Name: Sintesi di un derivato dellibuprofene borilato mediante reazioni di cross-coupling Suzuki e alchene boracarbossilazione (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-11-30T14:10:00.000+00:00
Duration: 8 min 56 s
Description: Scopri la sintesi di un derivato borilato dell'ibuprofene mediante reazione di cross-coupling Suzuki e boracarbossilazione alchenica. Questo metodo pratico utilizza chimica convenzionale su banco senza necessità di camera a guanti.

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Vorremmo ringraziare i programmi CAREER e MRI della National Science Foundation (CHE-1752986 e CHE-1228336), il West Virginia University Honors EXCEL Thesis Program (ASS & ACR), il West Virginia University Research Apprenticeship (RAP) e Summer Undergraduate Research Experience (SURE) Programs (ACR) e la famiglia Brodie (Don and Linda Brodie Resource Fund for Innovation) per il loro generoso sostegno a questa ricerca.

1. Sintesi di 4-isobutilstirene mediante accoppiamento incrociato Suzuki di 1-bromo-4-isobutilbenzene con estere pinacolo di acido vinilboronico
<ol><li>Aggiungere 144 mg di tetrakistrifenilfosfina palladio(0) (5 mol%, vedere la tabella dei materiali), 1,04 g di carbonato di potassio anidro (2 eq) e una barra di agitazione magnetica (0,5 in x 0,125 in) in un flaconcino a scintillazione da 40 ml, quindi sigillare con un tappo di scarico della pressione. Incapsulare completamente il sigillo del flaconcino con nastro isolante.<ol><li>Eliminare la miscela di reazione con argon per 2 minuti. Dopo i 2 minuti, aggiungere 1,07 g di 1-bromo-4-isobutilbenzene (1 eq, vedi Tabella dei materiali), quindi aggiungere 13 ml di tetraidrofurano anidro (THF) ottenuto da un sistema di purificazione con solvente (o ancora vaso) con flusso continuo di argon, quindi iniziare l'agitazione magnetica. NOTA: Il gas argon può essere sostituito con azoto gassoso secco.</li>
		<li>Aggiungere 1,5 ml di acqua deionizzata argon-sparged alla soluzione, seguita da 0,72 mL di estere pinacolo di acido vinilboronico (1,5 eq, vedere Tabella dei materiali), quindi spurgare la miscela di reazione con argon per altri 5 minuti.</li>
		<li>Una volta terminato lo spurgo dell'argon, riscaldare la miscela di reazione a 85 °C per 24 ore su una piastra calda di agitazione (vedere la tabella dei materiali).</li>
		<li>Dopo 24 ore, rimuovere una piccola aliquota dalla miscela di reazione, diluirla con 2 ml di diclorometano e quindi eseguire la cromatografia su strato sottile (TLC, visualizzazione UV) utilizzando l'esano per garantire il completamento della reazione (R f = 0,9 reagente, Rf = 0,91 prodotto).</li>
	</ol></li>
	<li>Dopo la conferma del consumo di 1-bromo-4-isobutilbenzene, aggiungere la miscela di reazione a un imbuto separatore da 125 ml, quindi aggiungere 30 ml di acqua deionizzata.<ol><li>Estrarre 3 volte con 5 mL di diclorometano, aggiungere gli estratti organici in un matraccio Erlenmeyer da 125 mL (vedere Tabella dei materiali), quindi eliminare lo strato acquoso.</li>
		<li>Trasferire gli estratti organici in un imbuto separatore da 125 ml, lavare con 30 ml di salamoia (una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio) e scartare la salamoia.</li>
