Name: Somministrazione di terapie cardioattive in un modello di infarto miocardico suino (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2023-02-10T12:40:00.000+00:00
Duration: 7 min 20 s
Description: Scopri tre tecniche riproducibili per la somministrazione intramiocardica di farmaci cardioattivi in un modello suino di infarto. Il protocollo include toracotomia con iniezione transepicardica, iniezione transendocardica tramite catetere e infusione endovenosa con minipompa osmotica.

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Questo lavoro è stato finanziato da sovvenzioni del National Health and Medical Research Council APP1194139/APP1126276 (JC), della National Stem Cell Foundation of Australia e dell'Ufficio governativo del New South Wales per la salute e la ricerca medica (JC). Il DS è stato supportato dal Royal Australasian College of Physicians, dall'Institute of Clinical Pathology and Medical Research e dall'Australian Government Research Training Program. TD è stato sostenuto dall'Istituto di Patologia Clinica e Ricerca Medica, dalla Penfolds Family Scholarship, dal National Health and Medical Research Council (APP2002783) e dalla National Heart Foundation of Australia (104615).

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Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Iniezione intramiocardica transepicardica Questa procedura ha il vantaggio della visualizzazione cardiaca diretta ed è stato dimostrato che fornisce una maggiore ritenzione locale delle terapie rispetto ai metodi di somministrazione sistemica 9,10,14. Tuttavia, le toracotomie sono invasive, richiedono una notevole abilità tecnica e presentano un rischio maggiore di morbilità e mortalità rispetto ad altri metodi discussi10,15. La conoscenza delle fasi critiche e precarie della procedura può aiutare nella mediazione di questo aumento del rischio.
È necessario prestare molta attenzione quando si manipola il cuore per esporre l'apice cardiaco a causa dell'alto rischio di aritmia e compromissione emodinamica associata. Il monitoraggio continuo invasivo della pressione arteriosa e l'elettrocardiogramma consentono una rapida identificazione di ipotensioni o aritmie instabili, facilitando l'intervento e la correzione tempestivi. L'ipotensione transitoria può essere generalmente trattata con boli di metaraminolo. L'ipotensione prolungata può essere temporizzata riducendo l'anestetico inalante (attento monitoraggio della profondità dell'anestetico) e iniziando un'infusione vasopressore, determinando contemporaneamente la causa dell'alterazione emodinamica. Le aritmie instabili, come la tachicardia ventricolare o la fibrillazione ventricolare, possono essere trattate con cardioversione elettrica con o senza antiaritmici per via endovenosa.
Altrettanto importante per la sopravvivenza dell'animale è la rimozione del gas libero dalla cavità pleurica prima di chiudere il torace. In caso contrario, l'animale può culminare nello sviluppo di uno pneumotorace, lasciando l'animale a grande rischio di compromissione respiratoria e morte una volta scollegato dal ventilatore meccanico al momento del recupero. La pressione positiva delle vie aeree deve essere mantenuta per almeno 30 secondi fino a quando non si osservano più bolle. Il tubo in silicone viene prontamente rimosso al cessare del gorgogliamento e il torace viene quindi rapidamente chiuso. È anche possibile posizionare chirurgicamente un tubo toracostomico alla chiusura, consentendo la rimozione manuale dell'aria e del liquido infiammatorio nelle successive 24-72 ore. Questo, però, è difficile da mantenere pulito e intatto, soprattutto se gli animali sono alloggiati insieme. Il danneggiamento o la contaminazione del tubo possono portare a piotorace, pneumotorace o sepsi. In base alla nostra esperienza, l'inserimento di un drenaggio toracico temporaneo non è necessario se il gas libero viene adeguatamente rimosso prima della chiusura del torace.
Iniezione intramiocardica transendocardica percutanea Questo metodo di somministrazione terapeutica ha il vantaggio di consentire la somministrazione locale del tessuto con un rischio inferiore grazie alla sua natura meno invasiva rispetto ad un approccio chirurgico10,14. Questa tecnica è già utilizzata in studi su animali di grandi dimensioni, con la fluoroscopia e la mappatura elettromeccanica come guida in assenza di visualizzazione diretta10,16,17.
Dato che il cuore non è sotto visione diretta, è prudente per il proceduralista utilizzare viste fluoroscopiche ortogonali quando seleziona un sito di iniezione. Inoltre, l'iniezione di mezzo di contrasto di iodio diluito prima e la somministrazione del farmaco è estremamente preziosa per confermare il contatto miocardico. Il contatto appropriato può essere confermato osservando un caratteristico "rossore miocardico", che può essere uno dei pochi indicatori di successo dell'iniezione prima del prelievo di tessuto. A causa del rischio di perforazione della camera, si raccomanda che lo spessore della parete miocardica nel sito di iniezione selezionato sia superiore a 9 mm14,16.
