Modello suino di infezione da biofilm e ferite invisibili
16 giugno 2023
Le ferite croniche resistenti agli antibiotici rappresentano una grave minaccia per il sistema sanitario. Le infezioni da biofilm sono ostinate e ostili e possono causare una chiusura funzionale carente della ferita. Riportiamo un modello suino clinicamente rilevante di ferite croniche a tutto spessore infette da biofilm. Questo modello è potente sia per gli studi meccanicistici che per testare gli interventi.
L'infezione da biofilm contribuisce in modo significativo alla cronicità della ferita. Questo modello preclinico infetta le ferite suine a tutto spessore con agenti patogeni clinicamente isolati per studiare la formazione del biofilm della ferita e i cambiamenti dipendenti dal biofilm negli esiti della ferita. Includendo sia i fattori microbici che quelli dell'ospite, miriamo a studiare le complesse interazioni tra microbi dell'ospite alla base dei biofilm patogeni nelle ferite croniche.
Sebbene la letteratura attuale non discrimini tra i due, gli aggregati di biofilm delle ferite differiscono significativamente dagli aggregati di biofilm trovati dalle interazioni microbiche in assenza di difese umane dell'ospite. Ad esempio, il biofilm coltivato su una superficie di plastica o su una pelle morta. L'interazione iterativa tra i processi microbici e i sistemi di difesa immunitaria dell'ospite porta alla formazione di aggregati di biofilm della ferita.
Poiché questo processo richiede diversi giorni, è fondamentale avere un modello a lungo termine di infezione della ferita. Sia i sistemi in vitro che quelli ex vivo non hanno la risposta immunitaria dell'ospite necessaria per studiare il biofilm della ferita. Mentre gli studi in vivo a breve termine producono una risposta acuta e non consentono la maturazione del biofilm, il nostro sistema sperimentale preclinico standardizzato con risultati clinicamente rilevanti riportava queste lacune.
Mentre la ferita infetta da biofilm potrebbe chiudersi strutturalmente, potrebbe non raggiungere la chiusura funzionale della ferita, poiché la scala riparata spesso non è riuscita a ristabilire la funzione barriera. La pelle colpita e compromessa costituisce una ferita aperta, invisibile, strutturalmente coperta, ma funzionalmente aperta. Il nostro studio evidenzia l'importanza di misurare la funzione della barriera cutanea nel sito di riparazione della ferita per determinare la chiusura funzionale della ferita.
La funzione barriera viene misurata mediante misurazione clinicamente validata del punto di cura della perdita di acqua transepidermica.
Panoramica
Questo studio presenta un modello suino clinicamente rilevante per lo studio delle ferite croniche infette da biofilm. Il modello consente l'esame delle interazioni ospite-microbo e la valutazione di interventi sul processo di guarigione della ferita.
Componenti Chiave dello Studio
Area della Scienza
- Neuroscienze
- Biologia
- Malattie infettive
Sfondo
- Le ferite croniche resistenti agli antibiotici rappresentano una sfida significativa per l'assistenza sanitaria.
- Le infezioni da biofilm ostacolano la corretta chiusura delle ferite.
- I modelli attuali non includono la risposta immunitaria dell'ospite necessaria per lo studio della maturazione del biofilm.
- Comprendere la dinamica del biofilm è fondamentale per migliorare i risultati della guarigione delle ferite.
Scopo dello studio
- Sviluppare un modello suino che imiti le condizioni croniche delle ferite umane.
- Studiare le interazioni tra biofilm microbici e risposte immunitarie dell'ospite.
- Valutare la chiusura funzionale della ferita e il ripristino della barriera cutanea.
Metodi Utilizzati
- Creazione di ferite da ustione a tutto spessore su suini.
- Inoculazione delle ferite con patogeni isolati clinicamente.
- Misurazione della perdita transepidermica di acqua per valutare la funzione della barriera cutanea.
- Utilizzo di tecniche di imaging per valutare la guarigione della ferita e la formazione di biofilm.
Risultati principali
- La formazione del biofilm è stata confermata al settimo giorno post-inoculazione.
- L'area della ferita ha mostrato un processo di guarigione incompleto, indicativo di cronicità.
- È stata osservata un'elevata perdita di acqua transepidermica, indicativa di una funzione di barriera compromessa.
- L'analisi istologica ha rivelato distorsione e necrosi negli strati cutanei.
Conclusioni
- Il modello suino simula efficacemente le condizioni di ferite croniche per la ricerca.