		<li>Trasferire lo strato organico in un matraccio Erlenmeyer da 125 ml, quindi aggiungere 5 g di solfato di sodio e ruotare il matraccio per almeno 20 s.</li>
		<li>Utilizzando un imbuto Buchner (vedere Tabella dei materiali), filtrare sottovuoto la soluzione in un matraccio filtrante da 125 ml.</li>
		<li>Trasferire lo strato organico in un matraccio a fondo tondo da 100 ml, quindi concentrare la reazione nel vuoto per 15-30 minuti (a seconda della forza del vuoto) per fornire un olio viscoso giallo pallido.</li>
	</ol></li>
	<li>Sottoporre la miscela di reazione grezza alla cromatografia su colonna utilizzando 50 g di gel di silice SilicaFlash P60 (vedere la tabella dei materiali) e esano puro come eluente per ottenere 4-isobutilstirene puro (1) (Figura 2). NOTA: Per il presente studio, la resa è stata dell'89% (media di tre reazioni). Il 4-isobutilstirene viene sottoposto a polimerizzazione a temperatura ambiente sotto luce, quindi una volta isolato, il prodotto deve essere conservato al buio a -20 °C o al di sotto di -20 °C fino al momento del bisogno. Se necessario, una piccola quantità di idrossitoluene butilato (BHT) può essere aggiunta per inibire la polimerizzazione. Il BHT non influisce sull'efficienza della boracarbossilazione catalizzata dal rame.</li>
</ol>2. Sintesi su larga scala di bora-ibuprofene in un vano portaoggetti 
NOTA: Questa reazione è stata preparata all'interno di un vano portaoggetti riempito di azoto (vedere la tabella dei materiali). Tutte le sostanze chimiche sono state essiccate o purificate prima di essere trasferite nella scatola. Il 4-isobutilstirene è stato congelato prima dell'uso. Tutte le fiale e gli oggetti in vetro sono stati essiccati e riscaldati in un forno (180 °C) per almeno 24 ore prima dell'uso. Il precatalizzatore di rame (ICyCuCl) è stato preparato secondo un rapporto precedentemente pubblicato29.
<ol><li>Aggiungere 160 mg di ICyCuCl (5 mol%), 131 mg di trifenilfosfina (5 mol%), 1,92 g di tert-butossido di sodio (2 eq), 20 ml di THF anidro degassato e una barra di agitazione magnetica da 0,5 pollici x 0,125 pollici in un flaconcino a scintillazione da 20 ml, quindi sigillare con un setto ermetico e mescolare la soluzione risultante per 20 minuti.<ol><li>Dopo 20 minuti, trasferire la soluzione del catalizzatore in una siringa da 60 ml e inserire l'ago in un setto.</li>
		<li>Aggiungere 2,79 g di bis(pinacolato)diboro (1,1 eq), 1,87 mL di 4-isobutilstirene (1 eq), 140 mL di THF e una barra magnetica da 2 pollici x 0,3125 pollici a un matraccio a fondo rotondo da 500 ml, sigillare con un setto e quindi fissare del nastro adesivo attorno al setto fino a quando il sigillo non è incapsulato.</li>
	</ol></li>
	<li>Rimuovere dal vano portaoggetti il matraccio a fondo tondo da 500 mL contenente la soluzione di stirene e la siringa da 60 mL contenente la soluzione di catalizzatore e passare a una cappa aspirante. NOTA: Dopo la preparazione, il matraccio a fondo tondo da 500 mL e la siringa della soluzione catalizzatrice devono essere rimossi immediatamente dal vano portaoggetti. Il substrato di stirene viene sottoposto a polimerizzazione in THF e la soluzione catalizzatrice si decompone dopo un lungo periodo di tempo o dopo l'esposizione all'aria.<ol><li>Iniziare a spurgare il matraccio a fondo tondo da 500 mL con anidride carbonica (osso secco) (vedere la tabella dei materiali). Dopo 5 minuti, aggiungere la soluzione del catalizzatore su 30 s, spurgare per altri 10 minuti, quindi mescolare la reazione a temperatura ambiente per 3 ore.</li>
