Caratterizzazione in vivo degli effetti chimici di interferenza endocrina tramite l'indicatore di azione dell'ormone tiroideo
6 ottobre 2023
Il modello murino dell'indicatore di azione dell'ormone tiroideo è stato sviluppato per consentire la quantificazione tessuto-specifica dell'azione locale dell'ormone tiroideo utilizzando il suo meccanismo di regolazione endogena. Recentemente, è stato dimostrato che il modello è adatto per caratterizzare sostanze chimiche interferenti endocrine che interagiscono con l'economia degli ormoni tiroidei, sia con metodologie ex vivo che in vivo .
Gli interferenti endocrini sono inquinanti sempre più presenti e possono interferire notevolmente con l'economia degli ormoni tiroidei. Questa è una delle principali preoccupazioni poiché gli ormoni tiroidei sono importanti regolatori della funzione biologica. Uno dei nostri obiettivi principali è quello di misurare se molecole specifiche e i loro metaboliti sono in grado di interrompere l'economia degli ormoni tiroidei in vivo nei mammiferi.
Sebbene esistano metodi di screening per tali composti, si sa poco su come agiscono in vivo sui tessuti. Ciò è dovuto alla mancanza di adeguati sistemi di test volti a caratterizzare i loro effetti specifici sui tessuti. Inoltre, ciò richiederebbe la misurazione quantitativa dell'azione locale dell'ormone tiroideo, anch'essa impegnativa.
Abbiamo sviluppato l'indicatore di azione dell'ormone tiroideo, o modello murino THAI, al fine di caratterizzare l'azione dell'ormone tiroideo nei tessuti. Ci siamo resi conto che questo sarebbe stato adeguato per misurare gli effetti correlati alla tiroide degli interferenti endocrini in modo tessuto-specifico. In particolare, il modello THAI ci permetterebbe di farlo in un organismo di mammiferi viventi.
Il modello THAI consente di rilevare in vivo i cambiamenti endogeni nell'azione locale degli ormoni tiroidei attraverso l'imaging bioluminescente. Ciò consente l'uso di progetti crossover, studi di follow-up, studi di autocontrollo ed esposizione continua ai disturbatori. In particolare, il modello THAI ci consente di ridurre il numero richiesto di animali utilizzati nello studio.
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Panoramica
Il modello murino Thyroid Hormone Action Indicator (THAI) è stato sviluppato per consentire la quantificazione specifica per tessuto dell'azione locale degli ormoni tiroidei. Questo modello è particolarmente utile per caratterizzare gli effetti dei composti che interferiscono con il sistema endocrino sul metabolismo degli ormoni tiroidei mediante metodologie sia ex vivo che in vivo.
Componenti Chiave dello Studio
Area della Scienza
- Endocrinologia
- Tossicologia
- Imaging in vivo
Sfondo
- Gli interferenti endocrini possono alterare l'omeostasi degli ormoni tiroidei nei mammiferi.
- Gli ormoni tiroidei sono regolatori fondamentali di funzioni biologiche.
- I metodi di screening attualmente disponibili per gli interferenti endocrini presentano limitazioni nella valutazione dei loro effetti specifici per tessuto in vivo.
- È necessario disporre di sistemi di prova in grado di misurare quantitativamente l'azione locale degli ormoni tiroidei.
Scopo dello studio
- Caratterizzare l'azione degli ormoni tiroidei nei tessuti utilizzando il modello murino THAI.
- Misurare gli effetti specifici per tessuto dei disturatori endocrini in vivo.
- Valutare l'impatto di molecole specifiche e dei loro metaboliti sull'economia degli ormoni tiroidei.
Metodi Utilizzati
- Il modello murino THAI viene utilizzato per l'imaging in vivo dell'azione degli ormoni tiroidei.
- Gli animali vengono sottoposti a imaging bioluminescente per rilevare variazioni nell'attività locale degli ormoni tiroidei.
- La luciferina viene somministrata per via intraperitoneale per la valutazione mediante imaging.
- Il monitoraggio comprende le impostazioni temporali dell'imaging e l'analisi di specifiche regioni di interesse (ROI).
Risultati principali
- L'imaging in vivo ha rivelato segnali basali di luciferasi più elevati in aree non pelose come i cuscinetti plantari e la coda.
- È stata osservata un'azione significativa dell'ormone tiroideo nel tessuto adiposo bruno durante lo stress da freddo.
- Si è scoperto che il trattamento non influenzava i segnali di luciferasi provenienti da alcune aree.
- Studi di imaging hanno seguito l'accumulo e l'eliminazione del perturbatore endocrino diclazuril nell'arco di tre settimane.
Conclusioni
- Il modello THAI consente una comprensione in vivo della dinamica degli ormoni tiroidei e del loro disturbo indotto da sostanze chimiche.