Minipompa osmotica venosa giugulare La minipompa osmotica è un dispositivo popolare comunemente impiegato negli studi sui piccoli animali. C'è stato un crescente interesse per l'utilizzo di questo dispositivo in modelli animali di grandi dimensioni 7,18,19, dato il suo vantaggio unico di somministrare un agente terapeutico a una velocità costante per un determinato periodo di tempo. Una possibile limitazione di questo metodo è l'impossibilità di modificare o interrompere la velocità di infusione del farmaco senza sostituire o rimuovere la pompa. Questo dovrebbe essere considerato prima di provare la terapia in questo modo.
Questo studio ha dimostrato che questo metodo potrebbe essere eseguito con un alto tasso di successo nei suini, con bassa morbilità e mortalità. Va notato che molte strutture vitali sono adiacenti al sito chirurgico, tra cui i linfonodi, il timo e l'arteria carotide. L'aderenza al metodo e la consultazione di testi anatomici20 sono fortemente raccomandati per prevenire danni involontari a una qualsiasi di queste strutture. La complicanza più preoccupante di questo metodo è lo shock emorragico dovuto a lesioni involontarie alla vena giugulare o a una struttura circostante. È quindi fondamentale che i tessuti molli che circondano la vena giugulare vengano accuratamente rimossi. Il mancato completamento di questo passaggio può causare difficoltà nel posizionamento del tubo della minipompa o nel controllo dello spurgo involontario.
Questo articolo ha descritto tre metodi per la somministrazione di terapie cardioattive. Nonostante il successo riportato di ciascuna tecnica, ci sono limitazioni intrinseche da considerare. Le procedure invasive (iniezione transepicardica) consentono una maggiore precisione della somministrazione terapeutica; tuttavia, comportano un rischio maggiore di complicazioni potenzialmente fatali. Inoltre, la somministrazione invasiva ha una maggiore richiesta di competenze tecniche per ridurre al minimo il rischio di complicanze. Allo stesso modo, l'iniezione transendocardica fluoroscopica richiede un certo grado di abilità tecnica per il cateterismo e la manipolazione dell'hardware. Se questo metodo viene eseguito in modo improprio, sono possibili errori di iniezione e complicazioni fatali.
I metodi di iniezione diretta descritti consentono la somministrazione una tantum di una terapia nel tessuto bersaglio. La minipompa osmotica venosa giugulare consente la somministrazione sistemica di una terapia per un periodo di 7 giorni. In confronto, questo metodo è più semplice e associato a meno rischi, tuttavia, si basa su una terapia sistemica che trova la sua strada verso il miocardio. Inoltre, una volta che la pompa è in posizione, è impossibile interrompere la somministrazione o modificare l'intensità della dose senza anestetizzare nuovamente l'animale e rimuovere la pompa.
Tutti i metodi descritti in questo articolo sono stati eseguiti su animali il giorno o 2 settimane dopo l'infarto del miocardio. Pertanto, questo lavoro non può riportare il successo dei metodi menzionati in animali sani o sottoposti a una patologia cardiaca alternativa. Infine, la farmacologia e la biotecnologia di qualsiasi agente previsto devono essere attentamente considerate, in quanto ciò sarà intrinsecamente legato all'efficacia della via di somministrazione scelta. Una discussione dettagliata di questo argomento esula dallo scopo di questo manoscritto.
Rappresentazioni complete dei metodi preclinici vanno a vantaggio del benessere degli animali e della comunità scientifica in generale. La conseguente maggiore riproducibilità delle procedure e dei risultati porta a un minor numero di complicanze per la salute degli animali, a un numero ridotto di animali necessari per produrre risultati significativi e a una maggiore fiducia nei risultati sperimentali21,22. In questo articolo vengono descritti tre metodi di somministrazione di nuove terapie per il trattamento dell'infarto miocardico in un modello suino. Dettagliando le tecniche utilizzate e articolando i benefici e i rischi di ciascuna, si prevede che i ricercatori saranno in grado di creare comodamente modelli preclinici coerenti e affidabili che si adattano ai loro obiettivi di ricerca.

La malattia coronarica (CAD) e l'infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) sono le principali cause di morte in tutto il mondo. Negli ultimi due decenni, sono stati compiuti grandi progressi nella riduzione della mortalità ospedaliera dei pazienti che presentano STEMI, attraverso l'avvento dell'intervento coronarico percutaneo, delle terapie fibrinolitiche e della standardizzazione degli algoritmi di trattamento per garantire che la riperfusione sia raggiunta in modo tempestivo 1,2,3. Nonostante ciò, la morbilità associata allo STEMI rimane un onere significativo, creando così una grande necessità di sviluppare nuove terapie cardioprotettive e rigenerative 2,3. Una componente essenziale dello sviluppo terapeutico è la determinazione delle modalità di somministrazione di una nuova terapia4. La sicurezza, l'efficacia e la fattibilità di ciascun metodo devono essere abbinate alle caratteristiche della terapia stessa.