		<li>Dopo 3 ore, spurgare nuovamente il matraccio a fondo tondo con anidride carbonica (osso secco) (vedere la tabella dei materiali) per 15 minuti, quindi mescolare a temperatura ambiente per 33 ore.</li>
	</ol></li>
	<li>Al termine della reazione, concentrare la miscela di reazione nel vuoto, quindi acidificare con 30 ml di HCl acquoso (1,0 M).<ol><li>Aggiungere 50 mL di etere etilico al matraccio a fondo rotondo contenente la soluzione di reazione acidificata, ruotare la soluzione per almeno 10 s, trasferire la soluzione in un imbuto separatore da 500 mL e separare gli strati organici e acquosi aggiungendo lo strato acquoso a un matraccio Erlenmeyer da 1.000 ml.</li>
		<li>Estrarre lo strato organico (8x) con 50 ml diNaHCO 3 saturo e trasferire gli estratti acquosi in un matraccio Erlenmeyer da 1.000 ml.</li>
		<li>Acidificare gli strati acquosi combinati nel matraccio Erlenmeyer da 1.000 mL con 12 M HCl (a pH ≤ 1,0 mediante cartina tornasole) e trasferire la soluzione in un imbuto separatore pulito da 1.000 ml.</li>
		<li>Estrarre la soluzione acquosa (8x) con 50 mL di diclorometano e trasferire gli estratti organici in un matraccio Erlenmeyer pulito da 1.000 ml.</li>
		<li>Aggiungere 50 g di solfato di sodio alla soluzione organica di estrazione e ruotare il matraccio per almeno 20 s.</li>
		<li>Filtrare la soluzione di estrazione organica attraverso un imbuto Buchner e raccoglierla in un matraccio di filtrazione pulito da 1.000 ml.</li>
		<li>Concentrare la reazione sotto vuoto per 15-30 minuti (a seconda della forza del vuoto) per ottenere un olio viscoso giallo pallido.</li>
	</ol></li>
	<li>Sciogliere il residuo in 10 ml di eptano di grado HPLC, quindi conservarlo in un congelatore (-20 °C) per una notte per produrre bora-ibuprofene ricristallizzato puro (Figura 1). NOTA: Nel presente studio, la resa di bora-ibuprofene è stata del 62% (media di due reazioni).</li>
</ol>3. Sintesi su larga scala da banco di bora-ibuprofene 
NOTA: questa procedura di reazione è stata eseguita senza utilizzare un vano portaoggetti riempito di azoto. Tutte le sostanze chimiche sono state utilizzate come ricevute o sintetizzate senza ulteriore purificazione (essiccazione, distillazione, ecc.). Tutte le fiale e i bicchieri sono stati essiccati e riscaldati in un forno (180 °C) per almeno 24 ore prima dell'uso e raffreddati ad argon a temperatura ambiente immediatamente prima della configurazione della reazione.
<ol><li>Aggiungere 334 mg di ICyH•Cl (13 mol%), 2,92 g di tert-butossido di sodio (3 eq) e una barra di agitazione magnetica da 0,5 pollici x 0,125 pollici in un flaconcino a scintillazione da 20 ml, quindi sigillare con un setto ermetico e spurgare immediatamente con argon per 5 minuti.<ol><li>Aggiungere 20 mL di THF anidro degassato tramite una siringa al flaconcino di scintillazione da 20 mL contenente la miscela di legante e base, spurgare la soluzione risultante per 5 minuti con argon, quindi mescolare per altri 30 minuti.</li>
