10.10: 真核生物転写阻害剤

胚発生や細胞増殖調節などの特定の生化学的プロセスは、特定の遺伝子の抑制に依存しています。真核生物転写阻害剤として知られるDNA結合タンパク質は、真核生物の遺伝子発現の抑制を調節します。細胞内の必要な位置および時間におけるこれらの阻害剤の存在は、ホルモンおよび他の細胞からの追加のシグナルの存在によって引き起こされる。

真核生物の転写阻害剤には、通常、DNA結合ドメインとリプレッサードメインの2つの異なるドメインが含まれています。転写阻害剤のリプレッサードメインは、他のタンパク質、例えば、基礎転写調節因子、活性化因子、共活性化因子、および共抑制因子に結合することができる。. 抑制ドメインは、アラニンリッチドメイン、グルタミンリッチドメイン、およびプロリンリッチドメインなど、それらの構成アミノ酸に基づいて漠然と分類することができる。また、酸性ドメインまたは塩基性ドメイン、および親水性ドメインまたは疎水性ドメインに分類することもできます。これらのドメインはしばしば交換可能であり、異なるリプレッサードメインが同じDNA結合ドメインに会合することができます。

真核生物の転写阻害剤は、DNA結合の阻害、活性化の阻害、遺伝子のサイレンシングという3つの主要なメカニズムを通じてその機能を果たすことができます。

DNA結合の阻害は、活性化剤がプロモーターまたはエンハンサー部位に結合するのを防ぐか、または転写開始複合体が転写開始部位またはTATAボックスに結合するのを防ぐことができる。これは、阻害剤が調節部位または開始部位に結合することによって、または阻害ドメインと活性化因子、共活性化因子、または転写機構に関与するタンパク質と会合することによって起こり得る。例えば、ヒトでは、転写阻害剤NF-Eは、胎児のγグロビン遺伝子のCCAATボックスに結合し、活性化因子CP1の結合を阻害する。

活性化をブロックすると、プロモーターまたはエンハンサーに結合した転写活性化因子からのシグナルが転写開始部位に到達するのを防ぎます。これは、阻害剤myc-PRFがプロモーターの隣に結合するc-mycの調節のように、阻害剤がプロモーターまたはエンハンサーに隣接する部位に結合するときに発生する可能性があります。また、インヒビターがDNAに結合したアクチベーターに結合することでも起こります。このタイプの抑制は、酵母のインヒビターGAL80がアクチベーターGAL4に結合すると、プロモーターに結合したときに起こります。

遺伝子サイレンシングは、阻害剤が転写開始複合体を構成するタンパク質の1つと転写開始部位近くのDNA上の部位に同時に結合することにより、転写開始複合体をロックまたは分解し、転写機構を固定するときに発生します。例えば、酵母では、阻害剤α-2は、活性化因子GRMおよびGRMの結合部位に隣接するDNA配列に二量体として結合することにより、交配するタイプa特異的遺伝子を不活性化します。