8.19: 選択的RNAスプライシング

Alternative RNA Splicing
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Molecular Biology
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Alternative RNA Splicing
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02:18 min
November 23, 2020

Overview

選択的RNAスプライシングとは、エクソンとイントロンをスプライシングして、単一のプレmRNAから異なる成熟mRNAを産生することです。単一の遺伝子が単一のタイプのmRNAを産生する構成的スプライシングとは異なり、選択的スプライシングは、生物が単一の遺伝子から複数のタンパク質を産生することを可能にし、タンパク質の多様性において重要な役割を果たします。

選択的RNAスプライシングには5つのタイプがあり、成熟mRNAでpre-mRNAセグメントが除去または保持される方法が異なります。最初のタイプは、一部のエクソンとすべてのイントロンが選択的に除去されるエクソンスキップです。これは、ヒトで観察される選択的スプライシングの中で最も顕著なタイプです。2番目のタイプであるイントロン保持は、特定のイントロンが成熟mRNAに保持され、他のイントロンが除去されるときに発生します。このタイプのスプライシングは、人間よりも植物に多く見られます。選択的スプライシングの第3および第4のタイプでは、選択的5’または3’スプライス部位がそれぞれ特定のエクソンで選択されます。この5’および3’スプライシング部位の変化により、エクソンが短縮または延長され、異なるタイプの成熟mRNAが生まれます。このタイプの選択的スプライシングは、人間と植物の両方で発生します。最後の最も希少な選択的RNAスプライシングは、2つのエクソンのうち1つだけが保持され、もう1つが除去される、相互に排他的なエクソンです。

選択的スプライシングは、さまざまなシス作用性要素とトランス作用性因子によって制御されます。シス作用性因子は構造遺伝子の近くに存在するDNA配列であり、トランス作用性因子はDNAに結合する他の分子です。選択的RNAスプライシングでは、シス作用性エレメントは主にエクソンおよびイントロン特異的スプライシングエンハンサーとサイレンサーから構成されます。SRタンパク質(セリン/アルギニンリッチスプライシング因子)のようなトランス作用因子は、エクソンまたはイントロンスプライシングエンハンサーに結合して、スプライシング機構が弱いスプライス部位を認識するのを助けることができます。一方、不均一な核リボ核タンパク質のようなタンパク質は、エクソンまたはイントロンスプライシングサイレンサーに結合し、スプライソソームからスプライス部位をマスキングすることによりスプライシングを防ぎます。

選択的RNAスプライシングは、高等真核生物で一般的です。ヒト遺伝子のほぼ95%が選択的にスプライシングされています。そのため、機械の欠陥は臓器の機能を著しく損なう可能性があり、がんや神経疾患、心臓疾患などの疾患を引き起こす可能性があります。ヒトでは、プレmRNAスプライシングに直接影響を与える突然変異が、ハッチンソン・ギルフォード早老症やベータサラセミアなどの遺伝性疾患の15%以上を占めています。

Transcript

RNAスプライシングは、前駆体mRNA(pre-mRNA)がイントロンを除去してエクソンに再結合することにより、成熟mRNAに変換される転写後メカニズムです。

構成的RNAスプライシングは、遺伝子内で各エクソンを順番に結合して、1種類の成熟mRNAを産生します。例えば、1から5の番号が付けられた5つのエクソンを持つ真核生物の遺伝子では、pre-mRNAの構成的スプライシングにより、5つのエクソンを持つ成熟したmRNAが得られます。

対照的に、選択的RNAスプライシングは、単一の遺伝子を使用して、エクソンとイントロンの異なる組み合わせを結合または除去することにより、異なる成熟mRNAを産生することにより、複数の種類のタンパク質を産生します。

5つのエクソンを含む遺伝子は、エクソン1と5、エクソン2、3、5、またはエクソン1、3、4を持つ成熟mRNAにスプライシングされることがあります。場合によっては、成熟mRNAに保持されたイントロンが含まれていることもあります。これらの変異により、真核細胞は、DNAに存在する遺伝子の数よりも多くのタンパク質を産生することができます。

選択的mRNAスプライシングにより、同じ遺伝子が成熟mRNAの異なる組織特異的な形態を産生することができます。例えば、αトロポミオシンのさまざまな変異体は、平滑筋細胞、横紋筋細胞、および脳細胞で発現します。

選択的RNAスプライシングは厳密に制御されており、活性化因子とリプレッサーとして知られる一連のタンパク質によって制御されています。

アクチベーターは、エクソンまたはイントロンスプライシングエンハンサーと呼ばれるプレmRNAエクソンおよびイントロン上の特定の配列に結合します。この結合により、スプライソソームは、構成的スプライシングでは認識されない弱いスプライス部位を認識することができます。

対照的に、リプレッサーはエクソニックおよびイントロンスプライシングサイレンサーに結合します。これにより、スプライソソームが組み立てられなくなり、特定のスプライス部位をスキップします。

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