		<li>Aggiungere 119 mg di CuCl (12 mol%) e una barra di agitazione magnetica da 0,5 pollici x 0,125 pollici a un flaconcino a scintillazione da 20 ml, quindi sigillare con un setto ermetico e spurgare immediatamente con argon per 5 minuti. Dopo aver agitato la soluzione di legante (dal punto 3.1.1) per 30 minuti, aggiungerla al flaconcino di scintillazione CuCl sotto un flusso positivo di argon, quindi mescolare la soluzione risultante per 1 ora. NOTA: Quando si pesa il CuCl, fare attenzione a posizionarlo direttamente al centro del fondo del flaconcino a scintillazione, poiché tende a rimanere bloccato attorno ai bordi degli angoli interni del flaconcino, con conseguente scarsa dissoluzione nella soluzione del ligando.</li>
	</ol></li>
	<li>Aggiungere 5,08 g di bis(pinacolato)diboro (2 eq) e un 2 x 0,3125 in. mescolare la barra magnetica in un matraccio a fondo tondo da 500 ml e sigillare con un setto, quindi incapsulare il sigillo del setto con nastro adesivo nero. Una volta sigillato, aggiungere 140 mL di THF e 1,78 mL di 4-isobutilstirene (1 eq) al pallone, quindi spurgare con argon per 5 minuti.<ol><li>Eliminare il matraccio a fondo tondo da 500 mL con anidride carbonica secca immediatamente dopo lo spurgo dell'argon. Quindi, aggiungere la soluzione catalizzatrice (dal punto 3.1.2) per 30 s, continuare lo spurgo con anidride carbonica secca per 15 minuti, quindi agitare la reazione a temperatura ambiente per 16 ore.</li>
	</ol></li>
	<li>Concentrare la miscela di reazione per 15-30 minuti sotto vuoto al termine della reazione, quindi acidificare con 30 ml di HCl acquoso (1,0 M).<ol><li>Aggiungere 50 mL di etere etilico al matraccio a fondo rotondo contenente la soluzione di reazione acidificata, ruotare la soluzione per almeno 10 s, trasferire la soluzione in un imbuto separatore da 500 ml, separare gli strati organici e acquosi e aggiungere lo strato acquoso in un matraccio Erlenmeyer da 1.000 ml.</li>
		<li>Estrarre lo strato organico (8x) con 50 ml diNaHCO 3 saturo e trasferire gli estratti acquosi in un matraccio Erlenmeyer da 1.000 ml.</li>
		<li>Acidificare gli strati acquosi combinati nei 1.000 mL di matraccio Erlenmeyer con 12 M HCl (a pH ≤ 1,0 con cartina tornasole) e trasferire la soluzione in un imbuto separatore pulito da 1.000 ml.</li>
		<li>Estrarre la soluzione acquosa (8x) con 50 mL di diclorometano e trasferire gli estratti organici in un matraccio Erlenmeyer pulito da 1.000 ml.</li>
		<li>Aggiungere 50 g di solfato di sodio alla soluzione organica di estrazione e ruotare il matraccio per almeno 20 s.</li>
		<li>Filtrare la soluzione di estrazione organica attraverso un imbuto Buchner e raccoglierla in un matraccio di filtrazione pulito da 1.000 ml. Trasferire il filtrato in un matraccio a fondo tondo.</li>
		<li>Concentrare la reazione sotto vuoto per 15-30 minuti (a seconda della forza del vuoto) per ottenere un olio viscoso giallo pallido.</li>
	</ol></li>
	<li>Sciogliere il residuo in 10 ml di eptano di grado HPLC, quindi conservarlo in un congelatore (-20 °C) per una notte per produrre bora-ibuprofene ricristallizzato puro (Figura 1). NOTA: Per il presente studio, la resa di bora-ibuprofene era del 59%.</li>
</ol>

