4.1: リガンド結合部位

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02:40 min
November 23, 2020

Overview

タンパク質は、さまざまな重要なプロセスを実行する動的な高分子ですが、ほとんどのタンパク質の活性は、リガンドと呼ばれる他の分子またはイオンとの相互作用に依存します。

タンパク質-リガンド相互作用は非常に特異的であり、細胞タンパク質の周囲には常時多数の潜在的なリガンドが存在しますが、そのタンパク質に結合できるのは特定のリガンドだけです。さらに、リガンドは、リガンド結合部位として知られるタンパク質表面の専用領域にのみ結合します。タンパク質のリガンド結合部位の特異性は、その領域の形状と化学反応性を与えるアミノ酸鎖の配置によって決まります。したがって、リガンド結合部位は、そのリガンドに相補的な形状を提供し、化学的相互作用を介してリガンドを所定の位置に保持します。これらの化学的相互作用は、多くの場合、非共有結合性です。しかし、これらの相互作用は可逆的で弱いため、タンパク質とリガンドを一緒に保持するためには、これらの相互作用の多くが同時に起こる必要があります。

リガンド結合部位の相互作用メカニズムを解明する研究は、一般的にin silicoモデリングとin vitroアプローチが含まれます。インシリコモデリングでは、コンピューターを使用して、既知のタンパク質構造と進化データを比較し、タンパク質-リガンド複合体の最適な結合形状とエネルギー状態を決定するための予測を行います。In vitroアプローチは、実験室での結合アッセイとキネティックアッセイを通じてリガンド結合の証拠を提供することにより、in silicoの予測を補完します。リガンド結合研究は、タンパク質の機能と、タンパク質が健康な状態と病気の状態の両方で特定の細胞プロセスをどのように実行するかを理解するために重要です。例えば、特定の遺伝的疾患やがんは、タンパク質の配列を変化させ、最終的にはリガンドに結合する能力に影響を与える可能性があります。さらに、この研究により、科学者は、関与するタンパク質のリガンド結合部位を標的とすることにより、特定の相互作用と最小限の副作用を持つ薬剤を設計することもできます。

Transcript

ほとんどのタンパク質の活性は、リガンドとして知られる他の分子やイオンとの相互作用に依存しています。リガンドはタンパク質に結合することができますが、すべてのリガンドがすべてのタンパク質に結合するわけではありません。

代わりに、リガンドは結合部位と呼ばれるタンパク質の表面上の特定の領域にのみ結合します。しかし、リガンド結合部位は、タンパク質が混合されたリガンドスープに座っているときに、どのように選択性を確保しているのでしょうか?

タンパク質中のアミノ酸の特定の配列は、特定のリガンドのためにその表面に相補的な結合部位を形成します。しかし、リガンドの結合には相補的な形状だけでは不十分です。

化学的相互作用は、リガンドとタンパク質を一緒に保持します。一般に、これらの相互作用は非共有結合性で、可逆的で、弱いです。したがって、これらの相互作用の多くは、リガンド結合中に同時に発生する必要があります。

たとえば、相互作用の表面積が大きいほど、ファンデルワールス相互作用が多くなります。これらの力は、大きなリガンドに最適です。他のものでは、結合部位の特異的なコンフォメーションにより、水素結合または静電相互作用が可能になります。

しかし、配位子結合部位が水素結合を形成できるのなら、なぜ周囲の水と水素結合を形成できないのでしょうか?その答えは、リガンド結合部位の形状にあります。

一例として、このタンパク質では、アミノ酸の配向が空洞を形成し、それが水分子のアクセスを制限する。個々の水分子にとって、空洞に入ることは、他の水分子との水素結合を切断する必要があるため、エネルギー的に不利です。

しかし、特定のタンパク質-リガンド相互作用は、水分子との相互作用よりもエネルギー的に有利であるため、リガンドは結合部位の極性アミノ酸と水素結合を容易に形成します。

極性アミノ酸は、配位子と静電相互作用も形成します。例えば、この結合部位の負に帯電したグルタミン酸は、正に帯電したリガンドを引きつけます。この配列の突然変異により、この負に帯電したグルタミン酸が正に帯電したリジンに変わると、リガンドの結合が排除されます。

まとめると、アミノ酸の相対的な正確な配列と配向が、リガンド結合部位の化学反応性と選択性を決定します。

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