I modelli animali di grandi dimensioni fisiologicamente rilevanti sono fondamentali per valutare questi attributi di varie strategie terapeutichedi somministrazione 5. A causa delle loro somiglianze con gli esseri umani nella fisiologia cardiovascolare, nell'anatomia vascolare coronarica e nel rapporto peso/peso corporeo, i suini sono una delle specie preferite nella valutazione preclinica di nuove terapie per l'infarto del miocardio6. In precedenza abbiamo utilizzato un modello STEMI suino per dimostrare la capacità riparativa di una terapia proteica ricombinante7 e continuiamo a studiare nuove terapie farmacologiche, cellulari e genetiche utilizzando questo modello. Qui, vengono descritte tre tecniche di somministrazione terapeutica utilizzate nei modelli suini dopo la creazione dell'infarto: toracotomia e iniezione transepicardica, iniezione percutanea transendocardica e impianto di minipompa osmotica venosa giugulare. I primi due metodi consentono la somministrazione locale dei tessuti, riducendo i dosaggi richiesti, gli effetti fuori bersaglio e il metabolismo epatico di primo passaggio 8,9,10. La minipompa osmotica consente l'erogazione continua di un farmaco con una breve emivita, eliminando la dipendenza da una pompa per infusione e da una cannula endovenosa brevettata, entrambi difficili da istituire in modelli animali di grandi dimensioni.
Descrivendo queste tecniche, si spera che questo articolo possa aiutare gli scienziati traslazionali nello studio di nuovi agenti cardioprotettivi o rigenerativi a seguito di infarto del miocardio in modelli animali di grandi dimensioni.

<table><tbody><tr><td>Suture Posizionamento della linea centrale</td><td></td><td></td><td></td></tr>2-0 Set di <tr><td>cateterismo venoso centrale pediatrico a due lumi Ethicon JJ9220 Arrow' con catetere FlexTip blu (contiene ago da cucina da 18 G e filo J-tip da 0,035")</td><td>Teleflex</td><td>CS-14502</td><td></td></tr><tr><td></td><td></td><td></td> Proteina a fluorsenza verde della linea centrale (GFP)Abcam ab13970 <td></td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td>Rapporto di diluizione 1:100</td></tr><tr><td>Anticorpi istologici</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Ku80</td><td>Tecnologia di segnalazione cellulare</td><td>C48E7</td><td>Rapporto di diluizione 1:500</td></tr><tr><td>Bisturi n. 11</td> Sistema ecografico <td>Swann-Morton</td><td>203</td><td></td></tr><tr><td>Sparq' Philips</td><td></td><td>MP11742 Medpick</td><td></td></tr><tr><td>Coperchio per sonda ecografica sterile</td><td>Atris</td><td>28041947</td><td></td></tr><tr><td>Giacca suina con tasca, taglia 'Medium'Lomir</td> <td>Biomedical</td><td>SS J2YJJET</td><td></td></tr><tr><td>Impianto di minipompa osmotica della vena giugulare</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Adson Brown Tile Forceps</td><td>Icon Medical Supplies KLINI316012</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Bellucci Retractor Self-Holding</td><td>surgicalinstruments.net.au</td><td>group-24.26.02</td><td>Divaricatore tissutale autobloccante</td></tr><tr><td>Matite elettrochirurgiche con elettrodi rivestiti "Edge"</td><td>Covidien</td><td>E2450H</td><td>Matita per cauterizzazione</td></tr><tr><td>Metzenbaum Forbici</td><td>Icon Forniture mediche</td><td>ARMO3250</td><td></td></tr><tr><td>n. 22 lama per bisturi</td><td>Sutura in nylon Swann-Morton</td><td>208</td><td></td></tr><tr><td> (2-0, 3-0)</td><td>Ethicon</td><td>D9635, 663G</td><td></td></tr><tr><td>Minipompa per infusione osmotica</td><td>Alzet</td><td>2ML1, 2ML2, 2ML4</td><td></td></tr><tr><td>Fascette vascolari in silicone</td><td>Vecmedical</td><td>95001</td><td></td></tr><tr><td>Sutura Vicryl (5-0)</td><td>Ethicon</td><td>W9982</td><td></td></tr><tr><td>Iniezione transedocardica percutanea</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Fluoroscopia con braccio a C Artis Zee&nbsp;</td><td>Siemens&nbsp;</td><td>IR-19-1994</td><td></td></tr><tr><td>Sistema CARTO' 3 &nbsp;</td>Software di mappatura elettrofisiologica <td>Biosense Webster</td><td></td><td>& Sistema</td></tr><tr><td>Cook Access Needle</td><td>Cook Medical</td><td>G07174</td><td>Ago per incannulamento</td></tr><tr><td>Introduttore Fast-Cath' (6 francesi, 8 francesi)</td><td>Abbott</td><td>406204, 406142</td><td>Guaina vascolare con introduttore e filo guida</td></tr><tr><td>Catetere per iniezione Myostar' Biosense</td><td>Webster</td><td>121117S, 121119S, 1211120S</td><td>Catetere per iniezione intramiocardica</td></tr><tr><td>n. 11 bisturi</td><td>Swann-Morton</td><td>203</td><td></td></tr><tr><td>Omnipaque' Iohexol Contrasto</td><td>GE Healthcare AUST</td><td>R 39861&nbsp;</td><td>Mezzo di contrasto iodato</td></tr><tr><td>Ecografo Sparq'</td><td>Philips</td><td>MP11742 Medpick</td><td></td></tr><tr><td>Sedazione e anestesia generale</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Composto Lattato di sodio Soluzione Hartmann's Free</td><td>flex</td><td>894451</td><td></td></tr><tr><td>Fentanyl 50 mcg/mL</td><td>Pfizer</td><td>AUST R 107027.</td><td>Anestesia e analgesia endovenosa</td></tr><tr><td>Forthane' Isoflurano</td><td>Abbott</td><td>AUST R 29656&nbsp;</td><td>Anestetico inalante</td></tr><tr><td>Macchina per anestesia GE Aestiva 5</td><td>Datex Ohmeda</td><td>17002-9, 17002A9 Avante Health Solutions</td><td>Macchina per anestesia&nbsp;</td></tr><tr><td>Hypnovel' Midazolam 5 mg/mL</td><td>Roche</td><td>AUST R 13726</td><td>Cannula endovenosa sedativa</td></tr><tr><td></td><td>BD Angiocath</td><td>381137</td><td>Cannula calibro 20</td></tr><tr><td>Ketamil' Ketamina 10 mg/mL</td><td></td><td>Ilio Numero APVMA: 51188c&nbsp;</td><td>sedativo</td></tr><tr><td>Laringoscopio</td><td>Miller</td><td>VDI-6205</td><td></td></tr><tr><td>Medetomidina 1 mg/mL</td><td>Ilio</td><td>APVMA numero 64251; Numero ACVM A10488&nbsp;</td><td>sedativo</td></tr><tr><td>Metaraminolo 10 mg/mL</td><td>Phebra</td><td>AUST R 284784</td><td>Vasopressore a breve durata d'azione</td></tr><tr><td>Metadone 10 mg/mL</td><td>Ilium</td><td>Numero APVMA: 63712&nbsp;</td><td>Sedativo, Farmaco soggetto a restrizioni</td></tr><tr><td>Onsetron' Ondansetron 2 mg/mL</td><td>Accord Healthcare</td><td>AUST R 205593&nbsp;</td><td>antiemetico</td></tr><tr><td>Propofol-Lipuro' Propofol 10 mg/mL</td><td>Braun</td><td>AUST R 142906&nbsp;</td><td>Anestesia endovenosa</td></tr><tr><td>Pulsossimetro&nbsp;</td><td>Meditech</td><td>GVPMT-M3S</td><td>Pulsossimetro portatile</td></tr><tr><td>Tubo endotracheale di base cuffiato Shiley' (dimensioni 5.5 e 6.0)</td><td>Medtronic</td><td>86108-, 86109-Shiley</td><td></td></tr><tr><td>' Stiletto per intubazione, 10 Fr</td><td>Medtronic</td><td>85864</td><td></td></tr><tr><td>Cloruro di sodio 0,9%</td> <td>Flessione libera</td><td>FAH1322</td><td></td></tr><tr><td><forte>Toracotomia e iniezione di cellule epicardiche</forte></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Ago da insulina da 27 G</td><td>Terumo</td><td>51907</td><td></td></tr><tr><td>Adson Brown Tile Pincipe</td><td>Icon Forniture mediche</td><td>KLINI316012</td><td></td></tr><tr><td>Sistema CARTO' 3 &nbsp;</td>Software di mappatura elettrofisiologica <td>Biosense Webster</td><td></td><td>& Sistema</td></tr><tr><td>Cefazolin 1 g Fiala</td><td>AFT Pharmaceuticals</td><td>9421900137367</td><td>Profilassi antibiotica CH2&nbsp;</td></tr><tr><td>Tubo di drenaggio