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<li>Shegavi, M. L., Bose, S. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Recent+advances+in+the+catalytic+hydroboration+of+carbonyl+compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Catalysis+Science+and+Technology%22%5BJournal%5D)">Recent advances in the catalytic hydroboration of carbonyl compounds.</a> Catalysis Science and Technology. 9 (13), 3307-3336 (2019).</li>
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<li>Mao, L., Bose, S. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Hydroboration+of+enynes+and+mechanistic+insights%5BTitle%5D)+AND+%22Advanced+Synthesis+%26+Catalysis%22%5BJournal%5D)">Hydroboration of enynes and mechanistic insights.</a> Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (20), 4174-4188 (2020).</li>
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<li>Chen, J., Li, J., Dong, Z. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+review+on+the+latest+progress+of+Chan-Lam+coupling+reaction%5BTitle%5D)+AND+%22Advanced+Synthesis+%26+Catalysis%22%5BJournal%5D)">A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction.</a> Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).</li>
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<li>Butcher, T. W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Regioselective+copper-catalyzed+boracarboxylation+of+vinyl+arenes%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Regioselective copper-catalyzed boracarboxylation of vinyl arenes.</a> Organic Letters. 18 (24), 6428-6431 (2016).</li>
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<li>Knowlden, S. W., Popp, B. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Regioselective+boracarboxylation+of+%CE%B1-substituted+vinyl+arenes%5BTitle%5D)+AND+%22Organometallics%22%5BJournal%5D)">Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes.</a> Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).</li>
<li>Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+general+synthetic+route+to+%5BCu%28X%29%28NHC%29%5D+%28NHC+%3D+N-heterocyclic+carbene%2C+X+%3D+Cl%2C+Br%2C+I%29+complexes%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Communications%22%5BJournal%5D)">A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes.</a> Chemical Communications. 49 (89), 10483(2013).</li>
<li>Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Nickel-catalyzed+reductive+cross-coupling+of+aryl+bromides+with+vinyl+acetate+in+dimethyl+isosorbide+as+a+sustainable+solvent%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent.</a> Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).</li>
<li>JoVE. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((JoVE+Science+Education+Database.+Organic+Chemistry.+Degassing+liquids+with+freeze-pump-thaw+cycling%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Visual+Experiments%22%5BJournal%5D)">JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling.</a> Journal of Visual Experiments. , Cambridge, MA. (2022).</li>
<li>Li, D., Ollevier, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mechanism+studies+of+oxidation+and+hydrolysis+of+Cu%28I%29-NHC+and+Ag-NHC+in+solution+under+air%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Organometallic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air.</a> Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).</li>
<li>Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Association+between+nonsteroidal+anti-inflammatory+drugs+and+upper+gastrointestinal+tract+bleeding%2Fperforation%3A+An+overview+of+epidemiologic+studies+published+in+the+1990s%5BTitle%5D)+AND+%22Archives+of+Internal+Medicine%22%5BJournal%5D)">Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s.</a> Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093(2000).</li>
<li>Wolfe, M. M., Singh, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Gastrointestinal+toxicity+of+nonsteroidal+antiinflammatory+drugs%5BTitle%5D)+AND+%22The+New+England+Journal+of+Medicine%22%5BJournal%5D)">Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs.</a> The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).</li>
<li>Singh, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Gastrointestinal+tract+complications+of+non-steroidal+anti-inflammatory+drug+treatment+in+rheumatoid+arthritis.+A+prospective+observational+cohort+study%5BTitle%5D)+AND+%22Archives+of+Internal+Medicine%22%5BJournal%5D)">Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study.</a> Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).</li>
<li>Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Nonsteroidal+anti-inflammatory+drugs+and+the+gastrointestinal+tract+the+double-edged+sword%5BTitle%5D)+AND+%22Arthritis+%26+Rheumatism%22%5BJournal%5D)">Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword.</a> Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).</li>
<li>Singh, G., Triadafilopoulos, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Epidemiology+of+NSAID+induced+gastrointestinal+complications%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Rheumatology%22%5BJournal%5D)">Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications.</a> The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).</li>
</ol>