- Questo modello facilita la caratterizzazione degli effetti dei disturatori endocrini in un organismo vivente, riducendo potenzialmente il numero di animali necessari per gli studi.
- Le implicazioni riguardano una migliore comprensione della regolazione degli ormoni tiroidei e degli impatti dei inquinanti ambientali sulla fisiologia dei mammiferi.
Domande frequenti
Rilevanza Industriale del Progetto
I prodotti chimici interferenti endocrini (EDC) rappresentano una sfida significativa per il settore biofarmaceutico R&D a causa dei loro effetti complessi e specifici per tessuto sull'azione degli ormoni tiroidei (TH). Il modello murino THAI consente una valutazione quantitativa in vivo del disturbo locale dell'azione degli ormoni tiroidei, fornendo un'elevata affidabilità predittiva nell'identificazione precoce dei potenziali rischi e nella caratterizzazione meccanicistica dei fattori di rischio. Tale capacità è fondamentale per la selezione dei composti in portafoglio e per lo sviluppo di molecole con profili di rischio endocrino inferiori.
Applicazioni Strategiche nella Biotecnologia Farmaceutica R&D
Scoperta Precoce e Validazione del Bersaglio
- Permette un'analisi diretta dell'impatto degli EDC sui percorsi ormonali tiroidei in vivo.
- Supporta la riduzione del rischio meccanicistica distinguendo gli effetti specifici del tessuto da quelli sistemici.
- Facilita la validazione funzionale degli obiettivi per le criticità legate al sistema endocrino.
- Migliora l'affidabilità predittiva nelle decisioni di avanzamento dei composti.
Sviluppo di Screening e Saggi
- Fornisce un sistema in vivo validato per la misurazione quantitativa dell'azione degli ormoni tiroidei (TH).
- Permette una valutazione riproducibile e longitudinale degli effetti dei composti nello stesso animale.
- Supporta la standardizzazione dei saggi per le linee di screening degli interferenti endocrini (EDC).
- Consente una valutazione scalabile di miscele e metaboliti rilevanti per le esposizioni reali.
Ricerca Translazionale e Preclinica
- Si allinea a modelli di alterazione endocrina rilevanti per la malattia, al fine dello sviluppo traslazionale di biomarcatori.
- Consente una continuità dalla scoperta alla validazione preclinica delle alterazioni endocrine.
- Supporta un avanzamento basato sulla valutazione del rischio fornendo evidenze in vivo di alterazioni specifiche per tessuto.
- Facilita studi longitudinali sugli effetti cronici o da sospensione dei disruptori endocrini.
Integrazione di Pipeline e Flusso di Lavoro
Il modello murino THAI si inserisce nel percorso dalla scoperta alla fase preclinica, collegando l'identificazione precoce dei potenziali rischi con la validazione traslazionale della disregolazione endocrina.
- Biologia della scoperta: Quantifica l'azione del TH specifica per tessuto per chiarire i meccanismi degli EDC e il rischio biologico.
- Screening: Fornisce letture quantitative e riproducibili per la priorizzazione e il triage degli EDC.
- Analisi: Offre misurazioni bioluminescenti robuste per confronti statistici tra diverse condizioni e punti temporali.
- Ricerca traslazionale: Favorisce l'allineamento con endpoint endocrini rilevanti per l'uomo e strategie di biomarcatori.
- Riutilizzo aziendale: Offre una piattaforma riutilizzabile e adattabile per studi diversificati su EDC e responsabilità endocrina.
Impatto Operativo ed Aziendale
- Valore scientifico: Aumenta la fiducia predittiva e riduce l'ambiguità meccanicistica nella valutazione dei disturbi endocrini.
- Valore operativo: Standardizza i flussi di lavoro in vivo e riduce l'uso di animali attraverso disegni sperimentali longitudinali con controllo interno.
- Valore strategico: Permette decisioni più accurate di avanzamento/cessazione e una maggiore efficienza del capitale riducendo precocemente i rischi associati a effetti endocrini indesiderati.
- Impatto sul portafoglio: Favorisce la priorizzazione e lo sviluppo di composti più sicuri basandosi su una valutazione del rischio aggiustata.
Considerazioni sull'implementazione
- Richiede competenze nell'imaging in vivo e nella gestione di topi transgenici.
- Necessita dell'accesso a strumentazione per imaging bioluminescente e a software di analisi compatibili.
- Richiede una standardizzazione intersettoriale dei parametri di imaging e dei flussi di lavoro per l'analisi dei dati.
- Adattabile a diverse terapie e miscele di EDC, ma limitato all'indagine della via TH.
- I limiti pratici includono l'interferenza del pelo e la variabilità del segnale specifica per regione.
