Un approccio basato su Knowledge Graph per chiarire il ruolo delle vie organellari nella malattia attraverso referti biomedici
13 ottobre 2023
Vengono presentati un protocollo computazionale, CaseOLAP LIFT, e un caso d'uso per studiare le proteine mitocondriali e le loro associazioni con le malattie cardiovascolari come descritto nei rapporti biomedici. Questo protocollo può essere facilmente adattato per studiare i componenti cellulari e le malattie selezionate dall'utente.
Questo protocollo computazionale è significativo perché consente di studiare le associazioni tra componenti cellulari, ad esempio le proteine dei mitocondri e le loro associazioni con le malattie, come riportato in pubblicazioni biomediche. CaseOLAP LIFT consente agli investigatori di estrarre e integrare informazioni da rapporti biomedici e basi di conoscenza. Organizzati come un grafo della conoscenza, questi risultati possono essere sfruttati per prevedere nuove relazioni.
Questi risultati della ricerca supportano la generazione di ipotesi evidenziando un elenco prioritario di associazioni di malattie proteiche identificate e previste, utili per scoprire nuove intuizioni sulla patologia della malattia e sulla terapia. Questo flusso di lavoro altamente personalizzabile può essere applicato a qualsiasi componente cellulare tramite il termine GO a qualsiasi elenco di malattie tramite il termine MeSH entro qualsiasi intervallo di date di pubblicazione. Questo protocollo di facile utilizzo riduce al minimo le competenze computazionali necessarie per l'analisi.
Il software viene rilasciato come contenitore docker, richiedendo solo spazio di archiviazione e risorse computazionali sufficienti per l'esecuzione. Per iniziare, aprire la finestra del terminale per scaricare il contenitore docker CaseOLAP LIFT e digitare docker pull CaseOLAP slash CaseOLAP_LIFT più recente. Creare una directory che memorizzi tutti i dati e l'output del programma.
Avviare il contenitore docker con il comando visualizzato sullo schermo, sostituendo PATH_TO_FOLDER come percorso completo del file per la cartella. Per avviare Elasticsearch all'interno del container, apri una nuova finestra di terminale e digita il comando mostrato sullo schermo. Passare alla cartella CaseOLAP_LIFT.
Assicurati che i link per il download e la barra di configurazione knowledge_base_links. JSON sono aggiornati e accurati per la versione più recente di ogni risorsa della Knowledge Base. Per determinare l'ontologia genica o il termine GO, vai al sito web di geneontologia.
org e trovare gli identificatori per tutti i termini GO. Allo stesso modo, trova le categorie di malattie tramite l'intestazione del soggetto medico o gli identificatori MeSH dal sito Web mostrato sullo schermo. Per eseguire il modulo di pre-elaborazione, indicare i termini GO studiati definiti dall'utente utilizzando il flag dash C, i numeri dell'albero MeSH della malattia utilizzando il flag dash D e specificare le abbreviazioni con un flag dash A.
Per eseguire il modulo di text mining, digitare Python, space, CaseOLAP_LIFT. py, space, text_mining e aggiungere il flag dash L per imputare gli argomenti dei documenti non categorizzati e il flag dash T per scaricare il testo completo dei documenti rilevanti per la malattia. Assicurarsi che i risultati del text mining si trovino nella cartella dei risultati.
Indicare i risultati del text mining da utilizzare per l'analisi specificando analizza tutte le proteine per includere tutte le proteine funzionalmente correlate oppure analizza le proteine core per includere solo le proteine correlate al termine GO. Per identificare le proteine e i percorsi principali per ciascuna malattia, i punteggi CaseOLAP sono Z-score trasformati all'interno di ciascuna categoria di malattia. Specificare il flag Z del trattino per indicare un punteggio di soglia specificato al di sopra del quale le proteine saranno considerate significative.
Esaminare i risultati dell'analisi e apportare le modifiche necessarie. Aprire il file z_score_cutoff_table. csv per visualizzare la tabella Z-score generata che contiene il numero di proteine significative per ciascuna categoria di malattia.
In questo modo è possibile informare l'utente di selezionare una soglia di punteggio Z appropriata. Aprire la cartella dei risultati e assicurarsi che i file richiesti, inclusa la cartella generata dalla pre-elaborazione, siano presenti nella cartella. Controlla tutte le proteine nelle cartelle delle proteine principali.
Per progettare il grafo della conoscenza, includere l'albero delle malattie MeSH con il flag di inclusione MeSH. Le interazioni proteina-proteina dalla stringa con il flag include PPI, le vie del reattomo condivise con il flag include PW e la dipendenza del fattore di trascrizione da GRNdb GTEx con il flag include TFD. Eseguire il modulo di costruzione del grafo della conoscenza specificando l'analisi delle proteine principali in modo da includere solo le proteine correlate al termine GO.