Gli autori non dichiarano interessi finanziari concorrenti.

Il 4-isobutilstirene (1) è stato ottenuto in modo efficiente mediante una reazione di accoppiamento incrociato Suzuki da un estere pinacolo di 1-bromo-4-isobutilbenzene e acido vinilboronico poco costoso e disponibile in commercio. Rispetto all'approccio Wittig, questa reazione consente la produzione dello stirene desiderato in modo più rispettoso dell'ambiente e con una migliore economia dell'atomo. Il monitoraggio delle reazioni tramite TLC è stato fondamentale per garantire la conver...

I composti organoboro sono stati strategicamente impiegati nella sintesi chimica per oltre 50 anni 1,2,3,4,5,6. Reazioni come l'idroborazione-ossidazione 7,8,9,10, l'alogenazione 11,12, l'amminazione 13,14 e l'accoppiamento incrociato Suzuki-Miyaura 15,16,17 hanno portato a significative innovazioni multidisciplinari in chimica e discipline correlate. Le reazioni di Suzuki-Miyaura, ad esempio, rappresentano il 40% di tutte le reazioni di formazione di legami carbonio-carbonio nel perseguimento di farmaci candidati18. La reazione di accoppiamento incrociato Suzuki-Miyaura produce areni vinilici in un passo dal precursore alogenato19. Questa strategia catalitica più ecologica è preziosa rispetto alle tradizionali sintesi di Wittig da aldeidi che hanno una scarsa economia atomica e producono un sottoprodotto stechiometrico dell'ossido di trifenilfosfina.
È stato previsto che una regioselettiva etero(elemento)carbossilazione di areni vinilici consentirebbe l'accesso diretto a nuovi farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) contenenti etero(elemento), utilizzando CO2 direttamente nella sintesi. Tuttavia, le reazioni di etero(elemento)carbossilazione erano estremamente rare ed erano limitate ai substrati alchinici e allenilici prima del 201620,21,22. L'estensione della reazione di boracarbossilazione agli areni vinilici fornirebbe FANS funzionalizzati al boro e i candidati farmaceutici a base di boro (Figura 1) stanno guadagnando popolarità, come indicato dalle recenti decisioni della FDA di approvare il bortezomib chemioterapico, il tavaborole antifungino e il crisaborole antinfiammatorio. L'acidità di Lewis del boro è interessante dal punto di vista della progettazione di farmaci a causa della capacità di legare prontamente basi di Lewis, come dioli, gruppi ossidrilici su carboidrati o basi azotate in RNA e DNA, poiché queste basi di Lewis svolgono ruoli importanti nei processi fisiologici e patologici23.
Questo approccio catalitico alla boracarbossilazione si basa sulla borylcupration dell'alchene da parte di un intermedio Cu-borilico, seguita dall'inserimento di CO2 nell'intermedio Cu-alchil risultante. Laitar et al. hanno riportato la borylcupration dei derivati dello stirene attraverso l'uso di (NHC)Cu-boryl24, e la carbossilazione delle specie Cu-alchil è stata dimostrata anche25. Nel 2016, il laboratorio Popp ha sviluppato un nuovo approccio sintetico per ottenere una lieve difunzionalizzazione degli areni vinilici utilizzando un catalizzatore Cu-boril (NHC) e solo 1 atm di CO 226 gassosa. Utilizzando questo metodo, il farmacoforo dell'acido propionico α-arilico è accessibile in un unico passaggio e una nuova classe inesplorata di FANS modificati dal boro può essere preparata con una resa eccellente. Nel 2019, gli additivi catalitici hanno migliorato l'efficienza del catalizzatore e ampliato l'ambito del substrato, compresa la preparazione di altri due nuovi FANS borilati27 (Figura 1).
Le precedenti reazioni di boracarbossilazione degli alcheni potevano essere ottenute solo in condizioni rigorose prive di aria e umidità con l'uso di un precatalizzatore isolato di rame(I) legato a N-eterociclici (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(cicloesil)-1,3-diidro-2 H-imidazol-2-ilidene, ICy). Un metodo da banco in cui l'ibuprofene borilarato può essere sintetizzato usando semplici reagenti sarebbe più desiderabile per la comunità sintetica, spingendoci a sviluppare condizioni di reazione che consentano alla boracarbossilazione degli areni vinilici, in particolare del 4-isobutilstirene, di procedere dalla generazione in situ di un precatalizzatore NHC-Cu e senza la necessità di un vano portaoggetti. Recentemente, è stato riportato un protocollo di boracarbossilazione utilizzando sali di imidazolium e cloruro di rame (I) per generare in situ un catalizzatore attivo di rame (I) legato a NHC28. Utilizzando questo metodo, il α-metilstirene è stato boracarbossilato per dare una resa isolata del 71% del prodotto desiderato, anche se con l'uso di un vano portaoggetti. Ispirata da questo risultato, è stata ideata una procedura modificata per boracarbossilare tert-butilstirene senza utilizzare un vano portaoggetti riempito di azoto. Il prodotto boracarbossilato tert-butilstirene desiderato è stato prodotto con una resa del 90% su una scala di 1,5 g. Fortunatamente, questo metodo potrebbe essere applicato al 4-isobutilstirene per produrre un derivato FANS bora-ibuprofene con resa moderata. Il farmacoforo dell'acido propionico α-arilico è il motivo principale tra i FANS; Pertanto, le strategie sintetiche che consentono l'accesso diretto a questo motivo sono trasformazioni chimiche altamente desiderabili. Qui viene presentato un percorso sintetico per accedere a un derivato unico del FANS bora-ibuprofene da un abbondante e poco costoso materiale di partenza 1-bromo-4-isobutilbenzene (~ $ 2,50 / 1 g) con resa moderata in due passaggi, senza la necessità di un vano portaoggetti.