toracico</td><td>SurgiVet</td><td>SKU-336</td><td></td></tr><tr><td>Cook Access Needle</td><td>Cook Medical</td><td>G07174</td><td>Ago per incannulamento</td></tr><tr><td>Cooley Sternotomy Retractor Pediatrico</td><td>Millennium Surgical</td><td>9-61287</td><td></td></tr><tr><td>Durogesic' 100 mcg/h Fentanyl Patch</td><td>Janssen</td><td>AUST R 112371&nbsp;</td><td>Analgesia postoperatoria</td></tr><tr><td>Matite elettrochirurgiche con elettrodi rivestiti 'Edge'</td><td>Covidien</td><td>E2450H</td><td>Matite per cauterizzazione</td></tr><tr><td>Matite elettrochirurgiche con elettrodi rivestiti 'Edge'</td><td>Covidien</td><td>E2450H</td><td>Matita per cauterizzazione</td></tr><tr><td>Fast-Cath' Introducer (6 francesi, 8 francesi)</td><td>Abbott</td><td>406204, 406142</td><td>Guaina vascolare con introduttore e filo guida</td></tr><tr><td>Lignocaina 20 mg/mL</td><td>Pfizer</td><td>AUST R 49296, AUST R 49297, AUST R 49293 e AUST R 49295.</td><td>Anestesia locale, antiaritmica</td></tr><tr><td>Marcaine' Bupivacaine 0,5%</td><td>Pfizer</td><td>AUST R 48328&nbsp;</td><td>Anestesia locale.</td></tr><tr><td>Metzenbaum Forbici</td><td>Icon Forniture mediche</td><td>ARMO3250</td><td></td></tr><tr><td>bisturi n. 22</td><td>Swann-Morton</td><td>208</td><td></td></tr><tr><td>Sutura in nylon&nbsp; (2-0, 3-0)</td><td>Ethicon</td><td>D9635, sutura PDS JJ76264</td><td></td></tr><tr><td>misura 1</td><td>Ecografo Ethicon</td><td>JJ75414</td><td></td></tr><tr><td>Sparq'</td><td>Philips</td><td>MP11742 Medpick</td><td></td></tr><tr><td>Garza sterile</td><td>Kerlix</td><td>KE5072</td><td></td></tr><tr><td>Spugne sterili per laparotomia</td><td>Propax</td><td>2907950</td><td></td></tr><tr><td>Thermocool Smartouch' Catetere</td><td>Biosense Webster</td><td>D133601, D133602, D133603</td><td>Catetere per mappatura epicardica</td></tr></tbody></table>

somministrazione di terapie cardioattive in un modello di infarto miocardico suino

Delivery of Cardioactive Therapeutics in a Porcine Myocardial Infarction Model

L'infarto del miocardio è una delle principali cause di morte e disabilità in tutto il mondo e c'è un urgente bisogno di nuove strategie cardioprotettive o rigenerative. Una componente essenziale dello sviluppo di un farmaco è determinare come deve essere somministrata una nuova terapia. I modelli animali di grandi dimensioni fisiologicamente rilevanti sono di fondamentale importanza per valutare la fattibilità e l'efficacia di varie strategie terapeutiche di somministrazione. A causa delle loro somiglianze con gli esseri umani nella fisiologia cardiovascolare, nell'anatomia vascolare coronarica e nel rapporto peso/peso corporeo, i suini sono una delle specie preferite nella valutazione preclinica di nuove terapie per l'infarto miocardico. Il presente protocollo descrive tre metodi di somministrazione di agenti terapeutici cardioattivi in un modello suino. Dopo l'infarto miocardico indotto per via percutanea, le femmine di suino autoctono hanno ricevuto un trattamento con nuovi agenti attraverso: (1) toracotomia e iniezione transepicardica, (2) iniezione transendocardica basata su catetere o (3) infusione endovenosa tramite minipompa osmotica della vena giugulare. Le procedure impiegate per ciascuna tecnica sono riproducibili, con conseguente somministrazione affidabile di farmaci cardioattivi. Questi modelli possono essere facilmente adattati per adattarsi ai singoli disegni di studio e ciascuna di queste tecniche di somministrazione può essere utilizzata per studiare una varietà di possibili interventi. Pertanto, questi metodi sono uno strumento utile per gli scienziati traslazionali che perseguono nuovi approcci biologici nella riparazione cardiaca dopo l'infarto del miocardio.

