collezioni per lo screening.
- Analisi: Fornisce dati quantitativi di NMR e polarimetria per confermare l'identità e la purezza del prodotto.
- Ricerca traslazionale: Supporta la sintesi di molecole complesse rilevanti per studi preclinici.
- Riutilizzo aziendale: Stabilisce una piattaforma sintetica riutilizzabile per la generazione di composti ricchi di azoto in diversi programmi.
Impatto Operativo ed Aziendale
- Valore scientifico: Aumenta la fiducia predittiva e riduce l'ambiguità meccanicistica nella sintesi di scheletri azotati.
- Valore operativo: Standardizza i flussi di lavoro per l'apertura regioselettiva di anelli, garantendo riproducibilità e scalabilità.
- Valore strategico: Permette decisioni informate di prosecuzione o interruzione del progetto, ampliando lo spazio chimico accessibile.
- Impatto sul portafoglio: Supporta la priorizzazione, corretta per il rischio, di nuovi scheletri funzionalizzati da avanzare nello sviluppo.
Considerazioni sull'Implementazione
- Richiede competenze in organocatalisi e chimica sintetica regioselettiva.
- Necessita dell'accesso a infrastrutture per NMR, polarimetria e cromatografia per la validazione del prodotto.
- Richiede un accurato controllo della temperatura e dei reagenti per le fasi di riduzione esotermiche.
- La standardizzazione tra i gruppi di lavoro è essenziale per la riproducibilità in ambienti di ricerca e sviluppo con più sedi.
- Potrebbe essere necessaria un'adattamento per diverse classi di nucleofili o substrati di aziridina.
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