Per ridimensionare gli spessori dei bordi, utilizzare il punteggio Z della scala per i punteggi Z non negativi anziché i punteggi CaseOLAP predefiniti. Controlla l'output e assicurati che i file del Knowledge Graph merged_edges. TSV e merged_nodes.
TSV sono presenti. Infine, digitare il comando visualizzato sullo schermo per eseguire lo script di previsione del grafico della conoscenza per prevedere le associazioni di malattie proteiche. Questa figura presenta la proteina mitocondriale significativa per ciascuna categoria di malattia.
La trasformazione Z-score è stata applicata ai punteggi CaseOLAP all'interno di ciascuna categoria per identificare le proteine significative utilizzando una soglia di tre. Il numero totale di proteine significative per ciascuna categoria di malattia è mostrato sopra ogni grafico a violino. L'analisi del pathway Reactome di queste proteine ha rivelato 12 pathway significativi per tutte le malattie.
In questa figura viene presentato un esempio di applicazione del deep learning a un grafo della conoscenza specifico della malattia. Vengono previste le relazioni nascoste tra le proteine e la malattia e le probabilità calcolate per entrambe le previsioni vengono visualizzate qui con valori che vanno da zero a uno, dove uno indica una previsione forte. La sequenza specificata è fondamentale per l'esecuzione di questo protocollo, in particolare per i moduli di pre-elaborazione e text mining.
Questi due passaggi influenzano direttamente l'identificazione delle proteine e dei percorsi principali per ciascuna malattia, nonché la costruzione del grafo di conoscenza specifico della malattia. Il grafo della conoscenza risultante viene visualizzato in modo efficace da strumenti grafici, come Neo4j e Cytoscape, e può essere sfruttato per previsioni avanzate di deep learning di nuove relazioni. CaseOLAP LIFT consente lo studio delle associazioni tra qualsiasi componente cellulare e categorie di malattie.
Il grafo della conoscenza risultante e le associazioni classificate delle malattie proteiche supportano l'elaborazione del linguaggio naturale e le analisi basate su grafici di follow-up.
Panoramica
Il protocollo computazionale CaseOLAP LIFT consente l'analisi delle proteine mitocondriali e delle loro associazioni con le malattie cardiovascolari attraverso rapporti biomedici. Questo protocollo flessibile permette ai ricercatori di studiare in modo efficiente diverse componenti cellulari e malattie.
Componenti Chiave dello Studio
Area della Scienza
- Biologia computazionale
- Informatica biomedica
- Ricerca sulle malattie cardiovascolari
Sfondo
- Le proteine mitocondriali svolgono un ruolo fondamentale nella funzione cellulare e nelle malattie.
- Comprendere le associazioni tra proteine e malattie può portare a nuove intuizioni terapeutiche.
- CaseOLAP LIFT integra dati provenienti da pubblicazioni biomediche in un grafo di conoscenza.
- Il protocollo è stato progettato per essere facile da usare, riducendo al minimo la necessità di competenze computazionali approfondite.
Scopo dello studio
- Studiare le associazioni tra proteine mitocondriali e malattie cardiovascolari.
- Fornire un flusso di lavoro personalizzabile per lo studio di diversi componenti cellulari.
- Facilitare la generazione di ipotesi mediante associazioni proteina-malattia prioritarie.
Metodi Utilizzati
- Utilizzo di un contenitore docker per una facile distribuzione del software.
- Moduli di pre-elaborazione ed estrazione testuale per l'estrazione dei dati.
- Costruzione di un grafo della conoscenza per visualizzare le relazioni tra proteine e malattie.
- Applicazione della trasformazione in punteggio Z per identificare le proteine significative.
Risultati principali
- Identificazione di proteine mitocondriali significative associate a malattie cardiovascolari.
- Sviluppo di un grafo conoscitivo che evidenzia le relazioni predette tra proteine e malattie.
- Visualizzazione dei risultati mediante strumenti grafici come Neo4j e Cytoscape.
- Supporto a previsioni avanzate basate su apprendimento profondo per nuove relazioni.
Conclusioni
- CaseOLAP LIFT è uno strumento potente per lo studio delle associazioni tra componenti cellulari e malattie.
- Il protocollo migliora la comprensione della patologia delle malattie e dei potenziali bersagli terapeutici.
- I risultati possono orientare le future direzioni della ricerca e la generazione di ipotesi.