Toracotomia e iniezione di cellule epicardiche Dei 29 animali sottoposti a toracotomia e iniezione epicardica, 26 sono sopravvissuti. L'analisi istologica ha confermato l'attecchimento delle cellule umane fornito con questo metodo in tutti gli animali sopravvissuti (Figura 1E). Un animale ha manifestato aritmie fatali durante l'iniezione cellulare e non è stato possibile rianimarlo. Un altro ha sperimentato un'attività elettrica senza polso durante la chiusura e l'applicazione prolungata di pressione positiva alle vie aeree e non è stato possibile recuperare. Un terzo animale ha vomitato ed è andato in arresto respiratorio dopo l'estubazione. Questo animale non è stato in grado di essere rianimato.
Due animali hanno avuto gravi complicazioni ma sono stati in grado di essere recuperati. Un animale ha sviluppato fibrillazione ventricolare durante l'iniezione intramiocardica ed è stato in grado di essere rianimato con pale di defibrillazione interna e massaggio cardiaco. Il secondo animale ha vomitato dopo l'estubazione e ha avuto un breve arresto respiratorio, ma è stato in grado di essere rapidamente reintubato e si è ripreso bene. Tutti questi eventi si sono verificati durante i primi esperimenti, con una riduzione degli eventi avversi con l'aumentare dell'esperienza del team con il protocollo (Tabella 1).
Impianto di minipompa osmotica della vena giugulare Nessuna mortalità segnalata o complicanze maggiori è stata associata all'impianto di minipompa osmotica giugulare. La maggior parte dei sette animali ha manifestato un lieve gonfiore nel sito chirurgico entro le prime 24 ore, che si è risolto senza intervento. L'ELISA eseguito sul siero il giorno 3 dopo l'impianto post-pompa ha dimostrato l'efficacia del microinfusore, raggiungendo una concentrazione ematica significativa di fattore di crescita derivato dalle piastrine-AB umano (PDGF-AB) rispetto ai controlli7 (Figura 2E).
Iniezione percutanea transendocardica Un totale di 22 animali hanno ricevuto iniezioni endocardiche. Di queste iniezioni, 17 sono state considerate "riuscite", determinate dalla fluorescenza o dalla colorazione dell'inchiostro osservata nel tessuto bersaglio post-mortem (Figura 3B). Non ci sono stati decessi associati a questa procedura. Un animale ha sviluppato un versamento pericardico di piccolo volume a causa della perforazione ventricolare destra. Questo era autolimitante e non ha provocato una compromissione cardiovascolare. Questo stesso animale morì; Tuttavia, questo proveniva da una procedura aggiuntiva non correlata dopo l'iniezione intramiocardica.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64177/64177fig01.jpg"> Figura 1: L'iniezione di cardiomiociti transepicardici consente la visualizzazione cardiaca diretta e consente di ottenere un'elevata percentuale di cellule vitali consegnate al miocardio. (A) L'apice cardiaco è esposto attraverso un'imbragatura di garza inumidita guidata sotto la base del cuore. (B) Un catetere per mappatura epicardica delinea le zone cicatriziali e di confine e annota i siti di iniezione. (C) Un ago da 31 G viene utilizzato per iniettare per via transepicardica le cellule nel miocardio. (D) Mappa del voltaggio epicardico con annotazione del sito di iniezione. Viola: voltaggio normale, miocardio sano; Rosso: voltaggio anomalo, miocardio malato; Punti grigi: siti di iniezione. Dopo il sacrificio, il cuore viene raccolto e fissato in formalina per la valutazione istologica a valle. In (E), le cellule umane trapiantate vengono rilevate mediante immunocolorazione per l'anticorpo anti-nucleo umano, Ku80, e un anticorpo anti-GFP. Barra della scala = 200 μm. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64177/64177fig01large.jpg" target="_blank">Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64177/64177fig02.jpg"> Figura 2: L'inserimento della minipompa della vena giugulare fornisce un metodo sicuro e affidabile per la somministrazione di PDGF in un periodo di 7 giorni . (A) La vena giugulare destra è esposta e i tessuti molli vengono eliminati dal vaso. (B) I legami vascolari occludono il vaso mentre un ago da 14 G viene utilizzato per eseguire una puntura, attraverso la quale viene infilato il tubo della minipompa. (C) Il tubo della minipompa viene fatto avanzare nella vena e il corpo della minipompa è fissato ai tessuti molli adiacenti. (D) Il corpo della minipompa e il tubo prima dell'impianto. (E) La concentrazione sierica della proteina ricombinante erogata tramite la minipompa e il PDGF-AB è stata misurata utilizzando l'ELISA di ciascun animale il giorno 3 dopo l'impianto. È stato dimostrato che gli animali trattati con PDGF-AB avevano una concentrazione ematica significativamente più elevata di PDGF-AB rispetto agli animali di controllo, confermando l'efficacia del metodo di somministrazione osmotica della minipompa. **indica una differenza statisticamente significativa tra i gruppi (p = 0,005, test U di Mann-Whitney) <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64177/64177fig02large.jpg" target="_blank">Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.</a>