<table><tbody><tr><td>Pallone filtrante da 125 mL</td> Flaconcino <td>ChemGlass</td><td></td><td></td></tr><tr><td>20 mL con tappo limitatore di pressione</td><td>ChemGlass</td><td></td><td></td></tr><tr><td>4-isobutilbromobenzene&nbsp;</td><td>Matrix scientific</td><td>8824</td><td></td></tr><tr><td>Carbonato di potassio anidro</td><td>Beantown prodotti chimici</td><td>124060</td><td></td></tr><tr><td>Solfato di sodio anidro&nbsp;</td><td>Legno di quercia</td><td>44702</td><td></td></tr><tr><td>Bis(pinacolato)diboron&nbsp;</td><td>Boro Sostanze chimiche molecolari</td><td>BM002</td><td></td></tr><tr><td>Imbuto Buchner con adattatore in gomma</td><td>ChemGlass</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Gas di anidride carbonica (osso secco)</td><td>Il tubo Mateson</td><td></td><td>Tygon collega il regolatore del cilindro all'ago utilizzato per lo spurgo della reazione</td></tr><tr><td>CLORURO DI RAME (I), GRADO REAGENTE, 97%</td><td>Aldrich</td><td>212946</td><td></td></tr><tr><td>Diclorometano - elevata purezza</td><td>Fisher</td><td>D37-20</td><td></td></tr><tr><td>Etere etilico - alta purezza</td><td>Fisher</td><td>E138-20</td><td></td></tr><tr><td>Erlenmyer Flask, 125 mL</td><td>ChemGlass</td><td>CG-8496-125</td><td></td></tr><tr><td>carta da filtro</td><td>Fisher</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Eptano</td><td>Fisher</td><td>H360-4</td><td></td></tr><tr><td>Acido cloridrico</td><td>Fisher</td><td>AC124635001</td><td></td></tr><tr><td>IKA piastra riscaldante di agitazione</td><td>Fisher</td><td>3810001 RCT Basic MAG</td><td></td></tr><tr><td>Scatola a guanti riempita di azoto</td><td>MBRAUN</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Palladio (0) tetrakistriphenilfosina</td><td>Ark Pharm</td><td></td><td></td></tr><tr><td>SilicaFlash P60 gel di silice</td><td>SiliCycle</td><td>R12030B</td><td></td></tr><tr><td>bicarbonato di sodio</td><td>Fisher</td><td>S233-3</td><td></td></tr><tr><td>Terz-butossido di sodio&nbsp;</td><td>Fisher</td><td>A1994222</td><td></td></tr><tr><td>Tetraidrofurano - elevata purezza</td><td>Fisher</td><td>T425SK-4</td><td>Essiccato su un sistema di purificazione del solvente GlassContours</td></tr><tr><td>Trifenilfosfina</td><td>Sigma</td><td>T84409</td><td></td></tr><tr><td>Collettore</td><td></td><td></td> vuoto/gas <td>Utilizzato per la configurazione della reazione di boracarbossialtion della scatola a guanti</td></tr><tr><td>Estere pinacol dell'acido vinilboronico</td><td>Oxchem</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

sintesi di un derivato dell'ibuprofene borilato mediante reazioni di cross-coupling suzuki e alchene boracarbossilazione