Domande frequenti
Rilevanza Industriale del Progetto
L'integrazione della letteratura biomedica su larga scala in grafi di conoscenza strutturati consente ai team biofarmaceutici di individuare in modo sistematico associazioni tra proteine e malattie e vie meccanistiche rilevanti per la patologia delle malattie. La pipeline CaseOLAP LIFT aumenta la fiducia predittiva nella validazione degli obiettivi e supporta la generazione di ipotesi nella scoperta precoce e nella ricerca traslazionale. Questo approccio semplifica la priorizzazione di nuovi bersagli e vie, influenzando direttamente le decisioni di triage del portafoglio e di avanzamento corretto per il rischio.
Applicazioni Strategiche nella Ricerca e Sviluppo in Biopharma
Scoperta Precoce e Validazione del Target
- Consente un'analisi sistematica delle associazioni proteina-malattia su vaste corpora biomediche.
- Supporta la riduzione del rischio biologico integrando prove provenienti da più fonti in un grafo unificato della conoscenza.
- Facilita la validazione funzionale delle target attraverso associazioni statisticamente significative e prioritarie.
- Migliora la fiducia predittiva nelle decisioni di portafoglio delle fasi iniziali.
Sviluppo di screening e saggi
- Prepara elenchi validati di proteine pertinenti alle malattie per lo sviluppo di saggi successivi.
- Standardizza l'identificazione di partner funzionali e percorsi biologici per la prontezza allo screening.
- Consente una classificazione riproducibile e quantitativa dell'importanza delle proteine mediante trasformazione in punteggio Z.
- Supporta l'estrazione scalabile e automatizzata di bersagli da diverse fonti letterarie.
Ricerca Translazionale e Preclinica
- Allinea le associazioni proteina-malattia a percorsi biologici pertinenti alla malattia per garantire continuità traslazionale.
- Permette un avanzamento aggiustato per il rischio integrando dati di percorsi biologici e interazioni provenienti da più risorse.
- Supporta la scoperta di biomarcatori e la riduzione del rischio meccanicistica attraverso analisi basate su grafi.
- Facilita la validazione successiva in modelli preclinici prioritizzando associazioni ad alta affidabilità.
Integrazione di Pipeline e Flusso di Lavoro
Questa pipeline computazionale collega la fase iniziale della scoperta, la validazione del bersaglio e la ricerca traslazionale estraendo, integrando e contestualizzando le associazioni proteina-malattia dalla letteratura biomedica.
- Biologia della scoperta: Supporta la verifica delle ipotesi e la chiarificazione dei percorsi mediante l'aggregazione di evidenze provenienti da milioni di rapporti.
- Screening: Fornisce output riproducibili e quantitativi per lo sviluppo di saggi e la valutazione di composti.
- Analisi: Fornisce associazioni classificate e statisticamente significative, nonché output di grafi del sapere per analisi comparative.
- Ricerca traslazionale: Collega i risultati della scoperta a percorsi biologici rilevanti per le malattie e a candidati biomarcatori.
- Riutilizzo aziendale: Offre un flusso di lavoro personalizzabile e automatizzato applicabile a qualsiasi componente cellulare o categoria di malattia.
Impatto Operativo ed Aziendale
- Valore scientifico: Aumenta la fiducia predittiva e riduce l'ambiguità meccanicistica nella selezione delle target.
- Valore operativo: Standardizza l'estrazione e l'integrazione su larga scala di associazioni derivate dalla letteratura.
- Valore strategico: Permette decisioni di avanzamento o interruzione basate sui dati e una gestione efficiente del portafoglio in termini di capitale.
- Impatto sul portafoglio: Supporta la priorizzazione e la promozione di target e percorsi nuovi, corretti per il rischio.
Considerazioni sull'implementazione
- Richiede infrastrutture computazionali di base e spazio di archiviazione per il text mining su larga scala e la costruzione di grafi.
- È richiesta una competenza computazionale minima grazie a un flusso di lavoro user-friendly containerizzato con Docker.
- La standardizzazione tra gruppi nella selezione dei termini GO e MeSH è essenziale per la riproducibilità.
- Adattabile a diverse componenti cellulari e categorie di malattie mediante parametri configurabili.
- Dipende dalla qualità e dalla copertura della letteratura biomedica e delle risorse delle basi di conoscenza.
Domande frequenti sulla biofarmaceutica
Chapters in this video
0:04
Introduction
1:09
Running the Docker Container
1:53
Preparing the Diseases and Proteins
3:16
Analyzing the Results
4:20
Predictive Analysis
5:40
Results: Top Protein‐Disease and Pathway‐Disease Associations and Application of Deep Learning for Knowledge Graph Completion
6:40
Conclusion