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64177/64177fig03.jpg"> Figura 3: L'iniezione intramiocardica transendocardica consente un metodo di somministrazione terapeutica minimamente invasivo. (A) Un'immagine fluoroscopica obliqua anteriore destra che mostra il catetere per iniezione (freccia bianca) che somministra materiale di contrasto (freccia gialla) nel miocardio. L'iniezione di mezzo di contrasto precede e segue l'iniezione terapeutica, in modo da poter confermare il posizionamento dell'ago all'interno del miocardio. (B) Il vettore iniettato esprimeva la proteina fluorescente verde (GFP) in modo che il materiale iniettato diventasse fluorescente al momento della raccolta del tessuto, confermando così il successo dell'iniezione. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64177/64177fig03large.jpg" target="_blank">Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.</a>
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td></td>
			<td>Iniezione transepicardica (n = 29)</td>
			<td>Iniezione transendocardica (n = 22)</td>
			<td>Minipompa osmotica (n = 7)</td>
		</tr><tr><td>Mortalità</td>
			<td>3</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
		</tr><tr><td>Vomito post-operatorio e arresto respiratorio</td>
			<td>1</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
		</tr><tr><td>Fibrillazione ventricolare durante l'iniezione</td>
			<td>1</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
		</tr><tr><td>Attività elettrica senza polso durante la chiusura del torace</td>
			<td>1</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
		</tr><tr><td>Morbilità</td>
			<td>0</td>
			<td>1</td>
			<td>0</td>
		</tr><tr><td>Pneumotorace</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
		</tr><tr><td>Versamento pleurico</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
		</tr><tr><td>Perforazione della camera cardiaca</td>
			<td>0</td>
			<td>1</td>
			<td>0</td>
		</tr><tr><td>Emorragia</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
		</tr></tbody></table>Tabella 1: Elenco delle complicanze.

Il presente protocollo descrive tre metodi di somministrazione di agenti terapeutici cardioattivi in un modello suino. Le femmine di suino autoctono hanno ricevuto un trattamento attraverso: (1) toracotomia e iniezione transepicardica, (2) iniezione transendocardica basata su catetere o (3) infusione endovenosa tramite minipompa osmotica della vena giugulare.

Somministrazione di terapie cardioattive in un modello di infarto miocardico suino

Myocardial infarction is one of the leading causes of death and disability worldwide, and there is an urgent need for novel cardioprotective or ...

Il protocollo descrive tre tecniche riproducibili per la somministrazione di farmaci cardioattivi a soggetti suini. È di grande interesse per gli scienziati traslazionali che perseguono nuovi approcci biologici alla riparazione cardiaca dopo l'infarto del miocardio. In questo video, la somministrazione di farmaci è dimostrata tramite iniezione intramiocardica dopo l'esposizione chirurgica del cuore.Questa tecnica consente un'accurata somministrazione del farmaco sotto visione diretta ed è associata a un'elevata ritenzione locale del prodotto erogato. A dimostrare la procedura oggi con me sarà Juntang Lu, un chirurgo veterinario del nostro laboratorio. Ad assisterlo saranno il dottor Alan Marcus, anestesista veterinario, la dottoressa Sally Kim, Samuel Turnbull e Mr.Vu Tran.Iniziare la toracotomia e l'iniezione di cellule epicardiche somministrando antibiotici profilattici per via endovenosa e continuarla ogni 90 minuti durante la procedura. Posizionare l'animale nella posizione di decubito laterale destro e applicare un cerotto di fentanil da 100 microgrammi all'ora sul piano piatto dietro le orecchie del maiale. Coprilo con una medicazione adesiva o una sutura 2-0.Configura il sistema di mappatura elettroanatomica, il cablaggio e le patch seguendo le specifiche del prodotto. Prima di segnare una linea orizzontale di 10 centimetri tra le costole quattro e cinque sull'animale. Preparare una miscela di lidocaina e bupivacaina in una siringa con un ago calibro 25 ed eseguire la procedura di blocco della linea cutanea su un sito chirurgico preparato in modo asettico come descritto nel manoscritto.Dopo aver drappeggiato l'animale, praticare un'incisione cutanea di 10 centimetri lungo la linea segnata utilizzando un bisturi numero 22. Utilizzando il cauterismo monopolare, approfondire l'incisione attraverso gli strati muscolari sottostanti fino a raggiungere i muscoli intercostali. Preparare una siringa