Synthesis of a Borylated Ibuprofen Derivative Through Suzuki Cross-Coupling and Alkene Boracarboxylation Reactions

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono tra i farmaci più comuni utilizzati per gestire e trattare il dolore e l'infiammazione. Nel 2016, una nuova classe di FANS funzionalizzati al boro (FANS di bora) è stata sintetizzata in condizioni lievi attraverso la boracarbossilazione regioselettiva catalizzata dal rame degli areni vinilici utilizzando anidride carbonica (palloncino CO2) e un riducente di diboro a temperatura ambiente. Questo metodo originale è stato eseguito principalmente in un vano portaoggetti o con un collettore di gas sotto vuoto (linea Schlenk) in rigorose condizioni prive di aria e umidità, che spesso hanno portato a risultati di reazione irriproducibili a causa di tracce di impurità. Il presente protocollo descrive un metodo da banco più semplice e conveniente per sintetizzare un bora-FANS rappresentativo, bora-ibuprofene. Una reazione di accoppiamento incrociato Suzuki-Miyaura tra 1-bromo-4-isobutilbenzene e estere pinacolo dell'acido vinilboronico produce 4-isobutilstirene. Lo stirene viene successivamente boracarbossilato regioselettivamente per fornire bora-ibuprofene, un acido α-aril-β-boril-propionico, con una buona resa su scala multi-grammo. Questa procedura consente un più ampio utilizzo della boracarbossilazione catalizzata dal rame nei laboratori sintetici, consentendo ulteriori ricerche sui FANS di bora e altre molecole simili a farmaci funzionalizzate dal boro.

Il 4-isobutilstirene è stato caratterizzato mediante spettroscopia NMR 1H e 13C. Il bora-ibuprofene è stato caratterizzato da spettroscopia NMR 1H, 13 C e 11B per confermare la struttura del prodotto e valutarne la purezza. I dati chiave per questi composti sono descritti in questa sezione.
I dati spettrali sono in buon accordo con la struttura del 4-isobutilstirene (1) (Figura 2</str...

Il presente protocollo descrive un metodo catalitico da banco dettagliato che produce un derivato borilata unico dell'ibuprofene.

Sintesi di un derivato dell'ibuprofene borilato mediante reazioni di cross-coupling Suzuki e alchene boracarbossilazione

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most common drugs used to manage and treat pain and inflammation. In 2016, a new class of ...

Questo protocollo fornisce un percorso facile per sintetizzare un nuovo derivato del bora-ibuprofene con una resa moderata in due fasi utilizzando la chimica da banco convenzionale e senza bisogno di un vano portaoggetti riempito di azoto. L'accoppiamento incrociato tandem e il lavoro catalizzato dal rame dei protocolli di ossilazione possono essere applicati a vari derivati dello stirene alfa-sostituiti e non sostituiti. Purificare il bora-ibuprofene usando il workup acquoso descritto può essere difficile.Occasionalmente, tracce e purezze rimarranno dopo la purificazione. Se necessario, una o più ricristallizzazioni rimuoveranno queste impurità in tracce. Iniziare a sintetizzare il 4-isobutilstirene tramite accoppiamento incrociato Suzuki aggiungendo palladio tetrakistrifenilfosfina e carbonato di potassio anidro in una fiala a scintillazione da 40 millilitri contenente una barra di agitazione magnetica.Sigillare il flaconcino con un tappo di scarico della pressione e incapsulare completamente il sigillo del flaconcino utilizzando del nastro isolante prima di spurgare la miscela di reazione con argon per due minuti. Quindi aggiungere un bromo-4-isobutilbenzene al flaconcino seguit

synthesis-borylated-ibuprofen-derivative-through-suzuki-cross

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Qui viene descritta la sintesi, l'isolamento, e le reazioni di hypervalent iodonio alchinilici triflati (HIATs) con azidi per generare cyanocarbenes. Le procedure comporteranno tecniche aria sensibili e criogeno, incluse filtraggio a freddo sotto atmosfera inerte. Saranno inoltre discussi manipolazione e la sicurezza dei composti sintetizzati.

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