- Comprendere la dinamica dei biofilm è essenziale per sviluppare strategie terapeutiche.
- La misurazione della funzione della barriera cutanea è fondamentale per valutare la guarigione delle ferite.
Domande frequenti
Rilevanza Industriale del Progetto
L'infezione da biofilm in ferite croniche rimane una sfida traslazionale importante, con la chiusura funzionale della ferita e il ripristino della barriera come endpoint critici per lo sviluppo di terapie. Il modello suino a lungo termine consente una valutazione predittiva delle interazioni ospite-patogeno e dell'efficacia degli interventi in un sistema clinicamente rilevante e immunocompetente. Questo modello supporta l'avanzamento mirato ai rischi dei candidati per la guarigione delle ferite fornendo letture quantitative ancorate a meccanismi biologici per la selezione del portafoglio.
Applicazioni Strategiche nella Ricerca e Sviluppo in Biopharma
Scoperta Precoce e Validazione del Target
- Permette l'analisi delle dinamiche ospite-microbo alla base della patogenesi delle ferite croniche.
- Supporta la riduzione dei rischi biologici modellando in vivo la risposta immunitaria e la maturazione del biofilm.
- Fornisce informazioni meccanicistiche sulla chiusura funzionale della ferita rispetto alla chiusura strutturale.
- Facilita la previsione affidabile nella selezione di bersagli per interventi anti-biofilm.
Sviluppo di screening e saggi
- Fornisce una piattaforma in vivo validata e riproducibile per la valutazione di candidati.
- Standardizza la valutazione quantitativa della guarigione delle ferite mediante TEWL, LSI e HUSD.
- Consente lo screening di interventi in base al loro impatto sia sul carico di biofilm sia sulla funzione di barriera.
- Supporta la scalabilità e il riutilizzo della piattaforma per agenti anti-infettivi e di guarigione delle ferite diversi.
Ricerca Translazionale e Preclinica
- Si allinea agli endpoint clinici misurando la chiusura funzionale della ferita e il ripristino della barriera cutanea.
- Garantisce continuità dalla fase di scoperta fino alla validazione preclinica in un sistema rilevante per la malattia.
- Permette decisioni di avanzamento basate sulla valutazione del rischio, a partire da output traslazionali di biomarcatori.
- Supporta la riduzione del rischio meccanicistica nella selezione di candidati per le fasi avanzate.
Integrazione di Pipeline e Flusso di Lavoro
Questo modello suino collega la fase iniziale della scoperta, l'identificazione dei composti promettenti e la validazione preclinica di terapie per ferite croniche mirate all'infezione da biofilm e al ripristino della barriera.
- Biologia della scoperta: Supporta la verifica di ipotesi sulle interazioni ospite-patogeno e sulla cronicità indotta dai biofilm.
- Screening: Fornisce output riproducibili e quantitativi per la priorizzazione dei candidati.
- Analisi: Integra TEWL, LSI e HUSD per una valutazione multidimensionale delle ferite.
- Ricerca traslazionale: Allinea i risultati preclinici con le misure cliniche della chiusura funzionale.
- Riutilizzo aziendale: Stabilisce una piattaforma in vivo standardizzata e riutilizzabile per studi sull'infezione delle ferite.
Impatto Operativo ed Aziendale
- Valore scientifico: Aumenta la fiducia predittiva e riduce l'ambiguità meccanicistica nella ricerca sulle ferite croniche.
- Valore operativo: Consente flussi di lavoro in vivo standardizzati, riproducibili e scalabili.
- Valore strategico: Migliora le decisioni di avanzamento o interruzione e l'efficienza del capitale ancorandosi a endpoint funzionali.
- Impatto sul portafoglio: Supporta la priorizzazione e lo sviluppo di asset per la guarigione delle ferite adeguati al rischio.
Considerazioni sull'implementazione
- Richiede competenze specifiche in chirurgia su animali di grandi dimensioni e modellizzazione delle ferite.
- Richiede l'accesso a strumentazione per immagini (LSI, HUSD) e per la misurazione della perdita transepidermica d'acqua (TEWL).
- Necessita di una standardizzazione condivisa tra i gruppi di lavoro per le procedure di creazione delle ferite, inoculazione e valutazione.
- L'adattamento ad altri patogeni o tipi di ferite potrebbe richiedere un'ottimizzazione del protocollo.
- Gli studi a lungo termine sugli animali comportano considerazioni logistiche ed etiche.