sterile di bupivacaina e lignocaina.Attacca un ago calibro 25 e inserisci l'ago sul bordo caudale della quarta costola. Iniettare lentamente un quarto del volume della siringa senza far passare l'ago attraverso la vena intercostale o l'arteria. Ripeti l'operazione in altre tre posizioni lungo il bordo caudale della quarta costola.Dopo la conferma da parte dell'anestesista, incidere accuratamente i muscoli intercostali utilizzando le forbici Metzenbaum. Assicurarsi di spegnere il ventilatore e incidere la pleura. Dopo aver praticato l'incisione, riaccendere il ventilatore e regolare la pressione positiva ed espiratoria a quattro centimetri di acqua.Posizionare i divaricatori costali autobloccanti tra le costole e aprirli lentamente per esporre il cuore. Usando una pinza per tessuti, afferrare delicatamente il pericardio e incidere con le forbici Metzenbaum per esteriorizzare il cuore. Posizionare punti di sutura temporanei 2-0 su entrambe le estremità e i lati dell'incisione pericardica per fissarla alla parete toracica.Crea un pozzetto pericardico, assicurandoti che i lati del pericardio siano supportati per rendere il pozzo pericardico il più superficiale possibile. Una volta fatto, impacchettare la regione che circonda il cuore utilizzando tamponi inumiditi o spugne per laparotomia per prevenire l'essiccazione dei tessuti esposti. Quindi, rilasciare l'apice del cuore dall'interno della cavità pericardica con un dito indice dietro il ventricolo sinistro.Fare attenzione a ridurre al minimo la compressione ventricolare sinistra. Rimettere immediatamente il cuore nella cavità pericardica e adottare le misure necessarie per migliorare i parametri emodinamici prima di ulteriori lussazioni. Utilizzare un catetere di mappatura elettrofisiologica e creare una mappa di tensione elettroanatomica della superficie epicardica del ventricolo sinistro.Identifica le cicatrici, i bordi e le zone remote tramite interruzioni di tensione standard. Piegare l'ago della siringa di somministrazione terapeutica calibro 27 a un angolo di circa 80-90 gradi e far avanzare l'ago nel tessuto bersaglio con un angolo poco profondo. Applicare pressione sullo stantuffo della siringa per scaricare da un quarto a un terzo del volume totale.Annotare la posizione del sito di iniezione sulla mappa della tensione epicardica generata utilizzando il catetere di mappatura elettrofisiologica. Estrarre parzialmente l'ago, reindirizzarlo all'interno del miocardio e scaricare un altro quarto o un terzo del volume della siringa. Ripetere l'operazione per erogare la dose desiderata.Quindi, rimuovi i tamponi che si staccano dal cuore e rimuovi delicatamente l'imbracatura sotto il cuore in modo che ritorni alla sua posizione neutra. Rimuovere le suture di stazionamento 2-0 dal pericardio prima di rilassarsi e rimuovere il divaricatore dal torace. Chiudere il torace posizionando suture di polidiossanone di prima misura, o PDS, attraverso gli spazi tra le costole tre e quattro e le costole cinque e sei utilizzando un ago rotondo a punta smussata.Inserire un corto tubo di silicone nel bordo ventrale dell'incisione prima di stringere e legare le suture che si avvicinano alle costole. Posizionare l'estremità libera del tubo in una ciotola di soluzione fisiologica sterile per il drenaggio sigillato sott'acqua della cavità pleurica. Per espellere l'aria libera dal torace, portare il ventilatore sull'impostazione di respirazione libera.Utilizzare la sacca del serbatoio sul circuito di rirespirazione per fornire una pressione positiva costante alle vie aeree e continuare questa pressione fino a quando non si osservano più gorgogliamenti nel braciere salino. Quindi rimuovere il tubo in silicone. Quindi chiudere gli strati muscolari sovrastanti nel semplice schema continuo con suture riassorbibili 2-0 e chiudere la pelle in un semplice schema continuo con una sutura non assorbibile 2-0 o 3-0.Infine, applicare una medicazione adesiva sul sito chirurgico e posizionare semplici suture interrotte sparse per aiutare a mantenere la medicazione in posizione. Dei 29 animali sottoposti a toracotomia e iniezione epicardica, 26 sono sopravvissuti. L'analisi istologica ha confermato che l'attecchimento di cellule umane ha avuto successo in tutti questi animali sopravvissuti.Una manipolazione attenta e delicata del cuore da parte del chirurgo, insieme all'osservazione rigorosa dei parametri emodinamici da parte dell'anestesista, sono fondamentali per garantire la sicurezza di questa procedura. L'uso di farmaci vasopressori può essere necessario per correggere qualsiasi instabilità emodinamica transitoria. Questo protocollo riproducibile facilita la somministrazione affidabile di farmaci per via intramiocardica e può essere personalizzato per adattarsi ai singoli disegni di studio.

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